本发明属于化合物的合成方法，主要涉及3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物的制备方法。
背景技术
噻唑酮类化合物作为一类广泛存在的具有广谱生物活性的五元杂环化合物，在医药、农药、材料等领域均有着重要的应用。特别是近些年来，研究中发现噻唑烷酮环作为一个很重要的结构单元，广泛存在于众多的天然产物和药物中，如inhibitorsoflactamaseandaldosereductase,agrochemicalfungicides,andangiotensin-iireceptorantagonists,rosiglitazone等，被用于β-内酰胺酶抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，农药杀菌剂，血管紧张素受体-ⅱ拮抗剂，胰岛素增敏剂。
由于噻唑酮类化合物具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注：
1)、medici使用2-溴噻唑与丙烯酸乙酯或丙烯酸乙腈作用生成3-丙酸乙酯-噻唑-2(3h)-酮(式1)，产率为35％，(j.org.chem.1982,47,3844-3849)。
2)、garcia使用溴代乙醛与硫代氨基甲酸反应生成噻唑-2(3h)-酮，噻唑-2(3h)-酮与氯代苯甲烷反应生成3-苯甲基-噻唑-2(3h)-酮(式2)，产率为90％，(synthesis2011，no.142237–2246)。
3)、kumar提出以异氰酸酯为原料与2,5-二羟基-1,4二噻烷在微波中反应得到3-取代噻唑-2(3h)-酮(式3)，产率为92％-95％(rscadv.,2015,5,90451)。
4)、dandepally使用schwartzreagent将噻唑烷二酮还原为噻唑-2(3h)-酮(式4)，产率为69％-78％(tetrahedronletters54(2013)925–928)。
尽管噻唑酮类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、产品收率低、对于不同官能团适用性差、使用贵重金属试剂等问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便的3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、将酰基叠氮类化合物、2,5-二羟基-1,4-二噻烷在溶剂中于80±5℃反应18～21h；酰基叠氮类化合物、2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1:0.5～0.6(优选1：0.55)，
所述酰基叠氮类化合物的结构式：
r为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-噻吩基、3,5-二甲基苯基、4-氟基苯基、苯甲基；
所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的结构式为：
2)、按照硫酸：酰基叠氮类化合物＝0.22～0.28:1(优选0.25:1)的摩尔比，在步骤1)所得的反应液中加入硫酸水溶液，搅拌反应0.8～1.2小时后过滤除去固体；
滤液旋蒸除去溶剂，再加入水，用乙酸乙酯萃取，所得有机层(位于上层)用饱和食盐水洗涤，干燥(用无水硫酸钠干燥)后，旋蒸除去乙酸乙酯，得到浓缩物；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物；
其结构式为：
r为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-噻吩基、3,5-二甲基苯基、4-氟苯基、苯甲基。
作为本发明的3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物的制备方法的改进：所述溶剂为乙腈、二氧六环。
一般而言，每1mmol的酰基叠氮类化合物配用约5ml的溶剂。
作为本发明的3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物的制备方法的进一步改进：所述步骤3)的硅胶柱层析中：以石油醚：乙酸乙酯＝20～2:1的体积比的混合液作为洗脱剂。
作为本发明的3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物的制备方法的进一步改进：所述步骤2)中，硫酸水溶液的质量浓度为35～45％(优选40％)。
在本发明中，没有明确告知的均为在室温下进行。
本发明为3-取代-噻唑-2-酮化合物的合成提供一种新的方法，即将酰基叠氮类化合物与2,5-二羟基-1,4-二噻烷一锅法进行反应，反应结束后，往反应液中加入25mol％40％硫酸水溶液反应，高收率(最高收率89.8％)得到目标化合物3-取代-噻唑-2(3h)-酮类化合物。
本发明的合成路线如式5所述。
本发明提供的3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物合成方法具有以下技术优势：
1、本方法无需任何昂贵添加剂(例如各类金属催化剂等)；
2、反应条件温和，安全方便；
3、反应为“一锅法”，步骤简单易操作；
4、产率高，产率为75％-89.8％。
综上所述，本发明通过酰基叠氮与2,5-二羟基-1,4-二噻烷反应合成了一类3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物，本方法条件温和，收率高，后处理方便，污染少，所用原料易得，为高效合成3-取代-噻唑-2(3h)-酮化合物提供了一种简单易行的方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1-1、3-苯基-噻唑-2(3h)-酮(m1)
1)、将苯甲酰基叠氮220.5mg(1.5mmol)，2,5-二羟基-1,4-二噻烷125.4mg(0.825mmol)加入管(封管)中，后加入7.5ml溶剂--乙腈，加料完毕后，80℃搅拌反应21h，tlc检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝5:1体积比)，此时tlc检测反应结果为苯甲酰基叠氮消失。
2)、在步骤1)所得物中加入质量浓度40％硫酸水溶液(硫酸摩尔量为0.375mmol)，室温搅拌一小时，tlc监测(石油醚：乙酸乙酯＝3:1体积比)步骤1)所得的4-羟基-3-苯基噻唑烷-2-酮消失，说明反应已经结束。
即，硫酸：苯甲酰基叠氮＝25mol％。
反应结束后，过滤除去固体，滤液旋蒸(40℃)除去溶剂--乙腈，加入60ml水，用3×20ml乙酸乙酯萃取三次，有机层合并后用3×20ml饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪(40℃)浓缩直至基本上无溜出液时，得到浓缩物。
3)、将浓缩物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1的体积比)，具体如下：
选用装有10g200-300目硅胶作为柱层析：
以石油醚：乙酸乙酯＝5:1的体积比作为洗脱剂，流速为1ml/min，收集第2-3h的洗脱液，然后经旋转蒸发仪旋蒸除去洗脱剂后，得到淡黄色油状产物3-苯基-噻唑-2(3h)-酮212.4mg，收率：80％。
该3-苯基-噻唑-2(3h)-酮的结构式为：
