本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种制备艾司奥美拉唑杂质的方法。
背景技术：
艾司奥美拉唑阿斯利康公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂(i-ppi)，2000年9月在英国首次上市，是奥美拉唑的s-异构体。其作用机制为通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，呈弱碱性，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的h/k-atp酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。对胃食管反流病治疗在症状缓解、抑制胃酸、促进食管炎改善方面均优于奥美拉唑。
艾司奥美拉唑的化学名称为5-甲氧基-2-[(s)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑，其结构如式i所示：
艾司奥美拉唑存在多种杂质，其中一种杂质为5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑，其结构式如式ii所示：
式ii所示化合物可由5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑（结构式如式iii所示）经不对称氧化所制备得到。
5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑可选择的合成路线不多，整条合成路线未见文献报道。
专利ep0899268a2以1-羟基-2-甲基-1-戊烯-3-酮为起始原料经缩合、环合、还原、氨化、氯代、缩合得到5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(式iii所示化合物)，可进一步经不对称氧化得到如式ii所示的产物。其制备路线冗长、后处理繁琐，如第一步缩合反应条件以一类溶剂苯为反应溶剂、需要共沸蒸馏除水，第三步还原反应后处理需要柱层析，第四步在密闭条件下反应易发生危险等。
专利cn104402866a以2,3,5-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、重排水解、氯代、缩合得到5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(式iii所示化合物)，该路线生成氮氧化合物，为毒性物质，硝化反应采用强酸条件，具有腐蚀性等，为该路线的不足。
文献（王易、伏世建、刘文杰等，西北药学杂志，2014，22（4）：406-407，438.）以2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐为起始原料，经脱甲基制备得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-羟基吡啶，其中所得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-羟基吡啶经精制后再进行下一步反应。
专利ep1718636b1报道了式iii化合物经不对称氧化得到式ii化合物，其反应液ee值为75%，经柱层析纯化得到粗品再经乙腈纯化得到产物的ee值为51%，母液旋干后经乙腈重结晶得到产物的ee值为92.5%，可知产物ee值较低且操作繁琐，收率低。
本发明杂质合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，所得到的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-羟基吡啶不需精制即可进行下一步反应，避免了以上缺点，不需要柱层析即可得到上述的杂质，杂质纯度可达到99%以上，且ee值大于99%。
技术实现要素：
本发明提供了一种艾司奥美拉唑杂质（ii）制备的方法，该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，杂质纯度可达到99%以上，且ee值大于99%。
本发明所采用的主要技术方案如下：一种艾司奥美拉唑杂质（ii）的制备方法，
ii
其特征在于制备包括如下步骤：
1）2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(vii)在甲苯中发生脱甲基反应生成2-氯甲基-4-羟基-3,5-二甲基吡啶（vi）；
2）降温，不经分离，向反应液中加入pocl3发生氯代反应生成2-氯甲基-4-羟基-3,5-二甲基吡啶（v），降温，加入适量水；
3）加入甲醇，碱性水溶液，缓慢加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（iv）发生缩合反应生成5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)，加入适量水洗涤反应液，分层、分液，有机层减压浓缩至油状物；
4）加入甲苯、钛酸四异丙酯、l-酒石酸二乙酯、n,n-二异丙基乙胺，搅拌溶解，降温，低温下加入过氧化氢异丙苯发生氧化反应，用碱性水溶液提取，合并碱水层，加入二氯甲烷，用稀盐酸调ph至7~8。二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠搅拌过滤。浓缩得5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)粗品，加入丙酮乙醚混合溶剂结晶，得5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)。
其中步骤1）中甲苯与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(vii)重量比为1~10，优选3~8，更优选为4~6。
其中步骤1）中反应温度为90℃~120℃，优选110~115℃。
其中步骤2）中三氯氧磷与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(vii)的摩尔比为5:1~1:1，优选2.5:1~1.5:1。
其中步骤2）中反应温度为90℃~120℃，优选100~110℃。
其中步骤2）中加入水时反应液温度≤20℃。
其中步骤2）中加入水的量与甲苯的重量比为3:1~0.5:1，优选1.5:1~1:1。
其中步骤3）中加入甲醇的量与甲苯的重量比为6:1~1:1，优选4:1~2:1。
其中步骤3）中碱性水溶液的碱选在氢氧化钠、氢氧化钾。
其中步骤3）中碱与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(vii)的摩尔比为20:1~1:1，优选为15:1~5:1，更优选为9:1~7:1。
其中步骤3）中碱性水溶液的重量浓度为5%~50%，优选为10%~30%，更优选为15%~25%。
其中步骤3）中加入碱性水溶液时反应液温度≤20℃。
其中步骤3）中2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（iv）与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐(vii)的摩尔比为3:1~0.5:1，优选为2:1~0.8:1，更优选为1.2:1~1:1。
其中步骤3）中反应温度为30℃~60℃，优选40~50℃。
其中步骤4）中甲苯与5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)重量比为1~10，优选3~8，更优选为4~6。
其中步骤4）中钛酸四异丙酯与5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)摩尔比为1:1~0.1:1，优选为0.5:1~0.15:1，更优选为0.3:1~0.2:1。
