本发明属于医药化工合成领域，涉及一种阿格列汀中间体的制备方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(alogliptinbenzoate)，化学名为(r)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景。
takedapharmaceutical发表的论文discoveryofalogliptin:apotent,selective,bioavailable,andefficaciousinhibitorofdipeptidylpeptidaseiv(j.med.chem.2007,50,2297-2300)公开了一种合成阿格列汀的方法，工艺步骤如下。
化合物1和化合物2在dmso-dmf溶剂中，在氢化钠、溴化锂的作用下反应得到化合物3，产率为54％。化合物3在氢化钠的催化下与碘甲烷反应，得到化合物4，产率为72％。
化合物4和化合物5在碳酸氢钠和活化分子筛的作用下反应，得到阿格列汀。
很明显，原料化合物1和化合物2合成中间体化合物3的产率限制了该工艺的总收率。
技术实现要素：
本发明旨在克服现有技术不足，提供一种阿格列汀中间体的制备方法，通过提高原料化合物1和化合物2合成中间体化合物3的产率提高工艺总收率。
本发明通过如下技术方案实现：
一种阿格列汀中间体的制备方法，制备步骤如下：
将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的dmso/dmf混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的dmso/dmf混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3；
其中，原料化合物1、原料化合物2、中间体化合物3的化学结构式如下：
优选地，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将10mmol醋酸锌、5mmol醋酸锰、12g聚乙烯吡咯烷酮及8g尿素加入到120ml去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为2:1；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于210℃干燥箱中放置20h；待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。
更优选地，干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。
更优选地，焙烧条件为500℃焙烧4h。
优选地，硅胶柱层析纯化洗脱剂为二氯甲烷/丙酮混合溶剂，按照体积比75:25等度洗脱。
有益效果：
本发明复合氧化物可有效用于催化合成阿格列汀中间体。本发明提供的制备方法有效提高了阿格列汀中间体的产率。现有技术没有公开过本发明技术方案，也不存在技术启示，因为本发明技术方案具备专利法规定的创造性。
附图说明
图1为现有技术和本发明的中间体转化率对比。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：复合氧化物的制备
制备方法为水热法，具体包括如下步骤：
常温剧烈搅拌下，将10mmol醋酸锌、5mmol醋酸锰、12g聚乙烯吡咯烷酮及8g尿素加入到120ml去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为2:1；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于210℃干燥箱中放置20h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品。80℃空气条件下干燥12h，500℃焙烧4h，制得复合氧化物。
上述复合氧化物的sem表征在jsm-7001f扫描电子显微镜上观测，工作电压200kv。粉末样品用导电胶黏到观察台上，然后在一定真空度下60-80ma电流喷金30s。该复合物氧化物呈扁球形，其直径约为300nm，厚度约为100nm。
实施例2：现有技术制备中间体化合物3
将原料化合物1(10.0g，68mmol)加入到100ml体积比为1:1的dmso/dmf混合溶剂中，常温搅拌溶解。待溶解后，添加2.5g氢化钠和2.5g溴化锂。将原料化合物2(13.4g，68mmol)溶解于30ml体积比为1:1的dmso/dmf混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h。将反应液过滤，浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮，75:25等度洗脱)之后，即得中间体化合物3。
中间体化合物3干燥重量为9.2g，产率为51.7％。
实施例3：本发明方法制备中间体化合物3
将原料化合物1(10.0g，68mmol)加入到100ml体积比为1:1的dmso/dmf混合溶剂中，常温搅拌溶解。待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g实施例1制备的复合氧化物。将原料化合物2(13.4g，68mmol)溶解于30ml体积比为1:1的dmso/dmf混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h。将反应液过滤，浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮，75:25等度洗脱)之后，即得中间体化合物3。
中间体化合物3干燥重量为16.5g，产率为93.5％。
实施例2和实施例3的区别仅在于实施例3添加了实施例1制备的复合氧化物作为催化剂，中间体2的产率差距非常大，差异显著，产率对比如图1所示。
上述实验表明，本发明复合氧化物可有效用于催化合成阿格列汀中间体。本发明提供的制备方法有效提高了阿格列汀中间体的产率。现有技术没有公开过本发明技术方案，也不存在技术启示，因为本发明技术方案具备专利法规定的创造性。
上述实施例旨在介绍本发明实质内容，但不应将本发明保护范围局限于该具体实施例。