本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种具有光学活性的常山酮及其中间体的合成方法。
背景技术：
从中药常山分离得到的常山类生物碱包括常山碱(febrifugine)、异常山碱(isofebrifugine)以及其卤化衍生物常山酮(halofuginone)具有多种药理活性，尤其是近年来对常山酮越来越多的研究表明，其除了被用作动物球虫病等的预防和治疗，常山酮在人体疾病方面还具有多种重要的药理作用。常山酮特异性抑制成纤维细胞合成i型胶原纤维，以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以i型胶原合成过多为特征的疾病。胶原合成被抑制导致肿瘤影响生长具有关键作用的细胞活性降低进而影响血管生长和细胞增值，阻断肿瘤细胞生长和转移，因此常山酮用于治疗恶性肿瘤的研究在2000年已进入fda批准的临床试验阶段。
常山碱是从常山分离出的天然产物，其绝对构型为2r,3s，旋光为“+”，即右旋光学活性；而其衍生物常山酮在兽药中使用的是无光学活性的消旋体。在近年对常山酮的众多研究中表明，与天然产物常山碱相同绝对构型的右旋-2r,3s-常山酮的药理活性明显优于左旋-2s,3r-常山酮。因此，合成具有高光学活性的常山酮具有十分重要的意义。
常山酮及常山类生物碱的哌啶环片段含有成反式的2-位和3-位两个手性中心，在报道的手性合成方法中，主要包括以下几种方法：(1)通过sharpless不对称双羟基化反应或sharpless环氧化构建2-位和3-位手性中心；(2)通过酵母还原羰基引入3-位手性中心羟基；(3)通过乙酰化酶引入3-位手性羟基；(4)手性小分子化合物催化的不对称羟醛缩合反应构建3-位羟基手性；(5)通过马钱子碱等进行化学拆分；(6)以手性化合物为起始原料的合成方法等。这些所涉及的不对称合成光学活性常山酮或常山碱的方法，存在合成路线繁琐、反应条件苛刻、收率低、分离纯化复杂或使用剧毒、昂贵试剂等缺点。
技术实现要素：
基于此，本发明提供了一种具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的制备方法，该方法工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化，将其应用于制备光学活性的常山酮中，可实现高光学纯度常山酮的规模化生产制备。
具体技术方案如下：
一种具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤：
(1)在第一有机溶剂中，将消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶与二苯甲酰酒石酸或其衍生物进行成盐反应产生沉淀，将所述沉淀重结晶，得到手性复盐；
(2)在第二有机溶剂中，将所述手性复盐用碱性水溶液中和至碱性，得到具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶；
所述消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶具有式(±)-9所示结构；所述具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶具有式(+)-9或者式(-)-9所示结构；所述二苯甲酰酒石酸或其衍生物具有式15或者式16所示结构；所述手性复盐具有式14或者式17所示结构；反应式如下：
或者，
其中，各r分别独立地选自：氢或c1-c4烷氧基。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述的式15的二苯甲酰酒石酸或其衍生物是l-(-)-二苯甲酰酒石酸或l-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，式16的二苯甲酰酒石酸或其衍生物是d-(+)-二苯甲酰酒石酸或d-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述的消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶与二苯甲酰酒石酸或其衍生物的摩尔比是1：1～2。
在其中一些实施例中，所述重结晶是在体积比为1～10：1的第三有机溶剂与水的混合溶剂中进行；所述第三有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、1，4-二氧六环和丙酮中的任意一种或多种。
在其中一些实施例中，所述重结晶是在体积比为3～5：1的第三有机溶剂与水的混合溶剂中进行；所述第三有机溶剂为乙腈。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述的第一有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种或多种；及/或，步骤(2)中所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的任意一种或多种。
在其中一些实施例中，所述成盐反应的温度是0～100℃；及/或，所述重结晶的温度是0～30℃。
在其中一些实施例中，所述成盐反应的温度是20～40℃；及/或，所述重结晶的温度是15～28℃。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的碱性水溶液是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸钾水溶液和碳酸钠水溶液中的任意一种，所述中和至碱性为中和至ph为8～14。
在其中一些实施例中，所述消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的合成方法包括如下步骤：
(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：
其中：
r1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，优选甲基和乙基；
r2选自：甲基、乙基；
r3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基，优选苄氧甲酰基。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂、与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。
在其中一些实施例中，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/l。
在其中一些实施例中，所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2：1。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯是4-溴丁酸乙酯。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂是氯甲酸苄酯，所述的氯甲酸苄酯与式4的化合物的摩尔比是0.8～1.2∶1，所述的氮的保护反应的反应温度是0～50℃。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述的dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5∶0.1～1∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐是氯化锂，所述脱羧反应的反应溶剂是n,n-二甲基甲酰胺与水的组合。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种。优选硼氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。
