本发明涉及一类可抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase，ido)活性的一类化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗ido介导的疾病和病症，如癌症、免疫疾病和病毒感染等过度增殖性疾病。
背景技术：
色氨酸是生物体内蛋白质合成和其他重要代谢功能所必须的氨基酸，对细胞增殖和存活有重要影响，但动物自身无法合成色氨酸。吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)是细胞内免疫调节酶，是催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。ido通过将微环境中的色氨酸耗尽，阻断t淋巴细胞的增殖。t淋巴细胞对色氨酸缺乏十分敏感，色氨酸缺乏将导致其细胞周期停滞于g1期(j.exp.med.1999,189,1363)。
ido的过表达可导致肿瘤微环境耐受增强，并且在多种人肿瘤细胞中均发现ido的过表达，可能涉及免疫逃逸(naturemedicine,2005,11,312)。由于ido在恶性细胞逃避免疫攻击过程中发挥作用，阻断其活性应该会提高抗肿瘤作用，使肿瘤消褪。数个体内研究表明，阻断ido将抑制小鼠体内肿瘤生长(naturemed.2003,9,1269；naturemed.2005,11,312；int.j.cancer2002,101,151)。肿瘤患者色氨酸和犬尿氨酸的血清水平检测发现，ido逐渐被激活，在其他疾病中也出现了ido活化现象(brjcancer.2002,86,1691；dermatology.2007,214,8)。
此外，在神经疾病和精神疾病包括情绪失常，以及其他慢性疾病中也发现ido的作用，以ido活化和色氨酸减少为标志，例如病毒感染，例如aids、阿尔兹海默病、癌症、自身免疫疾病、眼病如白内障、细菌感染如莱姆病，以及链球菌感染。
因此，具有ido抑制活性的化合物对ido介导的疾病和病症，如癌症、免疫疾病和病毒感染等过度增殖性疾病的预防和治疗具有重要意义。虽然ido抑制剂在文献中已有报道，如wo2006122150，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对于治疗过度增殖性疾病的新型ido抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。基于此，本发明涉及一类新型ido抑制剂。
技术实现要素：
本发明设计一类新型亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物及其药学组合物，以及作为药物的应用。
在一个方面，本发明提供式(i)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
q选自
l选自-(crc1rd1)t-和-(crc1rd1)to(crc1rd1)u-；
x选自o和s；
w选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
r1、r2、r3、r4、r5、r11、r13、r14、r16、r17和r18独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、-cn、-no2、-(crc2rd2)tnra2rb2、-(crc2rd2)tora2、-(crc2rd2)ts(o)rra2、-(crc2rd2)ts(o)2ora2、-(crc2rd2)tos(o)2ra2、-(crc2rd2)tp(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tp(o)(ora2)(orb2)、-(crc2rd2)tc(o)ra2、-(crc2rd2)tc(o)ora2、-(crc2rd2)toc(o)ra2、-(crc2rd2)tc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)rb2、-(crc2rd2)toc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)orb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(s)nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)rnra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)rrb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)2nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)tn＝s(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝n-orb2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)rb2、和-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)nra2rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
r6、r7、r8、r9、r10、r12和r15独立选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
或r7和r8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；
或r9和r10一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；
每个ra2和rb2独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
或每个ra2和rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；
每个rc1、rc2、rd1和rd2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
或每个“rc1和rd1”或“rc2和rd2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1，2或3个选自rx的取代基取代；
每个re2独立选自氢、c1-10烷基、cn、no2、ora1、sra1、-s(o)rra1、-s(o)rnra1rb1、-c(o)ra1、-c(o)ora1和-c(o)nra1rb1；
每个rx独立选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、卤素、-cn、-no2、-(crc1rd1)tnra1rb1、-(crc1rd1)torb1、-(crc1rd1)ts(o)rrb1、-(crc1rd1)ts(o)2orb1、-(crc1rd1)tos(o)2rb1、-(crc1rd1)tp(o)ra1rb1、-(crc1rd1)tp(o)(ora1)(orb1)、-(crc1rd1)tc(o)ra1、-(crc1rd1)tc(o)orb1、-(crc1rd1)toc(o)rb1、-(crc1rd1)tc(o)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(o)rb1、-(crc1rd1)toc(o)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(o)orb1、-(crc1rd1)tnra1c(o)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(s)nra1rb1、-(crc1rd1)ts(o)rnra1rb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)rrb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)2nra1rb1、-(crc1rd1)ts(o)(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)tn＝s(o)ra1rb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)ts(o)(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)tc(＝nre1)ra1、-(crc1rd1)tc(＝n-orb1)ra1、-(crc1rd1)tc(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(＝nre1)rb1和-(crc1rd1)tnra1c(＝nre1)nra1rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自ry的取代基取代；
每个ra1和每个rb1独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基、其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自ry的取代基取代；
或每个ra1和rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1，2或3个选自ry的取代基取代；
每个rc1和rd1独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基、其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自ry的取代基取代；
或每个rc1和rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自ry的取代基取代；
每个re1独立选自氢、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora2、sra2、-s(o)rra2、-s(o)rnra2rb2、-c(o)ra2、-c(o)ora2和-c(o)nra2rb2；
每个ry独立地选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、卤素、-cn、-no2、-(crc2rd2)tnra2rb2、-(crc2rd2)torb2、-(crc2rd2)ts(o)rrb2、-(crc2rd2)ts(o)2orb2、-(crc2rd2)tos(o)2rb2、-(crc2rd2)tp(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tp(o)(ora2)(orb2)、-(crc2rd2)tc(o)ra2、-(crc2rd2)tc(o)orb2、-(crc2rd2)toc(o)rb2、-(crc2rd2)tc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)rb2、-(crc2rd2)toc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)orb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(s)nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)rnra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)rrb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)2nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)tn＝s(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝n-orb2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)rb2和-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)nra2rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、cn、氨基、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个ra2和每个rb2独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基、二(c1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
或每个ra2和rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个rc2和rd2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基、二(c1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
或每个rc2和rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个re2独立选自氢、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、-c(o)c1-4烷基、-c(o)c3-10环烷基、-c(o)oc1-4烷基、-c(o)oc3-10环烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-4烷基)、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)nh(c3-10环烷基)、-c(o)n(c3-10环烷基)2、-s(o)2c1-4烷基、-s(o)2c3-10环烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh(c1-4烷基)、-s(o)2n(c1-4烷基)2、-s(o)2nh(c3-10环烷基)和-s(o)2n(c3-10环烷基)2；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
每个u独立选自0、1、2、3和4。
在一些实施例中，q是
在一些实施例中，q是
在一些实施例中，q是
在一些实施例中，q是
在一些实施例中，q是
在一些实施例中，l是-(crc1rd1)t-。
在一些实施例中，t选自2和3。
在一些实施例中，l选自-(ch2)2-、-chch3ch2-、-ch2chch3-和-(ch2)3-。
在一些实施例中，l是-(crc1rd1)to(crc1rd1)u-。
在一些实施例中，x是o。
在一些实施例中，x是s。
在一些实施例中，w是芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，w是苯基，其中苯基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，w是苯基，其中苯基是未被取代的或被至少一个独立选自卤素、乙炔基、cn和-cf3的取代基取代。
在一些实施例中，w是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r1是氢。
在一些实施例中，r2是氢。
在一些实施例中，r3是氢。
在一些实施例中，r4选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r4选自氢和甲基。
在一些实施例中，r5选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r5是氢。
在一些实施例中，r6选自c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r6选自c1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r6选自甲基和乙基。
