本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种达比加群酯关键中间体的工业制备方法。
背景技术：
达比加群酯为达比加群的前体药物，是由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月在欧洲获批，这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
达比加群酯在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成，达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，主要用于全髋/膝关节置换术后dvt的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。本产品未来市场前景良好。
目前有多篇专利及文献报道达比加群酯的合成方法，其中很多合成路线都用到了式i所示的关键中间体，其化学名称为3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-n-(吡啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯，结构式如下：
以ep2522662为代表的文献提供了上述关键中间体的方法，主要包括硝基还原、酰胺缩合以及分子环合等过程。以中间体i为起始原料，在钯碳的催化作用下，利用氢气进行硝基还原得到中间体ii；利用缩合剂cdi使中间体ii和中间体iii缩合，然后在冰醋酸的作用下进行环化，得到含苯并结构的中间体iv。该方法中钯碳成本比较高，而且使用到了易燃易爆的氢气，不适于工业化生产。
路线一：
以wo2009111997为代表的文献报道了路线二，使用了较为廉价的na2s2o4代替了钯碳，但连二亚硫酸钠(na2s2o4)，也称为保险粉，不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。其具有自燃性、爆炸性、毒害性、水溶液的不稳定性，同样不适于工业化生产。
路线二：
以cn103694166和wo2013150545为代表的文献报道了路线三，在硝基还原阶段使用了安全廉价的金属还原法。但是二者所使用的还原金属铁和锌等，首先在反应阶段需要大大过量，否则无法保证反应充分；其次，在后处理阶段会产生大量的金属氢氧化物而包埋产物，需要大量的有机溶剂反复洗涤，操作十分复杂，因此也不利于工业化生产。
路线三：
综上所述，虽然已有较多文献报道达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-n-(吡啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯的合成方法，但这些方法存在明显缺陷，难以实现工业化规模制备。特别是针对生产所需的硝基还原的过程，目前尚没有一种安全、环保、操作性强且稳定可靠的方法。因此，开发新的、适合工业化制备达比加群酯关键中间体的方法，解决安全生产、化学毒性、三废处理等安全和环保问题，具有重大社会和经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种达比加群酯关键中间体3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-n-(吡啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯的工业化制备方法。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
式i达比加群酯关键中间体的工业化制备方法，具体步骤为：
(1)硝基还原反应；以式ii化合物为起始原料，在nabh4、卤素和良性溶剂的作用下，进行硝基还原反应得到式iii中间体；
(2)酰胺缩合反应：式iii中间体和n-(4-氰基苯基)甘氨酸,在酰胺缩合剂、极性非质子溶剂和缚酸剂的作用下，进行酰胺缩合反应得到式iv中间体；
(3)环合反应：式iv中间体在酸的作用下，进行环合反应得到式i达比加群酯关键中间体；
步骤(1)中所述的卤素为卤素单质，优选i2、br2或二者的混合，更优选br2或i2。
步骤(1)中所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃或乙醇。所述良性溶剂与式ii化合物的体积摩尔比(l/mol)为1:1-2:1，优选1.5:1-2:1。
步骤(1)中所述的式ii化合物与硼氢化钠(nabh4)的摩尔比为1:1.2-1:2.5，优选1:1.2-1:1.5。
步骤(1)中所述的硼氢化钠与卤素的摩尔比为1:0.05-1:0.2，优选1:0.075-1:0.15。
步骤(1)所述的硝基还原反应的反应温度为60℃-100℃，优选65℃-80℃。
步骤(2)中所述的酰胺缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或鎓盐类缩合剂，所述碳二亚胺类缩合剂优选dcc、dic或edci，该类缩合剂在使用时，还可以与缩合活化剂联用，所述缩合活化剂优选dmap、hobt或hoat；所述鎓盐类缩合剂优选hatu、hbtu、hctu或tbtu等。
步骤(2)中所述的缩合剂和式iii中间体的摩尔比为1.1:1-2:1，优选1.2:1-1.5:1。
步骤(2)中所述的缚酸剂一般为有机弱碱，优选三乙胺和diea。所述缚酸剂的摩尔用量为式iii中间体摩尔量的2-6倍，优选3-4倍。
步骤(2)中所述的极性非质子溶剂为乙腈、dmf、dma、dmso、二氯甲烷、氯仿、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
步骤(3)中所述中的酸为有机酸或无机酸，或者为二者的混合；所述有机酸优选冰醋酸；所述无机酸优选磷酸或多聚磷酸或者为二者的混合。而且该反应一般需要在高温下进行，温度优选80℃-150℃。
本发明的优点在于：通过采用nabh4/卤素还原方法可以选择性还原式ii化合物中的硝基，而且操作过程简单，反应不会产生重金属污染物，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：3-[3-氨基-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯的制备
在反应釜中加入起始原料3-[3-硝基-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(18.60kg，50mol)、无水乙醇100l和硼氢化钠(2.36kg，62.50mol)、碘单质(1.19kg，4.69mol)。搅拌，升温至65℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至固体，固体中加入20l纯化水，并用naoh将水溶液的ph值调至8-9，二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到固体16.4kg，并用甲醇/水溶液重结晶后得到式iii中间体纯品15.9kg，收率93％，纯度99％，3-氨基-n-(3-羟丙基)-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺未检出。
ms(esi)：343.2[m+h]+。
实施例2：3-[3-氨基-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯的制备
在反应釜中加入起始原料3-[3-硝基-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(18.60kg，50mol)、无水乙醇75l和硼氢化钠(2.84kg，75mol)，搅拌下滴加溴单质(1.20kg，7.5mol)。滴加完全后拌，升温至65℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至固体，固体中加入10l纯化水，并用naoh将水溶液的ph值调至8-9，二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到固体16.5kg，并用甲醇/水溶液重结晶后得到式iii中间体纯品16.07kg，收率94％，纯度99％，3-氨基-n-(3-羟丙基)-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺未检出。
ms(esi)：343.2[m+h]+。
实施例3：3-{3-[2-(4-氰基苯氨基)乙酰氨基]-4-甲氨基-n-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基}丙酸乙酯的制备
在反应釜中加入n-(4-氰基苯基)甘氨酸(5.28kg，30mol)、四氢呋喃120l溶解，降温至0-10℃，加入edci缩合剂(6.90kg，36mol)、加入hobt活化剂(4.86kg，36mol)和三乙胺(90.90kg，90mol)，搅拌30分钟。缓慢升温至20-25℃，加入式iii中间体(10.26kg，30mol)，搅拌反应6小时。检测到反应原料式iii中间体消失，将反应液浓缩至干。将残留物用二氯甲烷溶解，并先后用0.1mol/l稀盐酸、0.1mol/l氢氧化钠和纯化水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到式iv中间体纯品固体12.65kg，收率84.33％，纯度98％，ms(esi)：501.2[m+h]+。
实施例4：3-{2-[(4-氰基苯氨基)甲基]-1-甲基-n-(吡啶-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-5-酰氨基}丙酸乙酯的制备
在反应釜中加入式iv中间体(10kg，20mol)、冰醋酸60l搅拌，升温至110℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至浆状，中加入10l纯化水，并用naoh将水溶液的ph值调至8-9后抽滤，滤饼用纯化水清洗三次，干燥后得到式i中间体纯品固体8.88kg，收率92％，纯度98％，ms(esi)：483.2[m+h]+。