在其中一些实施例中，r3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
在其中一些实施例中，r1为乙基；r2为乙基；r3为苄氧甲酰基。
本发明还提供了一种具有光学活性的常山酮的合成方法。
具体技术方案如下：
一种具有光学活性的常山酮的合成方法，包括如下步骤：
(3)具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶在碱的作用下与氨基保护试剂反应，生成具有光学活性的式(+)-10或者式(-)-10的化合物；
(4)具有光学活性的式(+)-10或者式(-)-10的化合物与烯烃溴化试剂和水反应，生成具有光学活性的式(+)-11或者式(-)-11的化合物；
(5)具有光学活性的式(+)-11或者式(-)-11的化合物与式12的化合物在碱作用下反应，然后再脱去哌啶环氮上的9-芴甲氧甲酰基保护基，生成具有光学活性的式(+)-13或者式(-)-13的化合物；
(6)具有光学活性的式(+)-13或者式(-)-13的化合物发生异构化反应，生成具有光学活性的常山酮；
所述具有光学活性的常山酮具有式(+)-1或者式(-)-1所示结构，反应式如下：
或者，
在其中一些实施例中，步骤(3)所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸-9-芴基甲酯、9-芴基甲基-1-苯并三唑基碳酸酯、9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应的溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述碱、氨基保护试剂与顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的摩尔比是1～5：1～2：1。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述反应的温度为0～20℃。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述的烯烃溴化试剂选自n-溴代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述反应的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述的烯烃溴化试剂与式(+)-10或者式(-)-10的化合物的摩尔比是0.9～1.2：1。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述反应的反应温度是-10～35℃。
在其中一些实施例中，所述反应的反应温度是-10～10℃。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述的式(+)-11或者式(-)-11的化合物、式12的化合物与所述碱的摩尔比是0.8～1.2：1：1～2。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述反应的反应温度为-10～25℃。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述脱去哌啶环上氮的9-芴甲氧甲酰基保护基是在二级有机胺或三级有机胺的作用下进行。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述脱去哌啶环上氮的9-芴甲氧甲酰基保护基的反应温度为-10～25℃。
在其中一些实施例中，步骤(5)所述二级有机胺或三级有机胺为二乙胺。
在其中一些实施例中，步骤(6)所述的异构化反应的溶剂选自水、乙醇、甲醇、正丁醇、正丙醇、叔丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种或两种的组合。
在其中一些实施例中，步骤(6)所述的异构化反应的反应温度为50～80℃。
在其中一些实施例中，所述具有光学活性的常山酮的合成方法还包括制备具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的步骤，包括：
(1)在第一有机溶剂中，将消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶与二苯甲酰酒石酸或其衍生物进行成盐反应产生沉淀，将所述沉淀重结晶，得到手性复盐；
(2)在第二有机溶剂中，将所述手性复盐用碱性水溶液中和至碱性，得到具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶；
所述消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶具有式(±)-9所示结构；所述光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶具有式(+)-9或者式(-)-9所示结构；所述二苯甲酰酒石酸或其衍生物具有式15或者式16所示结构；所述手性复盐具有式14或者式17所示结构；反应式如下：
或者，
其中，各r分别独立地选自：氢或c1-c4烷氧基。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述的式15的二苯甲酰酒石酸或其衍生物是l-(-)-二苯甲酰酒石酸或l-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，式16的二苯甲酰酒石酸或其衍生物是d-(+)-二苯甲酰酒石酸或d-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述的消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶与二苯甲酰酒石酸或其衍生物的摩尔比是1：1～2。
在其中一些实施例中，所述重结晶是在体积比为1～10：1的第三有机溶剂与水的混合溶剂中进行；所述第三有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、1，4-二氧六环和丙酮中的任意一种或多种。
在其中一些实施例中，所述重结晶是在体积比为1：3-5的第三有机溶剂与水的混合溶剂中进行；所述第三有机溶剂为乙腈。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述的第一有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种或多种；及/或，步骤(2)中所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的任意一种或多种。
在其中一些实施例中，所述成盐反应的温度是0～100℃；及/或，所述重结晶的温度是0～30℃。
在其中一些实施例中，所述成盐反应的温度是20～40℃；及/或，所述重结晶的温度是15～28℃。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的碱性水溶液是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸钾水溶液和碳酸钠水溶液中的任意一种，所述中和至碱性为中和至ph为8～14。