paleyellowoil1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.53–7.50(m,4h),7.42-7.38(m,1h),7.32(d,j＝5.5hz,1h),6.65(d,j＝6.0hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.17,136.70,129.33,127.58,126.18,124.40,102.08.hrms(esi):m/zcalcdforc9h7nos[m+h]+:178.0333,found:178.0327。
以下为不同条件的对照实验：
实施例1-2、用二氧六环代替乙腈，体积量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮218mg，收率80％。
对比例1-1、用甲醇代替乙腈，体积量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮117mg，收率40％。
对比例1-2、用叔丁醇代替乙腈，体积量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮160.9mg，乙腈收率55％。
对比例1-3、用dmf代替乙腈，体积量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮81.75mg，收率30％。
对比例1-4、用dmso代替乙腈，体积量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮190.5mg，收率70％。
对比例1-5、用甲苯代替乙腈，体积量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮199.1mg，收率75％。
对比例1-6、用6n盐酸代替40％硫酸水溶液，摩尔量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮163.5mg，收率60％。
对比例1-7、用醋酸代替40％硫酸水溶液，摩尔量不变，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮136.2mg，收率50％。
对比例1-8、用加热回流搅拌代替80℃搅拌，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮163.5mg，收率60％。
对比例1-9、用60℃搅拌代替80℃搅拌，其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮163.5mg，收率60％。
对比例1-10、增大硫酸水溶液的用量，即，使硫酸：苯甲酰基叠氮＝50mol％。硫酸水溶液的浓度不变；其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮212.4mg，收率80％。
对比例1-11、减少硫酸水溶液的用量，即，使硫酸：苯甲酰基叠氮＝12.5mol％。硫酸水溶液的浓度不变；其余同实施例1-1。得到淡黄色油状产物3-苯基噻唑-2(3h)-酮190.75mg，收率70％。
实施例2、3-(4-氟基-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m2)
以对氟苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-(4-氟基-苯基)噻唑-2(3h)-酮219.3mg，收率75％。
其结构式为：
whitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.57(dd,j＝8.5,5hz,2h),7.35(t,j＝9.0hz,2h),7.30(d,j＝5.5hz,1h),6.65(d,j＝5.5hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)170.26,161.85,159.9132.98(d,3jc,f＝10hz),126.80(d,2jc,f＝35hz),116.13(d,1jc,f＝95hz),102.03hrms(esi):m/zcalcdforc9h6fnos[m+h]+:196.0232,found:196.0229。
实施例3、3—(4-氯-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m3)
以对氯苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，其余等同于实施例1-1。得到类白色粉末状产物3—(4-氯-苯基)噻唑-2(3h)-酮242.5mg，收率77％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.57(s,4h),7.33(dd,j＝5.5,2.0hz,1h),6.68(dd,j＝5.5,1.5hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.19,135.51,131.83,129.29,126.10,125.87,102.41.hrms(esi):m/zcalcdforc9h6clnos[m+h]+:211.9937,found:211.9932。
实施例4、3-(3-硝基-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m4)
以间硝基苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂，流速为1ml/min,收集3.5-4.5h洗脱液，其余等同于实施例1-1。得到淡黄色粉末状产物3-(3-硝基-苯基)噻唑-2(3h)-酮256.4mg，收率77％。
其结构式为：
paleyellowpowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),8.29(dd,j＝8.0,1hz,1h),8.08(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),7.86(t,j＝8.0hz,1h),7.56(d,j＝5.5hz,1h),6.80(d,j＝5.5hz,1h)13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.40,148.07,137.38,130.78,130.40,125.47,122.08,118.89,102.90.hrms(esi):m/zcalcdforc9h6n2o3s[m+h]+:223.0177,found:223.0172。
实施例5、3-(4-甲氧基-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m5)
