本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种具有治疗神经退行性疾病功效的化合物及药物组合物。技术背景神经退行性疾病，以特异性神经元的大量丢失为主要特征，是一类进行性发展的致残严重可致死的复杂疾病。可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病，前者主要包括中风、脑损伤；后者主要包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等。神经退行性疾病是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾病按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调；一类影响记忆以及相关的痴呆症。目前较为常见的病症有阿尔兹海默症和帕金森综合征。神经退行性疾病目前已成为老年人健康的严重疾病，随着老龄化的进程，该病的严重性日益凸显。脑衰发应调节蛋白2(crmp2)又称二氢嘧啶酶相关蛋白2，属于crmps蛋白家族的5种亚型之一。crmp2在1995年作为crmps家族的第一个成员被发现，它参与了轴突导向因子介导的鸡背根神经节神经元生长锥的坍塌。crmp2具有多种翻译后修饰方式和生物学功能，其中磷酸化修饰与神经系统疾病最相关[张体栋,尹艳玲,李俊发.脑衰反应调节蛋白2及其与神经系统疾病关系的研究进展[j].基础医学与临床,2013,33(10):1118-1122.]。crmp2在形成神经细胞突触的过程中发挥主要作用。正常体内，crmp2在被磷酸化的失活状态和非磷酸化的活化状态处于平衡，但是在神经退行性疾病的体内发现其高度处于被磷酸化的失活状态。目前神经退行性疾病以药物治疗为主，临床上在治疗神经退行性疾病的药物主要有左旋多巴和抗胆碱药物苯海索等，但是这些药物的效果并不理想，而且伴随有较为明显的不良副作用。神经退行性疾病已成为社会性的问题，亟需一种有效的药物进行治疗。技术实现要素：为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种具有治疗神经退行性疾病功效的化合物及药物组合物。为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：一种具有治疗神经退行性疾病功效的化合物，该化合物包含α-次甲基-γ-丁内酯基团，所述化合物的结构通式如下：所述化合物的结构通式中1位和2位的手型可以为顺式或反式。所述化合物的结构通式中r基团可以和α-次甲基-γ-丁内酯基团组成以下六种倍半萜内酯类化合物中的任一种：进一步，上述化合物中的r1取代基可以为氢、羟基、脂肪醇基、脂肪酸基、异丙酸酯基、异丁酸酯基、乙酰基、乙酰酯基、异脂肪醇基、脂肪酮基中的一种或多种，所述的r1取代基的示意如下：其中n<20。一种具有治疗神经退行性疾病功效的化合物，所述化合物为大花旋覆花内酯、1β-hydroxyalantolactone和泽兰内酯中的任一种。一种具有治疗神经退行性疾病功效的药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物。进一步，一种具有治疗神经退行性疾病功效的药物组合物，该药物组合物包含以上所述的任何一种化合物和药学上可接受的药用辅料。进一步，所述药用辅料为淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸、泊洛沙姆、乙基纤维素、丙烯酸树脂的一种或多种。进一步，所述一种具有治疗神经退行性疾病功效的药物组合物，所述药物组合物制备成片剂、胶囊、滴丸、注射液、冻干粉针、汤剂、缓释制剂、散剂、颗粒剂、栓剂或气雾剂。以上所述的化合物或药物组合物在制备治疗神经退行性药物中的应用。本发明的有益效果是：本发明提供的具有治疗神经退行性疾病功效的化合物及药物组合物作用靶标明确，副作用小，具有良好的开发应用前景。附图说明图1大花旋覆花内酯及其与crmp2蛋白的共结晶晶体结构；图21β-hydroxyalantolactone与crmp2蛋白的共结晶晶体结构；图3大花旋覆花内酯、1β-hydroxyalantolactone、泽兰内酯化合物及其对crmp2蛋白磷酸化水平的抑制活性实验结果；图4大花旋覆花内酯在斑马鱼发育过程中对神经突出促进生长的活性实验结果。