在其中一些实施例中，所述消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的合成方法包括如下步骤：
(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：
其中：
r1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，优选甲基和乙基；
r2选自：甲基、乙基；
r3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基，优选苄氧甲酰基。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂、与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。
在其中一些实施例中，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/l。
在其中一些实施例中，所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2：1。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯是4-溴丁酸乙酯。
在其中一些实施例中，步骤(d)所述的氨基保护试剂是氯甲酸苄酯，所述的氯甲酸苄酯与式4的化合物的摩尔比是0.8～1.2∶1，所述的氮的保护反应的反应温度是0～50℃。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(e)所述的dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种。
在其中一些实施例中，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5∶0.1～1∶1。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。
在其中一些实施例中，步骤(f)所述无机盐是氯化锂，所述脱羧反应的反应溶剂是n,n-二甲基甲酰胺与水的组合。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种。优选硼氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1。
在其中一些实施例中，步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。
在其中一些实施例中，r3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
在其中一些实施例中，r1为乙基；r2为乙基；r3为苄氧甲酰基。
可以理解地，以上合成有具光学活性的常山酮的方法，可以采用步骤(a)至(g)和(1)至(6)的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来合成具光学活性的常山酮。例如，可以用消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶作为原料并进行如上所述的步骤(1)至(6)来合成具光学活性的常山酮，或采用式3的化合物作为原料并进行如上所述的(c)至(g)和(1)至(6)来合成具光学活性的常山酮。
本发明通过消旋的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶用手性的二苯甲酰酒石酸进行手性拆分得到了具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶，用拆分得到的光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶进一步制备得到了光学活性的常山酮。顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶的碱性氮原子可与手性的二苯甲酰酒石酸成盐，成盐后可通过简单的结晶拆分即可得到具有光学活性的顺式-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶。本发明的合成方法所使用的手性二苯甲酰酒石酸来源广泛，价格便宜，并且制备工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化，并可实现高光学纯度常山酮的规模化生产制备。本发明的手性常山酮及其中间体的合成方法解决了目前常山酮合成中的技术缺陷，合成工艺简单、成本低，合成过程中副产物少，纯化工艺简单，无需柱层析纯化，产物收率高、杂质少、纯度高、产品质量可控，并且解决了现有的合成光学活性常山酮或常山碱时合成路线繁琐、反应条件苛刻、收率低、分离纯化复杂或使用剧毒、昂贵试剂等的缺点。
进一步地，本发明的发明人发现，哌啶环氮原子的保护基的合理选择在常山酮的合成中非常重要，如果保护基选择不当，其脱保护的过程中会产生很多副产物，会导致产物的收率低，或者产品质量不好，或者纯化困难。本发明选择9-芴甲氧甲酰基(fmoc)作为哌啶环氮原子的保护基，其脱除非常简单，仅需在二级或三级有机胺中作用数秒或几分钟就能脱除，大大减少了副产物的生成，本发明采用了与现有技术完全不同的合成策略来合成常山酮的中间体，合成工艺简单、成本低，合成过程中副产物少，纯化工艺简单，无需柱层析纯化，产物收率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的常山酮的制备方法做进一步详细的说明。
在本发明中，式8，式9，式10，式11，式13以及式1所示的化合物在不标注(+)或(-)时，或者在标注(±)时都是消旋体化合物，式中的立体结构是相对构型，而非绝对构型；当式8，式9，式10，式11，式13以及式1所示的化合物标注有(+)或(-)时，都是具有旋光活性的手性化合物，式中的立体结构是绝对构型。
以下实施例中的室温的温度范围为18-25℃。
实施例1消旋常山酮的合成
中间体化合物4(r1＝et)的合成
步骤(a)：室温下，向50l反应釜中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.00kg，23.02mol),无水碳酸钾(6.35kg，46.04mol)，碘化钾(0.76kg，4.6mol)，四丁基溴化铵(0.37kg，1.15mol)和乙腈(25l)，搅拌20分钟后加入2，3-二氯丙烯(3.07kg，27.62mol)。升温至85～90℃反应，hplc监控反应。反应结束后，反应液降温至25℃以内，向反应釜缓慢滴稀盐酸中和至ph7～7.5。静置，分液，有机层在50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入乙醇-水(1∶10，20l)搅拌1小时析晶。减压过滤，滤饼用水淋洗，得黄色固体，即式2的化合物(湿重10.50kg)，不干燥，直接投入下步反应。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ5.28(d,j＝1.2hz,1h),5.17(d,j＝1.1hz,1h),4.26(qd,j＝7.1,2.4hz,4h),3.47(s,2h),2.03(s,3h),1.55–1.51(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ169.3,167.3,136.5,117.8,65.2,63.0,41.6,23.0,14.0.
