液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制作方法

本发明涉及一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成工艺。

背景技术：

洛索洛芬钠，结构式如式1，是日本销量第一的非甾体消炎药，其具有抗炎、镇痛、解热作用明显，见效快，副作用小的优点，我国已开始进口该药物。2-(4-溴甲基苯基)丙酸，结构式如式2，是合成洛索洛芬钠的重要中间体。

当前合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸有以下工艺：

工艺1：以2-(4-甲基苯基)丙酸为原料，通过溴代试剂溴代得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。其化学方程式如式3所示。

专利cn1294115、cn101412670、cn103342636通过加入过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等引发剂，使用溴素，n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)等溴代剂，对2-(4-甲基苯基)丙酸进行溴代反应，2-(4-溴甲基苯基)丙酸的收率在70％～90％左右。nbs价格昂贵，使用其做溴代剂生产价值低。使用溴素做溴代剂，溴原子利用率较低，后续处理会产生大量溴盐固废，不符合当前绿色、环保的生产理念。专利cn103265426、cn107473960提出了在上述反应体系中加入双氧水，以提高溴原子利用率，减少溴盐固废。但是同样造成了废水较多的问题。

工艺2：以2-苯基丙酸为原料，与甲醛、溴化氢发生溴甲基化反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸。其化学方程式如式4所示。

专利cn106866404报道了一种用2-苯基丙酸为原料制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法，将氢溴酸、多聚甲醛和2-苯基丙酸按照摩尔比1.25:1.75:1的比例混合，55-65℃下缓慢滴入3.5摩尔当量(相对于2-苯基丙酸)的浓硫酸，对2-苯基丙酸进行溴甲基化反应，产品2-(4-溴甲基苯基)丙酸的收率为86.4％。该工艺使用了大量硫酸作为催化剂，水相无法循环套用，因此产生了大量的废酸，平均1kg产品就至少产生3.15kg废酸。专利cn105753685、cn104744237也报道了类似的方法，同样是废酸过多的问题。

专利cn107573230则将氢溴酸、多聚甲醛和2-苯基丙酸按照摩尔比1.1:1.2:1的比例混合，加入66wt％(相对于2-苯基丙酸)的1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐离子液体，在60℃下反应6h，产品2-(4-溴甲基苯基)丙酸的收率为86％。该工艺虽然避免了大量废酸的产生，但是1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐离子液体价格昂贵，生产价值较低。

当前生产2-(4-溴甲基苯基)丙酸的工艺，存在固废多、废酸多，成本较高的缺点。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种有反应条件适宜、三废少、生产成本低的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸

为了解决上述技术问题，本发明提供一种液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸，包括以下步骤：

1)、在溴甲基化反应器中投入氢溴酸(溴化氢饱和水溶液，浓度约为48wt％)、多聚甲醛、2-苯基丙酸，以及加入溶剂和路易斯酸催化剂；从而作为反应物料；

氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比为2.0～4.0:1.5～2.5:1，路易斯酸催化剂占2-苯基丙酸质量的5％～20％；

2)、在溴化氢气体发生器中加入水，滴加(缓慢滴加)三溴化磷，滴加时间为5～7小时；控制溴化氢气体发生器内的反应温度为80～100℃；水：三溴化磷＝3.0～4.2：1的摩尔比，三溴化磷：步骤1)的2-苯基丙酸＝0.6～0.8：1的摩尔比；产生的溴化氢气体通过缓冲装置后进入溴甲基化反应器内(缓慢而连续地进入溴甲基化反应器内)；

说明：缓慢滴加三溴化磷，用于控制溴化氢的产生量；

3)、溴甲基化反应器升温至60～80℃，将溴甲基化反应器中的液相经液体循环泵输送至位于溴甲基化反应器中的喷淋器，液相被喷淋器喷洒至填料中，使液相与溴化氢气体在填料中充分接触，进行反应-吸收，从而实现液相循环；溴甲基化反应时间为7～10h；