在一些实施例中，r7选自c1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r8选自c1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r7和r8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r7和r8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的5-6元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r9选自c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r10选自c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r9和r10一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r11选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r12选自c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r12选自c1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r13选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r13是氢。
在一些实施例中，r14选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r14是氢。
在一些实施例中，r15选自c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r16选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r17选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在一些实施例中，r18选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
本发明提供的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含(i)化合物或至少一个其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供用调节ido的方法，该方法包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，从而调节ido。
另一方面，本发明提供了治疗、改善或预防对抑制ido响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了一个式(1)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由ido介导的病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与第二治疗剂联合使用治疗ido介导的病症。
或者，本发明提供了一个式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗ido介导的病症。
特定的，其中所述病症包括但不仅限于自身免疫性疾病、异种免疫疾病、过敏性疾病、炎症性疾病或细胞增殖异常。
此外，本发明提供了治疗ido介导病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了式(i)化合物或药学上可接受的盐用于制造治疗ido介导疾病的药物的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与化疗剂联合使用治疗上述疾病。
特定的，其中所述病症包括但不仅限于自身免疫性疾病、异种免疫疾病、过敏性疾病、炎症性疾病或细胞增殖异常。
在某些实施例中，病症为细胞增殖异常。在某个实施例中，细胞增殖异常为b细胞增殖异常，包括但不仅限于，b细胞慢性淋巴细胞性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，b细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，多发性硬化症，小淋巴细胞性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，b细胞非霍奇金淋巴瘤，活化b细胞样弥漫性大b细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，弥漫性大b细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，淋巴瘤样肉芽肿病和浆细胞瘤。
在某些实施例中，病症为自身免疫疾病，包括但不仅限于，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，银屑病，骨关节炎，幼年型关节炎，炎症性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，多发性硬化症，急性播散性脑脊髓炎，爱迪生氏病，强直性脊柱炎，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，乳糜泄，古德帕斯彻氏综合征，特发性血小板减少性紫癜，硬皮病，原发性胆汁性肝硬化，赖特尔综合症，银屑病，自主神经功能障碍，神经性肌强直，间质性膀胱炎，红斑狼疮，系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。
在某些实施例中，病症为异种免疫疾病，包括但不仅限于，移植物抗宿主病，移植，输血，过敏性反应(anaphylaxis)，过敏(allergy)，i型超敏反应，过敏性结膜炎，过敏性鼻炎和过敏性皮炎。
在某些实施例中，病症为炎症性疾病，包括但不仅限于，哮喘，阑尾炎，睑缘炎，细支气管炎，支气管炎，滑液囊炎，宫颈炎，胆管炎，胆囊炎，大肠炎，结膜炎，膀胱炎，泪腺炎，皮炎，皮肌炎，脑炎，心内膜炎，子宫内膜炎，小肠炎，结肠炎，上踝炎，附睾炎，筋膜炎，纤维组织炎，胃炎，肠炎，肝炎，化脓性汗腺炎，咽喉炎，乳腺炎，脑膜炎，炎性心肌炎，肌炎，肾炎，睾丸炎，卵巢炎，骨炎，中耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，静脉炎，局限性肺炎，急性肺炎，直肠炎，前列腺炎，肾盂肾炎，鼻粘膜炎，输卵管炎，鼻窦炎，口腔炎，滑膜炎，肌腱炎，扁桃腺炎，葡萄膜炎，阴道炎，脉管炎和外阴炎。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐可被给予包含细胞或组织的系统，或包括哺乳动物个体，如人或动物个体在内的个体。
术语
除非另有定义，本专利使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本专利参考的所有专利、专利申请、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本专利中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本专利申请中，使用的单数包含复数，除非另有说明。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代，除非文中另有说明。还需注意的是，“或”代表“和/或”，除非另有说明。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
化学术语标准定义可参照参考书籍，包括carey和sundberg“advancedorganicchemistry第4版”a(2000)和b(2001)卷，plenumpress，纽约。除非另有说明，本专利使用的质谱、核磁共振、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱和药理学常规技术是现有技术。除非有特别定义，本专利中的分析化学、有机合成化学、药物和制药化学中所涉及的命名、实验方法和技术均是已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。反应和纯化技术可参考制造商说明书，或参考已知常用技术，或参照本专利中描述方法实施。上述的技术和操作可运用已知常规的和本说明书中所引用文献的方法实施。在说明书中，基团和取代基可由该领域专业人员选择，以形成稳定结构和化合物。
当用化学式指代取代基时，化学式中的取代基从左至右书写与从右至左书写相同。例如，ch2o与och2相同。
“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“ci-j”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，c1-4，c1-10，c3-10等。
“烷基”不论单独使用或与其他术语合用，是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指c1-10烷基。例如，“c1-6烷基”中的“c1-6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分枝排列的基团。例如，“c1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“环烷基”不论单独使用或与其他术语合用，是指单环或桥烃环体系。单环环烷基包含3-10个碳原子，无杂原子，无双键。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。单环可以包含一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥包含1、2或3个碳原子，它们连接环系上两个不相邻的碳原子。桥环烷体系的代表性例子包含，但不仅限于，双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.3.1]壬烷，双环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03,7]壬烷，和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和桥烃环可通过环系中任意可取代的原子与母体分子部分相连。
“烯基”不论单独使用或与其他术语合用，是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直链、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，多达4个非芳香性的碳碳双键可能存在。因此，“c2－6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直链、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”不论单独使用或与其他术语合用，是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直链、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在多达3个碳碳三键。因此，“c2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直链、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氧原子以单键相连的烷基。烷氧基与分子通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-o-烷基。“c1-10烷氧基”是指含有1-10个碳原子的烷氧基，可为直链或分支结构。烷氧基包括但不仅限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“环烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氧原子以单键相连的环烷基。环烷氧基与分子通过氧原子相连。环烷氧基可以表示为-o-环烷基。“c3-10环烷氧基”是指含有3-10个碳原子的环烷氧基。环烷氧基包括但不仅限于，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与硫原子以单键相连的烷基。烷硫基与分子通过硫原子相连。烷硫基可以表示为-s-烷基。“c1-10烷硫基”是指含有1-10个碳原子的烷硫基，可为直链或分支结构。烷硫基包括但不仅限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基和己硫基等。
“环烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与硫原子以单键相连的环烷基。环烷硫基与分子通过硫原子相连。环烷硫基可以表示为-s-环烷基。“c3-10环烷硫基”是指含有3-10个碳原子的环烷硫基。环烷硫基包括但不仅限于，环丙硫基、环丁硫基和环己硫基等。
“烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的烷基。烷氨基与另一分子通过氮原子相连。烷氨基可以表示为-nh(烷基)。“c1-10烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基，可为直链或分支结构。烷氨基包括但不仅限于，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基和己氨基等。
“环烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的环烷基。环烷氨基与另一分子通过氮原子相连。环烷氨基可以表示为-nh(环烷基)。“c3-10环烷氨基”是指含有3-10个碳原子的环烷氨基。环烷氨基包括但不仅限于，环丙氨基、环丁氨基和环己氨基等。
“二(烷基)氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的两个烷基。二(烷基)氨基与分子通过氮原子相连。二(烷基)氨基可以表示为-n(烷基)2。“二(c1-10烷基)氨基”是指两个烷基部分分别含有1-10个碳原子的二(c1-10烷基)氨基，可为直链或分支结构。
“芳基”，其单独使用或与其他术语合用，包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自n，o和s的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价基团，被命名为取代的亚苯基基团。衍生自名字以“-基”结尾的一价多环烃基团的二价基团，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价基团名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“杂芳基”，其单独使用或与其他术语合用，是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自n，o和s的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到-12元双环，该环含有选自n，o和s的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自n，o和s的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中s和o的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中s和o的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中s和o的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3吡唑基、2,4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基，异噻唑基，三嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并三氮唑基，喹喔啉基和异喹啉基。根据下面对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的n氧化衍生物。
