专利名称：4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明一类化合物的新用途，特别涉及4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备治疗脑出血药物中的应用。
背景技术：
脑出血是指非外伤性脑实质内出血，可由多种原因引起。临床上以内囊区小动脉出血最为常见。出血性血肿(或血块)可割裂、压迫附近脑组织，破坏或影响它们的正常功能(运动、感觉、记忆、语言、精神活动等)而出现偏瘫、偏身麻木、讲话不清等症状；出血量大时引起颅内压升高、脑组织移位元甚至脑疝。病残率、死亡率均较高，是引起人类死亡的主要疾病之一。Rho激酶(ROCKs)属于AGC家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是第一个被发现的Rho下游效应因子，通过对磷酸化轻链的影响调节了 RhoA诱导的肌球蛋白细胞骨架的变化。研究发现，RhoA/ROCK信号通路在许多病理生理过程中过度表达，如动脉粥样硬化、脑动脉痉挛、脑出血、高血压、心肌肥大、心脏缺血再灌注损伤、血管重塑等。因此通过阻断ROCK信号来治疗某些存在Rho信号过度激活的疾病成为人们关注的焦点。ROCK分为ROCK I和ROCK II两种。ROCK的高度表达或/和高度激活均可导致疾病的发生，与之相关的疾病主要包括心血管疾病、神经系统疾病、纤 维化疾病以及肿瘤等。国外许多医药公司和科研机构正在开发新的ROCK抑制剂。目前，虽然有若干ROCK抑制剂已经进入I期或II期临床研究阶段(如BA-210)，但已经成功上市的ROCK抑制剂仅有一个，即法苏地尔(Fasudil)，主要用于肺动脉高血压，而且仅限于日本市场。4，7_ 二氢四唑[1，5_α]嘧啶类化合物是曾被报道作为钠离子通道抑制剂(blockers)，用于心脑血管疾病和糖尿病的治疗，但从未见有关于用于预防和治疗脑出血疾病的报道Yao，C.Heterocyl.Chem.2008，45，1609 ;Gein，V L Russ.J.0rg.Chem.2010，46，699 ;Zeng，LY J.Comb.Chem.2010，12，35公开了该类化合物的合成方法，也可以购买得到该类化合物，例如Chembridge公司购买得到。
发明内容
本发明的目的在于提供4，7_ 二氢四唑[1，5_α ]嘧啶类化合物及其衍生物在制备治疗脑出血药物中的应用
本发明人通过实验发现，4，7_ 二氢四唑[1，5_α ]嘧啶类化合物及其衍生物具有R0CK1蛋白抑制活性，可用于治疗脑出血。其中，4，7_ 二氢四唑[1，5_α]嘧啶类化合物及其衍生物的结构通式为:
权利要求
1.4，7-二氢四唑[1，5_α]嘧啶类化合物及其药用衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用，所述嘧啶类化合物具有如下通式:
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:R1 R3分别为C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:C1-C4芳氧基为苯甲氧基、苯乙氧基或苯丙氧基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:R1和R2为单个或多个取代基，所述取代基为苯基、氯苯基、苯酚基或苯胺基。
5.根据权利要求 1所述的应用，其特征在于:4，7_二氢四唑[1，5_α]嘧啶类化合物为:
6.根据权利要求1 5任意一项所述的应用，其特征在于:所述4,7-二氢四唑[I,5-α]嘧啶类化合物为其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于:4，7_二氢四唑[1，5_α]嘧啶类化合物药学上可接受的盐为其盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。
全文摘要
本发明公开了4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用。本发明人通过自有的计算机辅助药物分子设计程序，虚拟筛选发现4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物可能具有ROCK1蛋白抑制活性，可用于治疗脑出血。通过对筛选得到的化合物进行进一步的生物学活性测定，发现其对ROCK1蛋白都具有明显的抑制活性，在预防和治疗阿托伐他汀诱导斑马鱼脑出血模型中都表现出良好的效果。
文档编号C07D487/04GK103193780SQ20121012328
公开日2013年7月10日 申请日期2012年4月24日 优先权日2012年4月24日
发明者余慧东, 侯廷军, 沈明云, 潘培辰, 李铭源, 黎晌 申请人:广州融新生物科技有限公司