hrms(m/z):calc.forc12h19clno5[m+h]+＝292.0952；found,292.0954
步骤(b):室温下，向100l反应釜中，加入式2的化合物(湿重10.5kg，23.02mol)及盐酸溶液(6mol/l，57.5l，345.27mol)，搅拌并升温至100℃回流反应，tlc监控反应。反应结束后向反应釜加入活性碳(650g)并降温至50℃以内，减压过滤，滤饼用水淋洗，合并滤液。滤液在80～85℃减压浓缩除去溶剂得淡黄色固体，即式3的化合物(4.05kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
步骤(c):室温下，向50l反应釜中，加入式3的化合物(4.05kg，21.77mol)及碳酸二乙酯(12l)和无水乙醇(4l)，搅拌。滴加浓硫酸(1.13kg，11.51mol)，约20～30分钟滴完。滴毕，升温至85～95℃回流反应，hplc监控反应。反应结束后，反应液降温至50～60℃以内减压浓缩，剩余液体加水稀释并冷却至10℃以内。滴加30％氢氧化钠调ph8～9后移至室温，用二氯甲烷(10l×3)萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压过滤，滤液在40℃减压浓缩得浅棕色油状物，即化合物4(3.07kg，3步产率75％)。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ5.30(d,j＝1.3hz,1h),5.26(q,j＝1.1hz,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.78(dd,j＝8.6,4.8hz,1h),2.81(ddd,j＝14.2,4.8,1.1hz,1h),2.56(dd,j＝14.2,8.6hz,1h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ174.5,138.5,115.9,61.4,52.3,44.6,14.3.
hrms(m/z):calc.forc7h13clno2[m+h]+＝178.0635；found,178.0628.
说明：在步骤(a)中，产物是未经干燥的湿品，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式2的化合物的摩尔数为23.02mol。
中间体化合物6(r1＝et；r2＝et；r3＝cbz)的合成
步骤(d):室温下，向50l反应釜中，加入式4的化合物(3.07kg，17.26mol)、无水碳酸钠(5.49kg，51.79mol)、四丁基碘化铵(0.64kg，1.73mol)及甲苯(9l)，搅拌20分钟后加入4-溴丁酸乙酯(3.37kg，17.26mol)的甲苯(6l)溶液。升温至75～80℃搅拌反应，hplc监控反应。反应结束后，降温至20～25℃。加水(9l)搅拌10～15分钟，滴加氯甲酸苄酯(2.94kg，17.26mol)，约2～3小时滴完。滴毕，继续在20～25℃搅拌反应，tlc监控反应。反应结束后加水(10l)和甲苯(10l)搅拌0.5小时，分液。有机层依次用5％naoh(15l)、水(20l)、5％盐酸(15l)、水(20l)洗涤。有机层加入活性炭(250.0g)后在室温下搅拌1小时。抽滤，滤液在60℃减压浓缩，得棕色油状物，即化合物5(8.10kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.39–7.27(m,5h),5.19(d,j＝1.3hz,1h),5.17–5.07(m,2.6h),5.02(s,0.4h),4.27–3.89(m,5h),3.68–3.56(m,1h),3.23–3.10(m,1.6h),3.02–2.90(m,1.4h),2.47–2.26(m,2h),1.99–(m,2h),1.27–1.17(m,4.8h),1.13(t,j＝7.2hz,1.2h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ173.3,173.2,170.3,170.2,155.6,138.8,138.4,136.7,136.2,128.7,128.6,128.4,128.2,127.9,116.3,116.0,67.6,67.4,61.7,60.5,59.6,58.7,49.2,48.9,40.5,39.4,31.6,31.4,24.2,23.7,14.4,14.14,14.07.