说明：

溴甲基化反应器中，物料状态有气相(主要为溴化氢气体)和液相，液相由有机相(主要为溶剂、作为原料的2-苯基丙酸、以及产物)和水相(主要为氢溴酸，还包括路易斯酸催化剂)组成；多聚甲醛解聚后存在气液两相中(多聚甲醛解聚后成甲醛单体，甲醛存在于气相、水相和有机相中，因此写存在气液两相中)；

填料的作用是加强传质效果以促进反应-吸收；

所谓反应-吸收，即在填料中进行了溴甲基化反应，使得水相中氢溴酸浓度降低，此为反应。溴化氢气体在填料中与水相接触吸收，使得水相氢溴酸维持高浓度，此为吸收；

4)、反应结束后，将溴甲基化反应器中的反应液趁热分层，分出下层水相后，上层有机相经冷却结晶、抽滤，得到滤饼和滤液，滤饼(2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品)重结晶，得到作为产品的2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

说明：步骤4)所得的滤液由溶剂以及少量溶解的2-(4-溴甲基苯基)丙酸等组成；

水相由水、溴化氢以及路易斯酸催化剂等组成。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的改进：

还包括步骤5)循环：

所述步骤4)所得的滤液补充溶剂后，与下层水相一起转移至溴甲基化反应器中，并在反应器中投入多聚甲醛、2-苯基丙酸，从而使得多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比同步骤1)；

重复进行步骤2)～4)，从而实现循环。

说明：反应过程中一直有溴化氢的通入，且溴化氢相对于反应物是过量的，因此水相的溴化氢一直维持在饱和状态。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤1)中，路易斯酸催化剂为溴化铝、溴化锌。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤1)中，溶剂为环己烷、正庚烷、正辛烷，溶剂与2-苯基丙酸的体积比为2～3：1。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤2)中，至溴化氢气体发生器中不再产生溴化氢气体后，取出溴化氢气体发生器中的反应后所得液，向反应后所得液中加入水，进行减压(减压蒸馏的真空度为20mmhg)蒸馏，浓缩至不再有水蒸出后，冷却结晶，得到作为副产物的亚磷酸。

说明：反应后所得液中会有溴化氢溶解，溴化氢较亚磷酸更容易挥发，通过加入水，溴化氢可以较好地被水带出；这样能减少后续得到的亚磷酸晶体中的溴离子含量。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤2)中，向反应后所得液中加入的水：三溴化磷＝1～1.5：1的体积比，减压蒸馏的温度为100～140℃，冷却结晶的温度为-10℃～0℃，时间为0.5～1h。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤3)中，液体循环泵中每分钟循环液的流速为2-苯基丙酸体积的0.3～0.6倍，溴甲基化反应器填料为四氟鲍尔环；填料为2-苯基丙酸的1～2质量倍。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：在所述4)中，冷却结晶的温度为-10℃～0℃，时间为4～6h；

滤饼为2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品，用1,2-二氯乙烷重结晶，1,2-二氯乙烷加入量为2-苯基丙酸体积的0.4～0.6倍。

作为本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤5)中，溶剂补加量为投入的2-苯基丙酸的0.4～0.8体积倍。

本发明的反应方程式如式5所示，

溴化氢发生：

pbr3+3h2o→h3po3+3hbr

催化溴甲基化：

总反应式：

所用的反应装置如图1所示。

本发明的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸，利用三溴化磷产生的溴化氢为溴源，补充了溴甲基化反应器中的被反应掉的溴化氢，维持了水相氢溴酸的浓度(即，确保水相仍为溴化氢饱和水溶液)，从而实现了水相的循环，减少了废水的排放；通过循环液相，对溴化氢气体反应-吸收，减少了溴化氢消耗；利用反应-萃取、结晶-母液循环技术，实现了有机相的循环；因而本发明的一种液相循环工艺制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸，具有三废少、成本较低、绿色环保的优点。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1为本发明所用的液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的装置图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

一种液相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的反应装置，如图1所示，包括溴化氢气体发生器100、缓冲装置200、溴甲基化反应器300。