一价杂芳基基团的命名以“-基”结尾，其衍生的二价基团的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价基团的命名系在一价基团的名称加上“-亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基的取代基为并二环或并三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者，上述定义中的杂环可以是多环系统(例如，双环)，其中两个或更多个环可以通过稠合、桥接或螺环链接，其中至少一个环中包含一个或多个独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自氧、硫、氮和磷的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
适宜的杂环包括，例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基、2,5-哌嗪基、1,4-哌嗪基和2,3-哒嗪基。也考虑吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-n-氧化物，吗啉基-n氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双环杂环包括包括但不仅限于：
此处所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基c1-4烷基”时，其中“c1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基-烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基c1-4烷基”时，其中“c1-4”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基-烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“c3-10环烷基-c1-4烷基”时，其中“c3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。其中“c1-4”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基-烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基-c1-4烷基”时，其中“c1-4”是指烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基，环烷基，杂环基烷基，芳基，和/或其杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果r1是芳基-c1-4烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自rx的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自rx的取代基。
“药学上可接受的盐”，是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵，钙，镁，钾，钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺，仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，n,n'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇,乙醇胺，乙二胺，n-乙基吗啉，n-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明胺，异丙胺，赖氨酸，甲葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机酸和有机酸。例如，选自醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，酒石酸。
化合物或其药学上可接受的盐的“给予”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”，包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药物组合物，包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对使用者无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，但不仅限于，哺乳类的任何成员：人类，非人类的灵长类动物如黑猩猩，和其他猿类和猴子；农场动物如牛、马、绵阳、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括，但不仅限于，鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时使用，尽管尚未诊断此疾病。
“保护基”(pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基，叔丁氧羰基(boc)，苄氧羰基(cbz)和9-芴基甲氧基羰基保护基(fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括但不限于乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-ch2ch2so2ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。
“nh保护基”包含，但不仅限于，三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄甲酰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯硫基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、n,n-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-l-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧基-2h-l,3-二氧环戊烯-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。
“c(o)oh”保护基包含，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧苯基)甲基、乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
“oh或sh”保护基包含，但不仅限于，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酸基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
本发明化合物中可能存在几何异构体。本发明化合物可能存在e或z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“e”代表按cahn-ingold-prelog优先规则，较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧，而“z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可能以“e”和“z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可以定为顺式或反式构型。此外，本发明包括由金刚烷环系周围取代基排列不同形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系中的一个单环周围的两个取代基被定为z或e相对构型。例如，见c.d.jones,m.kaselj,r.n.salvatore,w.j.lenoblej.org.chem.1998,63,2758-2760。
本发明化合物可能含有r或s构型的不对称取代的碳原子，“r”和“s”的定义见iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry,pureappl.chem.(1976)45,13-10。含有不对称取代碳原子的化合物，若r和s构型的量相同，则为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多，则手性碳原子的构型以量多的构型表示，优选对映体过量约85-90％，更优选约95-99％，进一步约99％以上。因此，本发明包含外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记化合物
本发明化合物可以同位素标记或富集的形式存在，包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不仅限于，2h、3h、13c、14c、15n、18o、32p、35s、18f、36cl和125i。含有这些原子的其他同位素和/或其他原子也在本发明范围内。
在另一实施例中，同位素标记化合物含有氘(2h)、氚(3h)或14c同位素。本发明的同位素标记化合物可使用该领域专业人员熟知的方法获得。这些同位素标记化合物可通过参照本发明实施例和反应图示，将非标记试剂替换为同位素标记试剂而得到。在某些例子中，可用同位素标记试剂处理化合物，将原子替换为同位素原子，例如，将氢替换为氘可通过氘代酸如d2so4/d2o的作用交换。除此之外，相关合成步骤和中间体可参见，例如lizondo,jetal,drugsfut,21(11),1116(1996)；brickner,sjetal.,jmedchem,39(3),673(1996)；mallesham,betal,orglett,5(7),963(2003)；pct公开号wo1997010223、wo2005099353、wo1995007271、wo2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公开号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471，具体方法见参考文献。
本发明同位素标记化合物可作为ido抑制剂药效结合试验的标准。含同位素的化合物可用于药学研究，评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢途径，研究化合物的体内代谢归转(blakeetal.j.pharm.sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要，可判断是患者使用的体内活性化合物或是母体化合物的代谢产物具有毒性或致癌性(fosteretal.,advancesindrugresearchvol.14,pp.2-36,academicpress,london,1985；katoetal,j.labelledcomp.radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；kushneretal.,can.j.physiol.pharmacol,77,79-88(1999))。
此外，含非反射性活性同位素的药物，例如氘代药物，称为“重药(heavydrugs)”，可用于治疗与ido活性相关的疾病和病症。化合物中某种同位素比例超过其自然丰度被称为富集。富集的量例如，从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。在哺乳动物中，将至多约15％一般原子替换为重同位素是有效的，并可持续数日至数周，包括啮齿类和犬，且不良反应较少(czajkadm和finkelaj,ann.n.y.acad.sci.196084:770；thomsonjf,ann.newyorkacad.sci196084:736；czakjadmetal.,am.j.physiol.1961201:357)。将人体内高达15-23％的体液替换为氘代并未引起毒性(blagojevicnetal.in"dosimetry&treatmentplanningforneutroncapturetherapy",zamenhofr,solaresgandharlingoeds.1994.advancedmedicalpublishing,madisonwis.pp.125-134；diabetesmetab.23:251(1997))。
药物稳定的同位素标记可以改变其物理化学性质，例如pka和液体溶解性。如果同位素取代影响了配体-受体相互作用相关的区域，那么这些作用和改变可能影响药物分子的药效反应。稳定同位素标记分子的某些物理性质与未标记分子不同，而化学和生物学性质相同，但有一个重要区别：由于重同位素的质量增加，任何包含重同位素和另一原子的化学键比轻同位素更强。相应的，代谢或酶转化位点存在同位素会减缓该反应，从而与非同位素标记的化合物相比，可能改变其药代动力学特征或药效。
在实施方案(1)中，本发明提供式(i)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
q选自
l选自-(crc1rd1)t-和-(crc1rd1)to(crc1rd1)u-；
x选自o和s；
w选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
r1、r2、r3、r4、r5、r11、r13、r14、r16、r17和r18独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、-cn、-no2、-(crc2rd2)tnra2rb2、-(crc2rd2)tora2、-(crc2rd2)ts(o)rra2、-(crc2rd2)ts(o)2ora2、-(crc2rd2)tos(o)2ra2、-(crc2rd2)tp(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tp(o)(ora2)(orb2)、-(crc2rd2)tc(o)ra2、-(crc2rd2)tc(o)ora2、-(crc2rd2)toc(o)ra2、-(crc2rd2)tc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)rb2、-(crc2rd2)toc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)orb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(s)nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)rnra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)rrb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)2nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)tn＝s(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝n-orb2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)rb2、和-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)nra2rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