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。实施例1大花旋覆花内酯与crmp2蛋白的共价结合实验：将带有his标签的crmp2表达质粒转染到大肠杆菌bl21(dh3)中进行表达。od600达到0.6左右进行iptg诱导并在21度下表达24小时，收菌，裂解并用镍离子柱进行纯化，纯化后的蛋白用tev蛋白激酶进行切除his标签，并用分子筛柱进行纯化。蛋白浓缩至10mg/ml之后与大花旋覆花内酯(1mm)化合物进行孵育1小时然后进行结晶。得到复合物晶体结构，如附图1所示，得到大花旋覆花内酯化合物的α-次甲基共价结合在crmp2蛋白的504位半胱氨酸上。实施例21β-hydroxyalantolactone与crmp2蛋白的共价结合实验：将带有his标签的crmp2表达质粒转染到大肠杆菌bl21(dh3)中进行表达。od600达到0.6左右进行iptg诱导并在21度下表达24小时，收菌，裂解并用镍离子柱进行纯化，纯化后的蛋白用tev蛋白激酶进行切除his标签，并用分子筛柱进行纯化。蛋白浓缩至10mg/ml之后与1β-hydroxyalantolactone(1mm)化合物进行孵育1小时然后进行结晶。得到复合物晶体结构，如附图2所示，得到1β-hydroxyalantolactone化合物的α-次甲基共价结合在crmp2蛋白的504位半胱氨酸上。实施例3三种倍半萜内酯类化合物对crmp2蛋白磷酸化的抑制活性实验：cos-7细胞用dmem+10％胎牛血清培养液培养至浓度为1×105左右分为四组，前三组分别用10μm的大花旋覆花内酯、1β-hydroxyalantolactone、泽兰内酯进行处理24小时，第四组用1％dmso的培养液处理。细胞离心收取后用裂解液(10mmtris-hcl(ph7.4)，0.15mnacl，5mmedta(ph8.0)，1％triton×100)进行裂解，裂解液进行高速离心并收取上清液，然后用westernblot实验检测crmp2蛋白磷酸化水平在药物干预前后的变化，结果如附图3所示，三种倍半萜内酯类化合物作用之后其磷酸化水平明显被抑制，总的crmp2蛋白并未发生变化。实施例4大花旋覆花内酯在斑马鱼发育过程中对神经突出促进生长的活性试验：取斑马鱼受精卵开始孵育，期间给予大花旋覆花内酯和空白(水)进行干预经过24小时之后对神经突进行he染色并在显微镜下观察长度。结果如附图4所示，经过大花旋覆花内酯干预之后，神经突生长的更长。说明大花旋覆花内酯对斑马鱼神经突的生长具有促进作用。实施例5小鼠水迷宫实验：采用近交系小鼠进行morris水迷宫实验，实验分4组，空白对照组和3个样品给药组，每组10只小鼠，给药组每组各口服给药大花旋覆花内酯、1β-hydroxyalantolactone、泽兰内酯一个月，剂量为10mg/kg/day。空白组给予蒸馏水。末次给药次日开始试验，测试水温稳定在20±1℃，每组动物每天从不同的3个象限各测试一次，每次测试1min，计录各组逃避潜伏期(从入水到找到平台所需的时间)，并计算平均值，结果如表1所示。可以得出小鼠经3种药物干预之后，在水迷宫实验中逃避潜伏期与对照组相比明显缩短，可见3种药物对小鼠的神经性活动具有促进作用。表1小鼠水迷宫逃避潜伏期实验结果组别潜伏期(秒)空白对照组60.23±15.46给药组1(大花旋覆花内酯)41.44±10.24给药组2(1β-hydroxyalantolactone)42.16±11.32给药组3(泽兰内酯)39.35±12.16实施例6片剂的制备：称取大花旋覆花内酯化合物1g，加入淀粉细粉16g，用等量递增法混匀，用80％的乙醇，制成颗粒，干燥，整粒，混匀，加入滑石粉0.4g，硬脂酸镁0.16g，压片即得(100片)。实施例7胶囊剂的制备：称取1β-hydroxyalantolactone化合物1g，加入淀粉细粉20g，滑石粉1g，硬脂酸镁0.5g，制成颗粒，干燥，装入胶囊(100粒)。实施例8冻干粉针剂的制备：称取泽兰内酯化合物1g和4g甘露醇溶解于适量的注射用水中，过滤，滤液在无菌条件下注入西林瓶中，冻干。每支含10mg化合物。当前第1页12