溴化氢气体发生器100分别设有进口11、出口12以及机械搅拌器1，缓冲装置200分别设有缓冲进口21、缓冲出口22和缓冲气球2，出口12与缓冲进口21相连通，溴甲基化反应器300的外表面设有夹套3，通过热源在夹套3内的流动，从而控制溴甲基化反应器300内的反应温度。在溴甲基化反应器300的顶部设有与溴甲基化反应器300内腔相连通的带有放空阀的冷凝器5，在溴甲基化反应器300内腔的中上部设置填料6，在填料6的正上方设置喷淋器7；在溴甲基化反应器300的侧壁上设置反应器进口31，所述反应器进口31位于填料的下方；在溴甲基化反应器300的底面上设置反应器出口32，缓冲出口22与反应器进口31相连，反应器出口32通过位于溴甲基化反应器300外部的液体循环泵4后与喷淋器7相连通。

冷凝器5的作用是冷凝气相中的挥发组分，冷凝器5上的放空阀的作用是排放不凝气。

在溴甲基化反应器300内事先设置有由氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸、溶剂和路易斯酸催化剂组成的反应物料。

溴甲基化反应器300中，物料状态有气相(主要为溴化氢气体、以及挥发组分)和液相，液相由有机相(主要为溶剂、作为原料的2-苯基丙酸、以及产物)和水相(主要为氢溴酸，还包括路易斯酸催化剂)组成；多聚甲醛存在气液两相。

填料6的作用是加强传质效果以促进反应-吸收；所谓反应-吸收，即在填料6中进行了溴甲基化反应，使得水相中氢溴酸浓度降低，此为反应。溴化氢气体在填料6中与水相接触吸收，使得水相氢溴酸维持高浓度，此为吸收。

先通过进口11向溴化氢气体发生器100内加入水，再在进口11处设置恒压滴液漏斗，通过恒压滴液漏斗向溴化氢气体发生器100内缓慢滴加三溴化磷，在机械搅拌器1的搅拌下，三溴化磷与水反应生成溴化氢气体；生成的溴化氢气体依次通过出口12、缓冲进口21进入缓冲装置200内，从缓冲出口22排出的溴化氢通过反应器进口31进入溴甲基化反应器300内腔中。

在夹套3中的热源的加热下，溴甲基化反应器300内的反应物料发生溴甲基化反应，溴甲基化反应器300中的气相进入冷凝器5冷凝(-5℃)，气相中的部分挥发组分(包括溶剂、水、甲醛等)被冷凝器5冷凝后形成的液体沿着冷凝器5返回至溴甲基化反应器300内。

反应器液相从反应器出口32排出后在液体循环泵4的作用下被输送到溴甲基化反应器300的喷淋器7中，喷淋器7喷出的液相进入填料6中进行反应-吸收，从而进行液相循环。

反应起始时，由于溴甲基化反应器300内含有空气(不凝气)，因此空气需要从冷凝器5上的放空阀中被排出(用溴化氢气体置换三次，可认为溴甲基化反应器300内的空气已被排除干净)；若操作不慎导致三溴化磷滴加速度过快时，产生的溴化氢气体可以储存于缓冲气球2中，缓冲气球2处于膨胀状态，此时需要减小三溴化磷的滴加速度；随着溴甲基化反应的进行，缓冲气球2中的气体会逐渐进入溴甲基化反应器300，缓冲气球2会逐渐恢复原状。

实施例1、一种液相循环工艺制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸

1)、在溴甲基化反应器300中投入48wt％氢溴酸168g(113ml，1molhbr)、多聚甲醛21.6g(0.72mol)、2-苯基丙酸60g(60ml，0.4mol)，其摩尔比为2.5:1.8:1，加入150ml正庚烷，6g(10wt％)溴化锌。

48wt％氢溴酸为溴化氢饱和水溶液。

2)、在溴化氢气体发生器100中加入18g(1mol)水，在恒压滴液漏斗中加入69.1g(0.24mol，24ml)三溴化磷。缓慢滴加三溴化磷，每小时滴入三溴化磷4ml(即，滴加时间为6小时)，维持反应温度为90℃左右，产生的溴化氢气体经过缓冲装置200缓慢而连续地进入溴甲基化反应器300；从而维持溴甲基化反应器300中的水相为溴化氢饱和水溶液。