r6、r7、r8、r9、r10、r12和r15独立选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
或r7和r8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；
或r9和r10一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；
每个ra2和rb2独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
或每个ra2和rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代；
每个rc1、rc2、rd1和rd2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自rx的取代基取代；
或每个“rc1和rd1”或“rc2和rd2”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1，2或3个选自rx的取代基取代；
每个re2独立选自氢、c1-10烷基、cn、no2、ora1、sra1、-s(o)rra1、-s(o)rnra1rb1、-c(o)ra1、-c(o)ora1和-c(o)nra1rb1；
每个rx独立选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、卤素、-cn、-no2、-(crc1rd1)tnra1rb1、-(crc1rd1)torb1、-(crc1rd1)ts(o)rrb1、-(crc1rd1)ts(o)2orb1、-(crc1rd1)tos(o)2rb1、-(crc1rd1)tp(o)ra1rb1、-(crc1rd1)tp(o)(ora1)(orb1)、-(crc1rd1)tc(o)ra1、-(crc1rd1)tc(o)orb1、-(crc1rd1)toc(o)rb1、-(crc1rd1)tc(o)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(o)rb1、-(crc1rd1)toc(o)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(o)orb1、-(crc1rd1)tnra1c(o)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(s)nra1rb1、-(crc1rd1)ts(o)rnra1rb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)rrb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)2nra1rb1、-(crc1rd1)ts(o)(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)tn＝s(o)ra1rb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)(＝nre1)rb1、-(crc1rd1)ts(o)(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1s(o)(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)tc(＝nre1)ra1、-(crc1rd1)tc(＝n-orb1)ra1、-(crc1rd1)tc(＝nre1)nra1rb1、-(crc1rd1)tnra1c(＝nre1)rb1和-(crc1rd1)tnra1c(＝nre1)nra1rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自ry的取代基取代；
每个ra1和每个rb1独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基、其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自ry的取代基取代；
或每个ra1和rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1，2或3个选自ry的取代基取代；
每个rc1和rd1独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基、其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自ry的取代基取代；
或每个rc1和rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自ry的取代基取代；
每个re1独立选自氢、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora2、sra2、-s(o)rra2、-s(o)rnra2rb2、-c(o)ra2、-c(o)ora2和-c(o)nra2rb2；
每个ry独立地选自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、卤素、-cn、-no2、-(crc2rd2)tnra2rb2、-(crc2rd2)torb2、-(crc2rd2)ts(o)rrb2、-(crc2rd2)ts(o)2orb2、-(crc2rd2)tos(o)2rb2、-(crc2rd2)tp(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tp(o)(ora2)(orb2)、-(crc2rd2)tc(o)ra2、-(crc2rd2)tc(o)orb2、-(crc2rd2)toc(o)rb2、-(crc2rd2)tc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)rb2、-(crc2rd2)toc(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)orb2、-(crc2rd2)tnra2c(o)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(s)nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)rnra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)rrb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)2nra2rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)tn＝s(o)ra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)rb2、-(crc2rd2)ts(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2s(o)(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝n-orb2)ra2、-(crc2rd2)tc(＝nre2)nra2rb2、-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)rb2和-(crc2rd2)tnra2c(＝nre2)nra2rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自羟基、cn、氨基、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个ra2和每个rb2独立选自氢、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基、二(c1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
或每个ra2和rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个rc2和rd2独立选自氢、卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基、二(c1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基和杂芳基-c1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
或每个rc2和rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1或2个选自卤素、cn、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、羟基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、c1-10烷硫基、c3-10环烷硫基、氨基、c1-10烷氨基、c3-10环烷氨基和二(c1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个re2独立选自氢、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烷基-c1-4烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷氧基、-c(o)c1-4烷基、-c(o)c3-10环烷基、-c(o)oc1-4烷基、-c(o)oc3-10环烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-4烷基)、-c(o)n(c1-4烷基)2、-c(o)nh(c3-10环烷基)、-c(o)n(c3-10环烷基)2、-s(o)2c1-4烷基、-s(o)2c3-10环烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh(c1-4烷基)、-s(o)2n(c1-4烷基)2、-s(o)2nh(c3-10环烷基)和-s(o)2n(c3-10环烷基)2；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4；
每个u独立选自0、1、2、3和4。
在另一个实施方案(2)中，本发明提供实施方案(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中q选自
在另一个实施方案(3)中，本发明提供实施方案(1)-(2)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中l选自-(ch2)2-、-chch3ch2-、-ch2chch3-和-(ch2)3-。
在另一个实施方案(4)中，本发明提供实施方案(1)-(2)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中l是-(crc1rd1)to(crc1rd1)u-。
在另一个实施方案(5)中，本发明提供实施方案(1)-(4)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中x是o。
在另一个实施方案(6)中，本发明提供实施方案(1)-(5)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w是芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在另一个实施方案(7)中，本发明提供实施方案(6)的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是苯基，其中苯基是未被取代的或被至少一个独立选自卤素、乙炔基、cn和-cf3的取代基取代。
在另一个实施方案(8)中，本发明提供实施方案(1)-(5)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在另一个实施方案(9)中，本发明提供实施方案(1)-(8)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。
在另一个实施方案(10)中，本发明提供实施方案(1)-(9)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
在另一个实施方案(11)中，本发明提供实施方案(1)-(10)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r3是氢。
在另一个实施方案(12)中，本发明提供实施方案(1)-(11)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r4、r5、r11、r13、r14、r16、r17和r18选自氢、c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在另一个实施方案(13)中，本发明提供实施方案(12)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4选自氢和甲基。
在另一个实施方案(14)中，本发明提供实施方案(12)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是氢。
在另一个实施方案(15)中，本发明提供实施方案(12)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r13和r14是氢。
在另一个实施方案(16)中，本发明提供实施方案(1)-(15)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r6、r7、r8、r9、r10、r12和r15选自c1-10烷基和c3-10环烷基，其中烷基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个独立选自rx的取代基取代。
在另一个实施方案(17)中，本发明提供实施方案(16)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6、r7和r8独立选自甲基和乙基。
在另一个实施方案(18)中，本发明提供实施方案(16)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r12选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟乙基和甲氧乙基。
在另一个实施方案(19)中，本发明提供实施方案(1)-(15)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r7和r8一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-6元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代。
在另一个实施方案(20)中，本发明提供实施方案(1)-(15)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r9和r10一起连同与它们相连的硫原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自rx的取代基取代。
在另一个实施方案(21)中，本发明提供的化合物选自：
和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案(22)中，本发明提供药物组合物，其包含实施方案(1)-(21)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案(23)中，本发明提供了治疗、改善或预防对抑制吲哚胺2,3-双加氧酶响应的病症的方法，包括给予有此需要的个体有效量的实施方案(1)-(21)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或至少一种其药物组合物，任选地与第二治疗剂联合使用。