以对甲氧基苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，以石油醚：乙酸乙酯＝2:1为洗脱剂，流速为1ml/min，收集2-3h洗脱液其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-(4-甲氧基-苯基)噻唑-2(3h)-酮260.8mg，收率84％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.42–7.39(m,2h),7.22(d,j＝5.0hz,1h),7.05–7.02(m,2h),6.60(d,j＝5.5hz,1h),3.79(s,3h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.22,158.43,129.57,126.56,126.04,114.43,101.56,55.52.hrms(esi):m/zcalcdforc10h9no2s[m+h]+:208.0432,found:208.0440。
实施例6、3-(4-甲基-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m6)
以对甲基苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-(4-甲基-苯基)噻唑-2(3h)-酮223.5mg，收率78％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.38(d,j＝8.5hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝5.5hz,1h),6.62(d,j＝5.5hz,1h),2.34(s,3h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.13,137.09,134.24,129.72,126.29,124.25,101.86,20.66hrms(esi)m/zcalcdforc10h9nos[m+h]+:192.0483,found:192.0489。
实施例7、3-(4-苯基-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m7)
以对苯基苯基甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂，流速为1ml/min，收集2.5-3.5h洗脱液，其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-(4-苯基-苯基)噻唑-2(3h)-酮311.1mg，收率82％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.81–7.77(m,2h),7.73–7.68(m,2h),7.62(d,j＝10.0hz,2h),7.49(t,j＝10.0hz,2h),7.42–7.36(m,2h),6.68(d,j＝5.0hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.20,139.28,139.19,135.98,129.13,127.87,127.51,126.83,126.08,124.72,102.22.hrms(esi):m/zcalcdforc15h11nos[m+h]+:254.0640,found:254.0638。
实施例8、3-(4-氰基-苯基)噻唑-2(3h)-酮(m8)
以对氰基苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-(4-氰基-苯基)噻唑-2(3h)-酮239.3mg，收率79％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝10.0hz,2h),7.80(d,j＝10.0hz,2h),7.45(d,j＝15.0hz,1h),6.74(d,j＝5.0hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.23,140.38,133.54,125.25,124.45,118.40,109.70,103.17.hrms(esi):m/zcalcdforc10h6n2os[m+h]+:203.0279,found:203.0275。
实施例9、3-噻吩基-噻唑-2(3h)-酮(m9)
以2-噻吩基甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂，流速为1ml/min，收集3.5-4.5h洗脱液，其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-噻吩基-噻唑-2(3h)-酮247.9mg，收率89.8％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝5.0hz,1h),7.36(d,j＝5.0hz,1h),7.30(d,j＝5.0hz,1h),7.06–6.99(m,1h),6.80(d,j＝10.0hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ169.11,137.67,125.34,125.14,121.95,117.28,103.98.hrms(esi):m/zcalcdforc7h5nos2[m+h]+:183.9891,found:183.9889。
实施例10、3-(3,5-二甲基-苯基)-噻唑-2(3h)-酮(m10)
以3,5-二甲基苯甲酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1为洗脱剂，流速为1ml/min,收集2-3h洗脱液其余等同于实施例1-1。得到白色粉末状产物3-(3,5-二甲基-苯基)-噻唑-2(3h)-酮236.8mg，收率77％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.24(d,j＝10.0hz,1h),7.11(s,2h),7.02(s,1h),6.62(d,j＝5.0hz,1h),2.31(s,6h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ170.49,139.03,136.96,129.37,126.71,122.45,102.25,21.26.hrms(esi):m/zcalcdforc11h11nos[m+h]+:206.0640,found:206.0648。
实施例11、3-苯甲基-噻唑-2(3h)-酮(m11)
以苯乙酰基叠氮代替苯甲酰基叠氮，摩尔量不变，其余等同于实施例1-1；得到白色粉末状产物3-苯甲基-噻唑-2(3h)-酮229.2mg，收率80％。
其结构式为：
palewhitepowder1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.33(m,2h),7.32(d,j＝5.0hz,1h),7.26(d,j＝5.0hz,2h),6.49(d,j＝5.4hz,1h),6.10(d,j＝5.5hz,1h),4.86(s,2h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ172.13,135.92,128.99,128.19,127.89,124.22,101.57,48.61.hrms(esi):m/zcalcdforc10h9nos[m+h]+:192.0483,found:192.0488。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。