至溴化氢气体发生器100中不再产生溴化氢气体后，取出溴化氢气体发生器100中的反应后所得液。

3)、溴甲基化反应器300升温至80℃，溴甲基化反应器300中的液相经液体循环泵4，以30ml/min的流速输送至喷淋器7，进行液相循环。反应8h。溴甲基化反应器300中的填料6为四氟鲍尔环，填料6的用量为80g。

说明：三溴化磷滴加结束后到溴甲基化停止反应的这段时间，虽然溴化氢气体发生器100中溴化氢气体会逐渐减少至不再生成，但是缓冲装置200内存储的溴化氢气体，在液体循环泵4的作用下，仍然能进行气相循环，从而仍然能维持水相为溴化氢饱和水溶液。

4)、反应结束后，将溴甲基化反应器300中的反应液趁热分层，分出下层水相后，上层有机相经冷却结晶(冷却结晶的温度为-10℃～0℃，时间为6h)、抽滤，得到滤饼和滤液；

滤饼加入30ml1,2-二氯乙烷重结晶后，得到产品2-(4-溴甲基苯基)丙酸79.7g，收率82.0％，纯度98％。

5)、循环：

在步骤4)所得的滤液补充30ml正庚烷后，与步骤4)所得的下层水相一起转移至溴甲基化反应器300中，并在反应器中投入21.6g多聚甲醛、60g2-苯基丙酸；此时，多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比为1.8:1；

重复步骤2)、3)、4)的操作，水相和有机相套用4次。

将每一轮的步骤2)中的反应液合并，加入120ml水后，在120℃，20mmhg下减压蒸馏，至不再有水蒸出后，将亚磷酸浓缩液在-5℃下冷却结晶0.5h，得到亚磷酸固体73.3g，收率74.5％。

反应情况如表1所示：

表1、各轮反应情况

第四轮得到的水相，约260g，作废酸处理，即平均生产1kg产品产生0.63kg废酸，远低于现有工艺。

定义溴化氢气体利用率为产品摩尔量/溴化氢气体理论产生摩尔量，本发明中溴化氢气体利用率为46.9％。

对比例1、

相对于实施例1，对比例1不进行液相循环，通过增加三溴化磷的用量，即溴化氢气体生成量，使得产品收率与实施例1接近。

即，具体为：

将步骤2)中三溴化磷的用量由0.24mol改成0.32mol；

取消步骤3)中的“反应器中的液相经液体循环泵，以30ml/min的流速输送至喷淋器，进行液相循环”，

其余等同于实施例1。

套用4次后，共投入三溴化磷1.5mol，2-苯基丙酸300g，多聚甲醛108g，其他反应条件等同于实施例1。得到产品412g，收率为84.8％，溴化氢气体利用率为37.6％，可见，通过液体循环泵4循环液相，对溴化氢气体反应-吸收，可以有效提高溴化氢气体利用率，减少三溴化磷的消耗。

实施例2～10

改变实施例1中步骤1)的氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比、溶剂、催化剂及用量。不做循环套用，得到实施例2～10(即，实施例2～10给出的均是循环轮数为0时的结果)，结果如表2所示。

表2

对比例2～10

改变实施例1中步骤1)的氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比、催化剂用量，不做循环套用(即，仅仅给出循环轮数为0时的结果)，得到对比例2～10，结果如表3所示。

表3

实施例11～17

改变实施例1中步骤3)中的反应温度、反应时间、循环液流速以及步骤2)中的三溴化磷流速，不做循环套用(即，仅仅给出循环轮数为0时的结果)，得到实施例11～18，结果如表4所示。

表4

对比例11～17

改变实施例1中步骤3)中的反应温度、反应时间、循环液流速以及步骤2)中的三溴化磷流速，不做循环套用(即，仅仅给出循环轮数为0时的结果)，得到对比例11～17，结果如表5所示。

表5

对比例18、将取消实施例1中的填料6的使用，不做循环套用，其余等同于实施例1。所得收率为45％。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。