在另一个实施方案(24)中，本发明提供了实施方案(1)-(21)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖异常的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒；以及包括以下一项或多项信息的说明书：成分应用于何种疾病状态、成分的储存信息、剂量信息以及如何使用成分的说明。在一个特殊变体中，试剂盒包含多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的制品；以及包装材料。在一种变化中，包装材料包括容器。在一个特殊变化中，所述容器包括标签，其标明一项或多项以下内容：化合物应用于何种疾病状态、储存信息、剂量信息和/或如何使用化合物的说明。在另一种变体中，制品包括多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗方法，包含向个体给予本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种通过使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与ido接触从而抑制ido激酶的方法。
在另一方面，本发明提供了一种抑制ido的方法，包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内，以抑制体内ido活性。
在另一方面，本发明提供了一种抑制ido的方法，包括对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内ido活性，且第二化合物是以上实施方案中任一项的化合物和变体。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，其中ido活性造成了该疾病状态的病理和/或症状，该方法包括使对该疾病状态治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，ido活性造成了该疾病状态的病理和/或症状，该方法包含对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内ido活性。值得注意的是，本发明所述化合物可以是转化前或转化后的化合物。
上述每个方法的变化中，疾病状态选自：癌性增殖性疾病(例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾脏区(renal)、肾、卵巢、前列腺、结肠直肠、表皮、食道、睾丸、妇科或甲状腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮肤增生(如银屑病)、再狭窄和良性前列腺肥大(bph))；胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；防止胚泡着床；治疗与血管发生或血管生成相关疾病(例如肿瘤血管生成、急性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)；感染性休克；t细胞介导的疾病，其中免疫抑制很有价值(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)；动脉粥样硬化；抑制对生长因子混合物反应的角质细胞；肺慢性阻塞性疾病(copd)和其他疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，ido基因突变造成了该疾病状态的病理和/或症状，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和其他类型肿瘤。
在另一方面，本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体作为药物的用途。在另一方面，本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体用于制备抑制ido药物的用途。
在另一方面，本发明涉及以上实施方案中任一项的化合物和变体用于制备治疗ido活性造成的病理和/或症状的疾病状态的药物的用途。
给药和药学组合物
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的因素。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药物组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中，药物组合物为活性成分的溶液，包括悬浮液或分散体，如等渗水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增稠剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
在油中的悬浮液可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液态脂肪酸酯。合适的液态脂肪酸酯包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕榈酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸，反油酸，芥酸，巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素e，3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-，二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或者其异构体，乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可向其中加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蜡烃，聚乙二醇或高级烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种助剂。该药盒可以包含其使用说明书。
联合疗法
本专利所述化合物或药学可接受的盐可单独使用，或与其他治疗剂联合使用。
例如，使用佐剂(adjuvant)可增强本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独使用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。例如，治疗痛风时，使用本发明的化合物时，合并使用另一种治疗痛风的药物，有可能会增强临床获益。或者，例如，如果使用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，还可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论何种疾病、病症或病况，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本专利化合物与其他治疗剂合用情况下，本专利化合物的药物组合物给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。例如，本专利化合物口服给药可产生并维持良好血药水平，而另一种治疗剂可能需要静脉给药。因此本专利化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
式(i)所示的化合物与如下一种或多种药物合用预期有效：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增殖、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如，bcl-xl、bcl-w和bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、bcr-abl激酶抑制剂、bite(双特异性t细胞衔接器)的抗体、程序死亡分子1/程序死亡配体1(pd-1/pd-l1)抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、dvds、白血病病毒癌基因同源基因(erbb2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(hsp)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(hdac)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(iaps)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、jak2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微rna、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药(nsaids)、聚adp(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(parp)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(plk)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid植物生物碱、小干扰rna(sirnas)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
实施例
式(i)化合物或其药学可接受的盐的合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式(i)的化合物或其药学可接受的盐也可能通过其它合成方案的合成得到。
式(i)的某个化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成式(i)的化合物或其药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
式(i)的化合物也可以制成药学可接受的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱的形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将一个式(i)的化合物以游离酸的形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(i)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(i)化合物盐的形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(i)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(i)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理。式(i)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
一个式(i)的化合物或其一个药学可接受的盐的n-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，n-氧化物可以通过将式(i)化合物的非氧化形式在0～80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleicacid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(i)化合物的n-氧化物也可通过起始原料的n-氧化物制备得到。
非氧化形式的式(i)化合物可通过将其n-氧化物与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和二氧六环水溶液等)中反应制得。
式(i)化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：t.w.greene,protectinggroupsinorganicsynthesis,3rdedition,johnwiley&sons,inc.1999。
这些方法、路线与实施例中所使用的标志和常识，均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指l型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)、mg(毫克)、l(升)、ml(毫升)、μl(微升)、psi(磅每平方英寸)、m(摩尔)、mm(毫摩尔)、i.v.(静脉注射)、hz(赫兹)、mhz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、rt(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、tlc(薄层色谱法)、rt(保留时间)、rp(反相)、meoh(甲醇)、i-proh(异丙醇)、tea(三乙胺)、tfa(三氟乙酸)、tfaa(三氟乙酸酐)、thf(四氢呋喃)、dmso(二甲基亚砜)、etoac(乙酸乙酯)、dme(1,2-二甲基乙烷)、dcm(二氯甲烷)、dce(二氯乙烷)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmpu(n,n'-二甲基丙烯基脲)、cdi(1,1-羰基二咪唑)、ibcf(氯甲酸异丁酯)、hoac(乙酸)、hosu(n-羟基琥珀酰亚胺)、hobt(1-羟基苯并三氮唑)、et2o(乙醚)、edci(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、boc(叔丁氧羰基)、fmoc(9-芴基甲氧羰基)、dcc(二环己基碳二亚胺)、cbz(苄氧羰基)、ac(乙酰基)、atm(大气压)、tmse(2-(三甲硅基)乙基)、tms(三甲硅基)、tips(三异丙基硅基)、tbs(叔丁基二甲硅基)、dmap(4-二甲基氨基吡啶)、me(甲基)、ome(甲氧基)、et(乙基)、tbu(叔丁基)、hplc(高效液相色谱法)、bop(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、tbaf(四正丁基氟化铵)、mcpba(间氯过氧苯甲酸)。
醚或et2o均是指乙醚；盐水则是指饱和nacl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1hnmr谱采用varianmercuryplus400核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(hz)。以分割模式描述表观多样性，并定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。
低分辨质谱(ms)和化合物纯度数据来自shimadzulc/ms单个四极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(esi)，紫外探测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(elsd)。薄层层析法使用的是0.25mm旭泊化成硅胶板(60f-254)，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或p-甲氧基苯甲醛溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(200-300目，青岛海洋化工有限公司)。
合成方案
