本发明涉及医药合成领域，尤其涉及(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物的制备技术领域。
背景技术：
索非布韦，sofosbuvir，化学名为(2s)-异丙基-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯，其结构式如下：
是吉利德公司开发的用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年13月6日经美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(emea)批准在欧盟各国上市。该药被认为是fda批准的2013年最为重磅的药物，具有极为广阔的市场前景。在工业化生产过程中，常常以(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物、[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯等为中间体制备得到。
现有技术中，用以制备索非布韦中间体(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物的制备方法主要有：
1、以三苯基磷/ncs为氯代试剂进行制备
在中国专利cn102695513a(公开日：2012年09月26日)的说明书中，提供了一种[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备方法：
(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯的thf溶液通过tlc在lialh[oc(ch3)3]3作用下发生还原反应后，过滤、过柱、蒸干、固化，所得固体进一步地与三苯基磷/ncs发生氯代反应，经过柱、洗脱、浓缩、蒸发后得到目标化合物。
该方法制备得到的目标产物(粗品)的收率为95％；
该方法存在下述缺点：
以三苯基磷/ncs为氯化试剂的工艺中，所用试剂三苯基磷及ncs价格较贵，且所见文献报道中均以柱层析的方法得到氯化物，该方法无法应用于工业生产。
2、以磺酰氯/四丁基溴化铵为氯代试剂进行制备
在中国专利cn104379591a(公开日：2015年02月25日)的实施例1中，提供了一种[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备方法：
式ⅱ结构化合物在甲苯和乙酸丁酯中的悬液在改性红铝作用下发生还原反应，进一步地与四丁基溴化铵、硫酰氯发生氯代反应，后经枸橼酸钠二水化物水溶液水解、洗涤、蒸干可得式ⅲ结构化合物的粗品。
该方法制备得到的目标产物(粗品)的收率为86％；
该方法存在下述缺点：
(1)磺酰氯价格昂贵、腐蚀性大、储存安全性以及使用安全性均较差，反应得到的产物纯度也偏低；
(2)以磺酰氯/四丁基溴化铵为氯化试剂，磺酰氯氯化时所产生的副产物氯磺酸的沸点较高(151℃)，在氯代反应后，除去比较麻烦，需在其反应后，用大量的柠檬酸钠水溶液水解(约4.4当量)，然后水洗分离得到氯化物。通过柠檬酸钠体系对ph的缓冲，可以减少氯代物的水解，但该过程因而产生较大的废水。
3、以socl2/dmf为氯代试剂进行制备
在中国专利cn105061535a(公开日：2015年11月18日)的说明书中，提供了一种[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备方法：
式ⅲ结构化合物在改性红铝作用下，经还原反应制备得到式ⅳ结构化合物后进一步地在n,n-二甲基甲酰胺(即dmf)的催化作用下，经氯化亚砜氯代生成式ⅴ结构氯代物。
该方法存在下述缺点：
(1)socl2具有较强的毒性；
(2)使用socl2/dmf为作为氯代物，在反应过程中会对反应设备产生较大的腐蚀作用；
(3)使用socl2/dmf为作为氯代物，在反应过程中会产生大量的so2、hcl气体，从而对环境造成污染，即使在仪器末端采取碱液吸收处理方式，但效果仍达不到排放要求，不符合清洁生产的本质要求；
综上所述，现有制备工艺不适合商业规模操作制备(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物，因此，需要一种改进的和商业上可行的工艺，以解决现有技术方法中的相关问题并且使之适合大规模生产。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种以(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-核糖酸内酯衍生物为原料与改性红铝发生还原反应后以三光气/dmf为氯代试剂制备(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物的工艺，消除了现有制备工艺中所存在的安全隐患，降低了对反应条件的要求，低成本，高收率，适合工业化生产。
该工艺具体方案如下：
本发明提供了一种式c结构化合物的制备方法，所述式c结构化合物可由如下式a结构化合物在有机胺存在下与三光气在小分子极性溶剂中的溶液发生氯代反应制备得到，
反应式如下:
其中，r为苯基或c1-4的烷基；
所述r优选地为苯基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选地为苯基；
即所述反应式可以为：
最优选地，上述制备方法为：
根据上述制备方法，所述有机胺可以为吡啶类、四甲基乙二胺、苯胺类、甲酰胺类或n,n-二异丙基乙胺，优选地为吡啶、4-甲基吡啶、四甲基乙二胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二异丙基乙胺，最优选地为n,n-二甲基甲酰胺；
根据上述制备方法，所述有小分子极性溶剂可以为基苯、醇类、醚类、酮类、卤代烷烃类、有机酸类或二硫化碳，优选地为甲苯、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、冰乙酸或二硫化碳，最优选地为甲苯；
根据上述制备方法，所述有反应温度可以为0～10℃，最优选地为5℃；
根据上述制备方法，所述有反应时间可以为4～7小时，最优选地为6小时；
根据上述制备方法，进一步地包括如下后处理步骤：
将反应液升至常温，加水，搅拌、静置、分层，向有机层中加入nahco3(aq)，搅拌0.5h、静置、分层，有机层用水洗涤1次，所得水层与之前得到的水层合并，加入甲苯萃取1次，所得有机层与之前得到的有机层合并，减压蒸馏；
更进一步地，本发明还提供了一种式a结构化合物制备方法，上述式a结构化合物可由如下式d结构化合物在红铝作用下经还原反应制备得到。反应式如下：
其中，r为苯基或c1-4的烷基；
所述r优选地为苯基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选地为苯基；
即所述反应式可以为：
最优选地，上述制备方法为：
根据上述制备方法，所述反应溶剂可以为烷基苯、醇类、醚类、酮类、卤代烷烃类、有机酸类或二硫化碳，优选地为甲苯、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、冰乙酸或二硫化碳，最优选地为甲苯。
本发明所提供的(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物的制备工艺，具有的有益效果为：(1)本发明制备得到的(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物的产物收率可达94％，纯度可达90.00％；(2))本发明使用的氯代物三光气的毒性明显小于二氯亚砜和磺酰氯；(3)本发明用三光气/dmf作为氯代试剂相对于三苯基磷/ncs明显节约了生产成本、简化了后处理步骤；(4)本发明用固态物质的三光气作为氯代物，相对于液态的磺酰氯和二氯亚砜，在运输过程中具有更好的安全性；(5)本发明使用三光气作为氯代物，反应产生的废气中仅含二氧化碳且可被碱液尽数吸收，若使用二氯亚砜或磺酰氯作为氯代物，则反应产生的废气中将含有二氧化硫、氯化氢等物质且无法被碱液尽数吸收，即，使用三光气作为氯代物相对于二氯亚砜和磺酰氯，产生的空气污染相对较小，更适合应用于工业化生产；(6)本发明用三光气/dmf作为氯代试剂相对于二氯亚砜/dmf和磺酰氯/四丁基溴化铵，更符合清洁生产要求，无废水、废渣、废气产生。因此，本发明提供的(2r)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基氯化物的制备工艺，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备
在低温下，向(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(20g)的甲苯(200g)溶液中加入还原剂生成式a结构还原产物，降温至5℃，加入三光气的甲苯溶液，保温反应6小时。反应结束，升至常温，向所得混合物中加入水，搅拌半小时后静置分层。向所得有机层中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌半小时后静置分层。有机层用水洗涤一次，所得水层与之前得到的水层合并后，加入甲苯萃取一次。所得有机层与之前得到的有机层合并后经减压蒸馏得到20.58g目标产物，收率为93.89％，纯度为88.64％。
实施例2：[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯的制备
在低温下，向(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(40g)的甲苯(200g)溶液中加入红铝，生成式a结构还原产物，降温至5℃，加入三光气的甲苯溶液，保温反应6小时。反应结束，升至常温，向所得混合物中加入水，搅拌半小时后静置分层。向所得有机层中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌半小时后静置分层。有机层用水洗涤一次，所得水层与之前得到的水层合并后，加入甲苯萃取一次。所得有机层与之前得到的有机层合并后经减压蒸馏得到40.00g目标产物，收率为91.23％，纯度为89.80％。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。