hrms(m/z):calc.forc21h29clno6[m+h]+＝426.1683；found,426.1678
步骤(e):室温及氮气保护下向100l反应釜中，加入叔丁醇钠(3.31kg，34.53mol)及无水四氢呋喃(38l)，搅拌，冷却至-5℃以下。式5的化合物(8.10kg，17.26mol)溶于四氢呋喃(15l)后滴加至反应釜中，滴加过程控温不超过0℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，hplc监控反应。反应结束后，滴加稀盐酸至釜中，调ph5～6。滴毕，加入乙酸乙酯(10l)，室温搅拌，分液，有机层用饱和氯化钠(20l×2)洗涤，水层用乙酸乙酯(10l)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(500g)在室温下搅拌1小时。抽滤，滤液减压浓缩，得浅棕色油状物，即化合物6(5.44kg，两步产率83％)。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ12.23(s,1h),7.41–7.28(m,5h),5.27–5.05(m,4h),5.01(s,0.4h),4.94–4.82(m,0.6h),4.30(dd,j＝13.6,5.7hz,0.6h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),4.19–4.12(m,0.4h),3.09–2.66(m,3h),2.46–2.23(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ172.0,171.9,168.8,168.2,155.2,155.1,138.4,138.3,136.7,136.3,128.5,128.2,128.0,115.8,115.6,97.7,97.4,67.7,67.5,61.0,52.7,52.5,41.5,40.7,38.2,37.3,22.8,22.3,14.3.
hrms(m/z):calc.forc19h23clno5[m+h]+＝380.1265；found,380.1266
说明：在步骤(d)中，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式5的化合物的摩尔数为17.26mol。
中间体化合物7(r3＝cbz)的合成
步骤(f):室温下向50l反应釜中，加入化合物6(5.44kg，14.33mol)、dmf(16.3l)、水(2.7l)和氯化锂(0.61kg，14.33mol)，搅拌。升温至120℃搅拌反应，hplc监控反应。反应结束后，反应液冷却至20～25℃。加入水(25l)和甲基叔丁基醚(30l)搅拌，分液。有机层用水洗涤(25l×2)洗涤，分液。产生的水层用甲基叔丁基醚(25l)萃取。合并有机层，在45℃减压浓缩得棕色油状物，即化合物7(4.19kg，产率95％)。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.40–7.29(m,5h),5.32–5.03(m,4h),4.86(s,1h),4.34–3.98(m,1h),3.23(s,1h),2.94–2.59(m,2h),2.59–2.39(m,2h),2.05(s,1h),2.01–1.92(m,1h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ206.7,155.5,128.6,128.3,116.1,67.8,61.8,37.1,22.5.
hrms(m/z):calc.forc16h19clno3[m+h]+＝308.1053；found,308.1057
中间体化合物8(r3＝cbz)的合成
步骤(g):室温下向50l反应釜中加入无水乙醇(18l)及硼氢化钠(0.51kg，13.61mol)，搅拌并降温至5～10℃。化合物7(4.19kg，13.61mol)用无水乙醇(9l)溶解后滴加至反应釜中，滴加过程控温不超过10℃。滴毕，继续在5～10℃搅拌，hplc监控反应。反应结束后，滴加水(20l)至反应釜中。滴毕，加入甲基叔丁基醚(25l)搅拌，分液。有机层分别用10％naoh(10l)、5％盐酸(10l×2)、水(10l)洗涤，产生的水层用甲基叔丁基醚(25l)萃取。合并有机层，加入活性炭(500g)在室温搅拌1小时。减压过滤，滤液45℃减压浓缩得棕色油状物，即化合物8(3.50kg，产率83％)。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.42–7.27(m,5h),5.21–5.06(m,4h),4.76(s,1h),4.05(d,j＝14.0hz,1h),3.92–3.79(m,1h),2.84–2.60(m,3h),1.87–1.76(m,1h),1.76–1.65(m,1h),1.58–1.42(m,2h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ155.8,139.8,136.7,128.5,128.2,128.1,114.5,68.7,67.5,54.2,37.9,33.5,27.9,24.3.