至少一个式i化合物和/或至少一个其药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中可能有必要对活泼基团进行保护，以免这些活性基团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考t.w.greeneandp.g.m.wutsin"protectivegroupsinorganicchemistry"johnwileyandsons,1991。
本发明的所有化合物的合成方案由以下方案和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有工艺方法或者此处示例的方法制备。
以下合成方案所列的中间体或根据文献得到，或根据已有的类似的合成方法合成。
作为示例，式ia化合物的一条合成路线如合成方案1所示。如方案所示，式ia化合物可以以ia-a为起始物通过一系列操作制备，ia-a与缩醛ia-b发生还原胺化反应生成溴代物ia-c，溴代物ia-c与硫代化合物ia-d进行亲核取代反应得到ia-e，硫醚ia-e经氧化胺化反应得到式ia化合物。
合成方案1
式ib化合物的一条合成路线如合成方案2所示。以商业提供的化合物ib-a为起始物，ib-a与胺ib-b反应制备缩醛ib-c。保护ib-a中的nh基团得到化合物ib-d。依次通过脱保护和烷基化，将r4和r5引入分子中制备缩醛ib-j(如合成方案2所示)。缩醛ib-j和胺ia-a还原胺化得到式ib化合物。
合成方案2
为进一步说明式i化合物，式ic化合物的合成如合成方案3所示。亚砜ic-a与氯胺t反应得到ic-b，ic-b脱除对甲苯磺酰基团后，与ia-b发生n-烷基化反应，转化为ic-d，缩醛ic-d与胺ia-a发生还原胺化反应制得式ic化合物。
合成方案3
在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物产生，上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解，提供了以下实施例。这些实施例只是示例，不应将其理解成是对本发明的限制。
中间体制备
中间体a
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)
标题化合物3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)根据专利wo2015070007制备。
中间体b
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体b)
(z)-4-氨基-n-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳亚胺酰氯(b1)
标题化合物(z)-4-氨基-n-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳亚胺酰氯(b1)根据专利wo2015070007制备。
(z)-4-氨基-n-(3-氯-4-氟苯基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(b2)
在60℃下，向(z)-4-氨基-n-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳亚胺酰氯(b1)(200mg,1.23mmol)和3-氯-4-氟苯胺(197mg,1.35mmol)的水(4ml)悬浊液中加入饱和nahco3水溶液(2ml)，再加入乙酸乙酯(2ml)。该混合物于60℃下搅拌30min。反应结束冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。有机相依次用1nhcl(2×5ml)和饱和食盐水(5ml)洗涤，干燥并旋蒸得到标题化合物(z)-4-氨基-n-(3-氯-4-氟苯基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(b2).ms-esi(m/z):272[m+1]+。
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(b)
(z)-4-氨基-n-(3-氯-4-氟苯基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(b2)(310mg,1.14mmol)和cdi(277mg,1.71mmol)在乙酸乙酯(4ml)中60℃下搅拌反应0.5小时。反应结束冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，依次用1nhcl(2×5ml)和饱和食盐水(5ml)洗涤，干燥并旋蒸得到标题化合物3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体b)。
中间体c
5-(3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5h)-基)-2-氟苯腈(中间体c)
标题化合物5-(3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5h)-基)-2-氟苯腈(中间体c)参考b的合成方法，将3-氯-4-氟苯胺用5-氨基-2-氟苯腈代替合成制得。
中间体d
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体d)
标题化合物3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体d)参考b的合成方法，将3-氯-4-氟苯胺用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替合成制得。
中间体e
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体e)
标题化合物3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体e)参考b的合成方法，将3-氯-4-氟苯胺用3-(三氟甲基)苯胺代替合成制得。
中间体f
3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-乙炔基-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体f)
标题化合物3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体f)参考b的合成方法，将3-氯-4-氟苯胺用3-乙炔基-4-氟苯胺代替合成制得。
实施例1
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(1)
n-(二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(1a)
参照文献tetrahedron,2014,70,6613中的方法制备标题化合物n-(二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(1a)。
亚胺二甲基-λ6-亚砜(1b)
在-50℃下，向n-(二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(1a)(500mg,2.02mmol)的dme(20ml)悬浊液中逐滴加入萘-1-基钠的dme(7.0ml,7.7mmol)溶液。该反应于-50℃下搅拌30min后，用1nhcl(0.5ml)在-30℃下淬灭反应。混合物浓缩，残留物经硅胶快速柱层析纯化，dcm/meoh/nh3h2o(20:1:0.05)洗脱得到标题化合物亚胺二甲基-λ6-亚砜(1b)。ms-esi(m/z):94[m+1]+。
((2,2-二甲氧基乙基)亚胺)二甲基-λ6-亚砜(1c)
在室温下，向亚胺二甲基-λ6-亚砜(1b)(101mg,1.09mmol)的2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1ml)溶液中加入nahco3(184mg,2.19mmol)，再加入nai(163mg,1.09mmol)，该混合物120℃下搅拌24h。然后过滤混合物，残留物经硅胶快速柱层析纯化，dcm/meoh(100:1)洗脱得到标题化合物((2,2-二甲氧基乙基)亚胺)二甲基-λ6-亚砜(1c)。ms-esi(m/z):182[m+1]+。
4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(1d)
在室温下，向((2,2-二甲氧基乙基)亚胺)二甲基-λ6-亚砜(1c)(72.1mg,0.398mmol)和3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)(136mg,0.398mmol)的dcm(1ml)的悬浊液中加入meso3h(1ml)，再加入et3sih(1ml)，该混合溶液在室温下搅拌30min。然后将混合物倒入饱和nahco3水溶液(10ml)。混合物用dcm(3×10ml)萃取。饱和食盐水洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，dcm/meoh(20:1)洗脱得到标题化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(1d)。ms-esi(m/z):461[m+1]+。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(1)
在室温下，向4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(1d)(43mg,0.093mmol)的thf(3ml)溶液中加入5％naoh水溶液(1.5ml)。混合物在室温下搅拌40min。然后用10％磷酸水溶液调节混合物ph至3，用水(10ml)稀释，dcm(3×10ml)萃取，饱和食盐水洗涤，na2so4干燥并旋蒸。残留物经硅胶柱层析纯化，dcm/meoh(10:1)洗脱得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(1)。ms-esi(m/z):435[m+1]+。
实施例2
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((二乙基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(2)
n-(二乙基-λ4-硫亚基)氨腈(2a)
在室温下，向二乙基硫醚(2.90g,30.0mmol)，nh2cn(1.64g,39.0mmol),和t-buok(4.04g,36.0mmol)的meoh(180ml)溶液中加入nbs(8.01g,45.0mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，饱和na2s2o3水溶液(200ml)稀释，dcm(3×50ml)萃取。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，na2so4干燥，并减压蒸发。残留物用硅胶柱层析柱纯化，dcm/丙酮(20:1～5:1)洗脱得到标题化合物n-(二乙基-λ4-硫亚基)氨腈(2a)。ms-esi(m/z):131[m+1]+。
n-(二乙基(氧代)-λ6-硫亚基)氨腈(2b)
在0℃下，向n-(二乙基-λ4-硫亚基)氨腈(2a)(1.31g,10.0mmol)的etoh(100ml)溶液中加入k2co3(4.14g,30.0mmol)，再接着加入m-cpba(3.45g,15.0mmol)。混合物在室温下搅拌1h。减压蒸发溶剂，用水(100ml)稀释，dcm(4×50ml)萃取。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，na2so4干燥，并减压蒸发。残留物用硅胶柱层析柱纯化，pe/ea(1:1～1:3)洗脱得到标题化合物n-(二乙基(氧代)-λ6-硫亚基)氨腈(2b)。ms-esi(m/z):147[m+1]+。
二乙基(亚胺)-λ6-亚砜(2c)
在0℃下，向n-(二乙基(氧代)-λ6-硫亚基)氨腈(2b)(620mg,4.22mmol)的dcm(76ml)溶液中加入tfaa(1.8ml,12.7mmol)。混合物在室温下搅拌1h。减压蒸发溶剂，残留物用meoh(30ml)稀释，再加入k2co3(2.91g,21.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析柱纯化，ea/丙酮(2:1)洗脱得到标题化合物二乙基(亚胺)-λ6-亚砜(2c)。ms-esi(m/z):122[m+1]+。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((二乙基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(2)
依照实施例1中的合成方法，将亚胺二甲基-λ6-亚砜(1b)替换为二乙基(亚胺)-λ6-亚砜(2c)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-((二乙基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(2)。ms-esi(m/z):463[m+1]+。
实施例3
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((4-氧化-1,4λ6-噻恶(噁)烷-4-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3)
依照实施例1中的合成方法，将二乙基硫醚替换为1,4-噻噁烷制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((4-氧化-1,4λ6-噻)烷-4-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3)。ms-esi(m/z):477[m+1]+。
实施例4
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((1-氧化四氢-2h-1λ6-噻喃-1-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4)
依照实施例2中的合成方法，将二乙基硫醚替换为硫杂环戊烷制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((1-氧化四氢-2h-1λ6-噻喃-1-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4)。ms-esi(m/z):475[m+1]+。
实施例5
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5)
1-亚胺四氢-1h-1λ6-噻吩1-氧化物(5a)
参照文献angew.chem.int.ed.2016,55,7203中的方法制备标题化合物1-亚胺四氢-1h-1λ6-噻吩1-氧化物(5a)。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5)
依照实施例1中的合成方法，将亚胺二甲基-λ6-亚砜(1b)替换为1-亚胺四氢-1h-1λ6-噻吩1-氧化物(5a)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-((1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5)。ms-esi(m/z):461[m+1]+。
实施例6
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(6)
n-对甲苯磺酰基甲基磺亚胺酰基氯(6a)
参照文献wo2014/018355中的方法制备标题化合物n-对甲苯磺酰基甲基磺亚胺酰基氯(6a)。
n-(((2,2-二甲氧基乙基)氨基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(6b)