其中步骤4）中l-酒石酸二乙酯与5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)摩尔比为1:1~0.1:1，优选为0.8:1~0.3:1，更优选为0.5:1~0.4:1。
其中步骤4）中n,n-二异丙基乙胺与5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)摩尔比为1:1~0.1:1，优选为0.9:1~0.4:1，更优选为0.7:1~0.6:1。
其中步骤4）中加入甲苯、钛酸四异丙酯、l-酒石酸二乙酯、n,n-二异丙基乙胺后搅拌溶解温度为40℃~80℃，优选为50℃~70℃，更优选为55℃~65℃。
其中步骤4）中加入甲苯、钛酸四异丙酯、l-酒石酸二乙酯、n,n-二异丙基乙胺后搅拌溶解后保温时间为10min~60min，优选为15min~40min，更优选为25min~35min。
其中步骤4）中加入过氧化氢异丙苯时反应液温度为0℃~20℃，优选为10℃~15℃。
其中步骤4）中过氧化氢异丙苯与5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)摩尔比为10:1~1:1，优选为5:1~2:1，更优选为3.5:1~2.5:1。
其中步骤4）中碱性水溶液的碱选在氢氧化钠、氢氧化钾。
其中步骤4）中碱与5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)的摩尔比为20:1~1:1，优选为15:1~5:1，更优选为9:1~7:1。
其中步骤4）中碱性水溶液的重量浓度为5%~15%，优选为8%~12%。
其中步骤4）中稀盐酸摩尔浓度为0.5mol/l~5mol/l，优选为1mol/l~3mol/l，更优选为1.5mol/l~2.5mol/l。
其中步骤4）中丙酮乙醚混合溶剂中丙酮与乙醚的重量比为2:1~0.5:1，优选为1:1。
其中步骤4）中丙酮乙醚混合溶剂与5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)粗品的重量比为10:1~3:1，优选为7:1~4:1。
其中步骤4）中结晶温度为10℃~30℃，优选为15℃~25℃。
本发明所述的一种艾司奥美拉唑杂质（ii）的制备方法，该合成路线简短，起始原料为艾司奥美拉唑关键中间体，来源广泛，整条路线反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，且ee值大于99%。
附图说明
图1是实施例2如式ii所示化合物hplc图谱（纯度）。
具体实施方式
实施例1
5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)的制备
向三口瓶中加入式vii所示的化合物10g和50g甲苯，维持110~115℃反应12hr，薄层检测反应液至反应完毕，得到2-氯甲基-4-羟基-3,5-二甲基吡啶（vi）反应液。降温至室温，加入13.8g的三氯氧磷，维持100~110℃反应3hr，薄层检测反应液至反应完毕，降温，控温≤20℃，缓慢加入55g水，加入100g甲醇，缓慢加入20%naoh水溶液70g（naoh为14g），加毕，缓慢加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（iv）8.5g，升温至45℃反应3hr，薄层检测反应液至反应完毕，加入水洗涤反应液，分层、分液，有机层减压浓缩得式iii所示的化合物13g，收率86.5%。
实施例2
5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)的制备
取实施例1所制备的5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)10g，加入45g甲苯、2.4g钛酸四异丙酯、2.8gl-酒石酸二乙酯、2.5gn,n-二异丙基乙胺，升温至60℃搅拌溶解，保温反应30min，降温，维持温度温10~15℃，缓慢加入19.4g过氧化氢异丙苯（80%），保温反应4hr，薄层检测反应液至反应完毕，用10%氢氧化钠水溶液960g（naoh为96g）提取(320g×3)，合并碱水层，加入适量二氯甲烷，用稀盐酸调ph至7~8。用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠脱水，过滤。浓缩得5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)粗品11g，加入丙酮-乙醚混合溶剂（重量比1:1）56g，25℃结晶，得白色固体8.1g，收率为77.3%，所得固体纯度为99.01%，ee值为99.41%。ms[m+h]+:350.6。
实施例3
5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)的制备
向三口瓶中加入式vii所示的化合物10g和30g甲苯，维持95~110℃反应15hr，薄层检测反应液至反应完毕，得到2-氯甲基-4-羟基-3,5-二甲基吡啶（vi）反应液。降温至室温，加入10g的三氯氧磷，维持110~115℃反应3hr，薄层检测反应液至反应完毕，降温，缓慢加入50g水，加入100g甲醇，缓慢加入15%koh水溶液80g（koh为12g），加毕，缓慢加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（iv）8.1g，升温至55℃反应2.5hr，薄层检测反应液至反应完毕，加入水洗涤反应液，分层、分液，有机层减压浓缩得式iii所示的化合物12.5g，收率83.2%。
实施例4
5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)的制备
取实施例3所制备的全量5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)10g，加入60g甲苯、3.4g钛酸四异丙酯、4.3gl-酒石酸二乙酯、3.1gn,n-二异丙基乙胺，升温至70℃搅拌溶解，保温反应10min，降温，维持温度5~10℃，缓慢加入12g过氧化氢异丙苯（80%），保温反应4hr，薄层检测反应液至反应完毕，用5%koh水溶液336g（koh为16.8g）提取(112g×3)，合并碱水层，加入适量二氯甲烷，用稀盐酸调ph至7。用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠脱水过滤。浓缩得5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)粗品10g，加入丙酮-乙醚混合溶剂（重量比2:1）90g，15℃结晶，得白色固体7.5g，收率为71.6%，所得固体纯度为99.13%，ee值为99.21%。
对比实施例1
5-甲氧基-2-[(s)-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1h-苯并咪唑(ii)的制备
参照专利cn1070489c实施例11条件进行反应。取按照实施例1所制备的5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲巯基]-1h-苯并咪唑(iii)10g，加入35g甲苯、升温至54℃，搅拌下加入69mg水，3.77gl-酒石酸二乙酯，2.55g钛酸四异丙酯、54℃下搅拌50min，降温至30℃，加入n，n-二异丙基乙胺1.16g，加入5.53g过氧化氢异丙苯(80%)并在30℃下搅拌1小时，溶液用氨水提取三次，向合并水层中加入甲基异丁基酮，水层用乙酸调节ph，分层，水层用甲基异丁基酮再萃取一次合并有机层，浓缩至油状物，纯度为74.8%，ee值为62.4%。