本发明涉及一种缬沙坦的新杂质以及合成方法,属于医药化工领域。
背景技术:
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缬沙坦是由诺华开发的抗血压药,1996年首先在德国上市,缬沙坦是一种血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,主要通过阻断血管紧张素ⅱ与at1受体结合,使血管平滑肌舒张而起到降压作用,同时也抑制血管紧张素ⅱ引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用,具有心、肾、血管保护作用,结构如下所示:
其中式ii所示的化合物n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸为缬沙坦化学名,例如专利wo2009125416、us20090203921报道以l-缬氨酸为起始物料经酯化,再与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合反应,再经戊酰化、成四氮唑生成缬沙坦:
技术实现要素:
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发明人在研究缬沙坦的制备过程中发现n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸存在一种未曾被报道过的新杂质,该杂质带到成品中去,对成品质量造成影响。该新杂质命名为2-(n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)戊酰基)-3-亚甲基-2-烯酸,结构式如式i所示:
本发明还提供了式i所示化合物的制备方法,包括以下步骤:
(a)控制温度60~120℃,使式ii的化合物n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸在强碱条件下在水或者有机溶剂中反应,
(b)反应结束后,在步骤(a)的反应液中加酸,调节ph至1.0~3.0,分离得到式i所示化合物,
其中所述碱优选为:碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠。所述碱与式ii所示化合物的摩尔比为1:1~10:1。
所述有机溶剂优选为:dmf、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。所述水或有机溶剂的体积(毫升)用量相对于式ii所示化合物质量(克)用量的1~20倍。
步骤(b)所述酸为盐酸。
步骤(b)加入酸调节ph至1.0~3.0。
综上,该杂质对缬沙坦粗品的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法,因此定向合成该杂质,建立该杂质的分析方法,对缬沙坦原料药的质量控制有着重要意义。本发明属于首次报道了该杂质。同时合成路线具有反应条件温和,工艺简单,反应时间短,副产物少,收率良好,能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式:
实例一:
取n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸5g于三口瓶中,加入水25ml,然后加入氢氧化钠0.46g,于90~100℃下搅拌反应12小时,加入盐酸调节ph至2.0,浓缩得该杂质,称重得4.08g,收率为82%,纯度为87.3%。
实例二:
取n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸5g于三口瓶中,加入水5ml,然后加入氢氧化钠0.46g,于90~100℃下搅拌反应12小时,加入盐酸调节ph至2.0,浓缩得该杂质,称重得4.155g,收率为83.5%,纯度为85.9%。
实例三:
取n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸5g于三口瓶中,加入dmf5ml,然后加入氢氧化钾0.64g,于90~120℃下搅拌反应12小时,浓缩掉溶剂,加入乙酸乙酯,盐酸调节ph至2.0,水洗、浓缩得该杂质,称重得4.23g,收率为85%,纯度为88.6%。
实例四:
取n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸5g于三口瓶中,加入甲苯50ml,然后加入甲醇钠3.2g,于90~110℃下搅拌反应12小时,盐酸调节ph至2.0,水洗、浓缩得该杂质,称重得4.2g,收率为84.5%,纯度为89.3%。
实例五:
取n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸5g于三口瓶中,加入二甲苯50ml,然后加入7.92g碳酸钾,于100~120℃下搅拌反应12小时,盐酸调节ph至3.0,水洗、浓缩得该杂质,称重得4.37g,收率为88%,纯度为90.3%。
实例六:
取n-((2'-(1h-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-n-戊酰基-l-缬氨酸5g于三口瓶中,加入乙酸乙酯100ml,然后加入氢氧化钠0.92g,于60~80℃下搅拌反应12小时,盐酸调节ph至2.0,水洗、浓缩得该杂质,称重得4.17g,收率为84%,纯度为82.6%。