在0℃下，向2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(2.1g,20mmol)和n-对甲苯磺酰基甲基磺亚胺酰基氯(6a)(6.43g,24mmol)的dcm(40ml)溶液中逐滴加入tea(4.2ml,30mmol)。混合物在0℃下搅拌1h。用冷水(100ml)淬灭反应，dcm(3×50ml)萃取。有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤，na2so4干燥，并减压蒸发。残留物用硅胶柱层析柱纯化，pe/ea(4:1～1:1)洗脱得到标题化合物n-(((2,2-二甲氧基乙基)氨基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(6b)。ms-esi(m/z):337[m+1]+。
n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(6c)
依照实施例1b中的合成方法，将n-(二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(1a)替换为n-(((2,2-二甲氧基乙基)氨基)(甲基)(氧代)-λ6-硫亚基)-4-甲基苯磺酰胺(6b)制备得到标题化合物n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(6c)。ms-esi(m/z):183[m+1]+。
n-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)甲磺亚胺酰胺(6d)
在室温下，向n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(6c)(28mg,0.15mmol)和3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)(73mg,0.23mmol)的dcm(1ml)悬浊液中加入meso3h(1ml)，再加入et3sih(1ml)，该混合溶液在室温下搅拌30min。然后将混合物倒入饱和nahco3水溶液(10ml)。混合物用dcm(3×10ml)萃取。饱和食盐水(10ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，dcm/meoh(20:1)洗脱得到标题化合物n-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)甲磺亚胺酰胺(6d)。ms-esi(m/z):462[m+1]+。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(6)
在室温下，向n-(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)甲磺酰亚胺酰胺(6d)(5mg,0.011mmol)的thf(1ml)溶液中加入5％naoh水溶液(0.5ml)。混合物在室温下搅拌40min。然后用10％磷酸水溶液调节混合物ph至3，用水(10ml)稀释，dcm(3×10ml)萃取，饱和食盐水(10ml)洗涤，na2so4干燥并旋蒸。残留物经硅胶柱层析纯化，dcm/meoh(10:1)洗脱得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)-氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(6)。ms-esi(m/z):436[m+1]+。
实施例7
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基砜脒基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(7)
n-对甲苯磺酰基乙基磺亚胺酰基氯(7a)
参照文献wo2014018355中的方法制备标题化合物标题化合物n-对甲苯磺酰基乙基磺亚胺酰基氯(7a)。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基砜脒基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(7)
依照实施例6中的合成方法，将n-对甲苯磺酰基甲基磺亚胺酰基氯(6a)替换为n-对甲苯磺酰基乙基磺亚胺酰基氯(7a)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基砜脒基)乙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(7)。ms-esi(m/z):450[m+1]+。
实施例8
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((3-(甲基砜脒基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8)
3,3-二甲氧基丙烷-1-胺(8a)
参照文献advancedsynthesisandcatalysis,2016,358:380中的方法制备标题化合物标题化合物3,3-二甲氧基丙烷-1-胺(8a)。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((3-(甲基砜脒基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8)
依照实施例6中的合成方法，将2,2-二甲氧基乙烷-1-胺替换为3,3-二甲氧基丙烷-1-胺(8a)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((3-(甲基-砜脒基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8)。ms-esi(m/z):450[m+1]+。
实施例9
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(9)
1,1-二甲氧基丙烷-2-胺(9a)
参照文献advancedsynthesisandcatalysis,2016,358:380中的方法制备标题化合物标题化合物1,1-二甲氧基丙烷-2-胺(9a)。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(9)
依照实施例6中的合成方法，将2,2-二甲氧基乙烷-1-胺替换为1,1-二甲氧基丙烷-2-胺(9a)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(9)。ms-esi(m/z):450[m+1]+。
实施例10
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((1-(甲基砜脒基)丙烷-2-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10)
2,2-二甲氧基丙烷-1-胺(10a)
参照文献advancedsynthesisandcatalysis,2016,358:380中的方法制备标题化合物标题化合物2,2-二甲氧基丙烷-1-胺(10a)。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((1-(甲基砜脒基)丙烷-2-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10)
依照实施例6中的合成方法，将2,2-二甲氧基乙烷-1-胺替换为2,2-二甲氧基丙烷-1-胺(10a)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((1-(甲基-砜脒基)丙烷-2-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10)。ms-esi(m/z):450[m+1]+。
实施例11
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(n'-甲基甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(11)
n-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(11a)
在室温下，向2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(1.0g,9.5mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛(1.6g,9.6mmol)的dcm(100ml)溶液中加入nabh(oac)3(6.0g,28.3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液(300ml)淬灭反应，dcm(3×100ml)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤，na2so4干燥，并减压蒸发。残留物用硅胶柱层析柱纯化，pe/ea(5:1)洗脱得到标题化合物n-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(11a)。ms-esi(m/z):256[m+1]+。
n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(11b)
依照实施例6c中的合成方法，将2,2-二甲氧基-1-乙胺替换为n-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基-1-乙胺(11a)制备得到标题化合物n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(11b)。ms-esi(m/z):333[m+1]+。
n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)-n'-甲基甲磺亚胺酰胺(11c)
在0℃下，向n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(11b)(160mg,0.48mmol)和碘甲烷(75g,0.53mmol)的dmf(2ml)溶液中加入nah(30mg,0.75mmol)。反应混合物用nh4cl溶液(20ml)淬灭，etoac(3×10ml)萃取，饱和食盐水(10ml)洗涤，na2so4干燥，并浓缩。残留物用硅胶柱层析柱纯化，pe/ea(5:1～1:2)洗脱得到标题化合物n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)-n'-甲基甲磺亚胺酰胺(11c)。ms-esi(m/z):347[m+1]+。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(n'-甲基甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(11)
依照实施例6中的合成方法，将n-(2,2-二甲氧基乙基)甲磺亚胺酰胺(6c)替换为n-(2,4-二甲氧基苄基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)-n'-甲基甲磺亚胺酰胺(11c)制备得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(n'-甲基甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(11)。ms-esi(m/z):450[m+1]+。
实施例12
(z)-n-(3-氯-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)-乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(12)
依照实施例6中的合成方法，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体b)制备得到标题化合物(z)-n-(3-氯-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(12)。ms-esi(m/z):392[m+1]+。
实施例13
(z)-n-(3-氰基-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)-乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(13)
依照实施例6中的合成方法，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为5-(3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4(5h)-基)-2-氟苯腈(中间体c)制备得到标题化合物(z)-n-(3-氰基-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(13)。ms-esi(m/z):383[m+1]+。
实施例14
(z)-n-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14)
依照实施例6中的合成方法，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体d)制备得到标题化合物(z)-n-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14)。ms-esi(m/z):426[m+1]+。
实施例15
(z)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(15)
依照实施例6中的合成方法，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体e)制备得到标题化合物(z)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)-氨基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(15)。ms-esi(m/z):408[m+1]+。
实施例16
(z)-4-((2-(乙基砜脒基)乙基)氨基)-n'-羟基-n-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(16)
依照实施例6中的合成方法，将正丁基n-对甲苯磺酰基甲基磺亚胺酰基氯(6a)和3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为n-对甲苯磺酰基乙基磺亚胺酰基氯(7a)和3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体e)制备得到标题化合物(z)-4-((2-(乙基砜脒基)乙基)氨基)-n'-羟基-n-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(16)。ms-esi(m/z):422[m+1]+。
实施例17
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(17)
4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-溴丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(17a)
在0℃下，向3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)(1.5g,4.39mmol)和3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(2.8g,15.35mmol)的dcm(30ml)的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(9.0ml)，再在0℃下逐滴加入三乙基硅烷(4.2ml,26.32mmol)10min，该混合溶液在室温下搅拌1h。然后将混合物倒入饱和nahco3水溶液(100ml)。混合物用dcm(3×50ml)萃取。饱和食盐水(100ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，ea/pe(1:10)洗脱得到标题化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-溴丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(17a)。ms-esi(m/z):462/464[m+1]+。
s-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(17b)
在室温下，向4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-溴丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(17a)(1.8g,3.89mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入硫代乙酸钾(0.66g,5.83mmol)。混合溶液在室温下搅拌2h。然后将混合物倒入水中(50ml)，用ea(3×30ml)萃取，再用水(2×30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩得到s-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(17b)粗品，直接用于下一步反应。ms-esi(m/z):458/460[m+1]+。
s-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(17c)
在室温下，向s-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(17b)(1.8g,3.89mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.3g,5.84mmol)的mecn(30ml)溶液中加入net3(0.79g,7.78mmol)和dmap(0.47g,3.89mmol)。混合溶液在室温下搅拌2h。然后将混合物倒入水中(50ml)，用ea(3×30ml)萃取，再用水(2×30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，ea/pe(1:10)洗脱得到标题化合物s-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(17c)。ms-esi(m/z):558/560[m+1]+。
叔丁基(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(3-((甲基氨基)亚砜基)丙基)氨基甲酸酯(17d)
在-30℃下，向s-(3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(17c)(106.0mg,0.19mmol)的dcm(2.0ml)溶液中加入乙酸酐(19.4mg,0.19mmol)，再在-30℃下加入磺酰氯(51.0mg,0.38mmol)。混合溶液在室温下搅拌。减压蒸馏旋干溶剂，残留物用thf(2ml)溶解后，在0℃下加入甲胺(2minthf,0.2ml,0.38mmol)。混合溶液在室温下搅拌2h。然后将混合物倒入水中(10ml)，用ea(3×10ml)萃取，再用水(2×10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，ea/pe(1:1)洗脱得到标题化合物叔丁基(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(3-((甲基氨基)亚砜基)丙基)氨基甲酸酯(17d)。ms-esi(m/z):561/563[m+1]+。
叔丁基(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基甲酸酯(17e)
在室温下，向叔丁基(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(3-((甲基氨基)亚砜基)丙基)氨基甲酸酯(17d)(56.0mg,0.10mmol)的thf(2.0ml)溶液中加入1-氯-1h-1h-苯并[d][1,2,3]三唑(16.0mg,0.11mmol)。混合溶液在室温下搅拌30min后。在-78℃下，加入甲胺(2minthf,0.06ml,0.12mmol)，然后将反应混合物回温至室温后，搅拌3h。将混合物倒入水中(10ml)，用ea(3×10ml)萃取，再用水(2×10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，meoh/dcm(1:20)洗脱得到标题化合物叔丁基(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基甲酸酯(17e)。ms-esi(m/z):590/592[m+1]+。
3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-n,n'-二甲基丙烷-1-亚胺磺酰胺(17f)
在0℃下，向叔丁基(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基甲酸酯(17e)(26.0mg,0.044mmol)的dcm(2.0ml)溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。混合溶液在室温下搅拌1h。减压蒸馏旋干溶剂，残留物用ea(30ml)溶解后，饱和nahco3水溶液、水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩得到3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-n,n'-二甲基丙烷-1-亚胺磺酰胺(17f)粗品，直接用于下一步反应。ms-esi(m/z):490/492[m+1]+。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(17)
在室温下，向3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-n,n'-二甲基丙烷-1-亚胺磺酰胺(17f)(16.0mg,0.033mmol)的thf(2.0ml)溶液中加入5％naoh水溶液(1.0ml)。混合溶液在室温下搅拌2min。然后将混合物倒入水中(5ml)，用ea(3×5ml)萃取，再用水(2×5ml)和饱和食盐水(5ml)洗涤，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，meoh/dcm(1:15)洗脱得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-((3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(17)。ms-esi(m/z):464/466[m+1]+。
实施例18
(z)-n-(3-氯-4-氟苯基)-4-((3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(18)
依照实施例17中的合成方法，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体b)制备得到标题化合物(z)-n-(3-氯-4-氟苯基)-4-((3-(n,n'-二甲基氨基亚胺磺酰基)丙基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(18)。ms-esi(m/z):420[m+1]+。
实施例19
(z)-n-(3-乙炔基-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(19)
依照实施例6中的合成方法，将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体a)替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-乙炔基-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(中间体f)制备得到标题化合物(z)-n-(3-乙炔基-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(甲基砜脒基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(19)。ms-esi(m/z):381[m+1]+。
实施例20
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-({2-[二亚胺基(甲基)-λ6-硫烷基]乙基}氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20)
4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-溴乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(20a)
依照实施例17a中的合成方法，将3-溴-1,1-二甲氧基丙烷替换为2-溴-1,1-二甲氧基乙烷制备得到标题化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-溴乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(20a)。
4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(20b)
在0-5℃下，向4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-溴乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(20a)(129mg,0.29mmol)的dmf(2ml)溶液中加入mesna(30mg,0.43mmol)。混合溶液在室温下搅拌2.5h。然后将混合物倒入饱和nh4cl水溶液中(20ml)，用ea(10ml×3)萃取，na2so4干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，ea/pe(4:1)洗脱得到标题化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(20b)。ms-esi(m/z):414[m-1]-。
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-({2-[二亚胺基(甲基)-λ6-硫烷基]乙基}氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20)
在-40～-20℃下，向4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(20b)(41mg,0.1mmol)的mecn(1.5ml)溶液中加入7m氨的甲醇溶液(1ml)，再加入次氯酸叔丁酯(107mg,0.98mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用dcm(10ml)稀释混合物，过滤，浓缩滤液，残留物通过tlc提纯(洗脱剂：dcm/meoh(10:1))得到标题化合物(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-({2-[二亚胺基(甲基)-λ6-硫烷基]乙基}氨基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20)。ms-esi(m/z):420[m+1]+。
表1中列出实施例21-37是基本上按照与实施例1-20相同的方法，使用的起始物料是商购或者根据文献方法制得。表1给出了实施例21-37的名称及结构。
表1
对照化合物1
(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(氨磺酰氨基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(对照化合物1)
对照化合物1参照文献wo2015070007中的方法制备。
细胞增殖试验
细胞水平的idolc/ms检测
材料：rpmi1640(无酚红)(invitrogen，cat.no.11835030)，胎牛血清(invitrogen，cat.no.10099141)，青链霉素(invitrogengibco，cat.no.15140-122)，重组人干扰素-γ(r&dsystem，cat.no.285-if-100)，5％(w/v)三氯乙酸(alfaaesar，cat.no.a11156)，dmso(sigma，cat.no.d2650)，96孔化合物板(axygen，cat.no.wipp02280)，96孔检测板(greiner，cat.no.655090)。
受试化合物最终测定浓度从5μm到0.76nm，3倍梯度稀释，9个浓度，双复孔。
将hela细胞以每孔40000个细胞的数目铺于96孔组织培养板中，用含10％胎牛血清的rpmi1640(无酚红)进行培养。加入稀释好的待测化合物后，以终浓度为100ng/ml的重组人干扰素-γ激活ido信号传导。将细胞置于富含5％co2的37℃培养箱中孵育20h。随后，加入5％三氯乙酸终止化合物反应。将细胞在50℃下进一步孵育30min。沉淀后，收集上清液。并将上清液通过三重四极杆质谱议(absciex4000)与hplcshimadzulc20ad和自动进样器ctcpal偶联进行检测。结果采用四参数逻辑模型205，根据xlfit5软件拟合抑制率(％)相对log[化合物浓度]的曲线。
采用本发明所述的生物学方法检测按前述实施例制备的部分化合物。结果见表2。
表2
细胞水平的idonfkgreen检测
材料：rpmi1640(无酚红)(invitrogen，cat.no.11835030)，胎牛血清(invitrogen，cat.no.10099141)，青链霉素(invitrogengibco，cat.no.15140-122)，nfkgreen荧光检测试剂盒(ntrc，cat.no.ntrc-gscell-1k)，dmso(sigma，cat.no.d2650)，384孔-化合物板(greiner，cat.no.781280)，384孔-检测板(greiner，cat.no.781091)。
受试化合物最终测定浓度从5μm到0.76nm，3倍梯度稀释，10个浓度，双复孔。
将hela细胞以每孔8000个细胞的数目铺于384孔组织培养板中，用含10％胎牛血清的rpmi1640(无酚红)进行培养。加入稀释好的待测化合物和1mml-色氨酸后，以终浓度为100ng/ml的重组人干扰素-γ激活ido信号传导。将细胞置于富含5％co2的37℃培养箱中孵育2天。随后，依照nfkgreen荧光检测试剂盒操作说明加入检测试剂(nfkgreen)，检测n-乙酰犬尿氨酸的含量。用envision酶标仪进行读值(激发光，400/25；发射光，510/20)，结果采用四参数逻辑模型205，通过xlfit5软件拟合抑制率(％)相对log[化合物浓度]的曲线。
采用本发明所述的生物学方法检测按前述实施例制备的部分化合物。结果见表3。
表3
大鼠药代动力学
受试化合物以0.5％甲基纤维素(mc)水溶液配制为混悬液。
sd雄性大鼠分组后灌胃给予5mg/kg受试化合物。于给药后0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24.0h取血。基于样品适当的浓度范围绘制标准曲线，采用lc-ms/ms法测定血浆样品中受试化合物的浓度。采用phoenixwinnonlin6.1软件绘制血浆浓度-时间曲线并根据曲线计算相应药代动力学参数。
结果见表4。
表4
结果表明，本发明化合物比参考化合物1在cmax和auc方面具有优势。