hrms(m/z):calc.forc16h21clno3[m+h]+＝310.1210；found,310.1208
中间体化合物9的合成
步骤(g):室温下向50l反应釜中，加入化合物8(3.55kg，12.36mol)、盐酸(6mol/l，18.83l，112.98mol)和乙醇(20l)，搅拌并升温至回流反应，hplc监控反应。反应结束后，反应液冷却至50～55℃，减压浓缩除去乙醇。剩余液体加入甲基叔丁基醚(20l×2)搅拌，分液。水层用40％氢氧化钠调ph>11后加入乙酸乙酯(20l×2)萃取。合并有机层，加入无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得产物粗品。粗品加入乙腈(5l)于70℃搅拌溶解后室温静置析晶。过滤，真空干燥，得近白色固体，即化合物9(1.01kg，产率50.7％)。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ5.25(d,j＝1.1hz,1h),5.23(t,j＝1.0hz,1h),3.65(s,1h),3.03(ddt,j＝11.5,4.3,2.0hz,1h),2.88(ddd,j＝7.5,6.3,1.4hz,1h),2.65(td,j＝11.9,2.9hz,1h),2.49(d,j＝6.8hz,2h).,1.91(dtt,j＝13.4,4.0,2.0hz,1h),1.73(qt,j＝13.1,4.3hz,1h),1.54(tdd,j＝13.3,4.7,2.5hz,1h),1.45(ddq,j＝12.9,4.9,2.6hz,1h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ139.8,115.2,67.1,57.7,47.2,43.0,32.2,20.4.
hrms(m/z):calc.forc8h15clno[m+h]+＝176.0842；found,176.0837
中间体化合物13的合成
步骤(i):室温下向50l反应釜中加入化合物9(1kg，5.69mol)、1,4-二氧六环(5l)、水(5l)、碳酸钠(0.91kg，8.54mol)，搅拌并降温至5～10℃。氯甲酸-9-芴基甲酯(1.47kg，5.69mol)溶于1,4-二氧六环(2l)后滴加至反应釜中，控温不超过20℃。滴毕，继续在室温搅拌反应，tlc监控。反应结束后，加入乙酸乙酯(20l)和水(20l)搅拌，分液。有机层用饱和氯化钠(5l×2)洗涤，分液。水层用乙酸乙酯(10l)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(500g)室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩得淡黄色稠状物，即化合物10(2.81kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.81–7.71(m,2h),7.65–7.53(m,2h),7.40(td,j＝7.5,2.4hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,2h),5.17(s,1h),5.14(s,1h),4.93–4.51(m,1h),4.49(dd,j＝10.7,6.7hz,1h),4.41(dd,j＝10.7,6.5hz,1h),4.25(t,j＝6.5hz,1h),3.92(s,1h),3.76(s,1h),2.85–2.54(m,3h),1.87–1.74(m,1h),1.73–1.58(m,1h),1.57–1.33(m,2h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ155.8,144.1,141.5,141.4,139.8,127.73,127.70,127.15,127.10,125.09,125.06,120.02,119.99,114.4,68.4,67.5,54.3,47.5,37.9,33.3,27.7,24.2.
hrms(m/z):calc.forc23h25clno3[m+h]+＝398.1523；found,398.1530
步骤(j):室温下向50l反应釜，加入化合物10(2.81kg，5.69mol)、乙腈(10l)和水(5l)，搅拌并降温至0～5℃。n-溴代丁二酰亚胺(1.01kg，5.69mol)分批加入反应釜中，控温不超过5℃。加毕，继续在0～5℃搅拌反应，hplc监控反应。反应结束后，加入10％亚硫酸钠溶液(10l)搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(10l×2)萃取分液。有机层分别用饱和碳酸氢钠(5l)、饱和氯化钠(5l×2)洗涤分液。有机层加入活性炭(320g)室温搅拌1小时后，加入无水硫酸镁继续搅拌0.5小时。过滤，滤液减压浓缩得稠状物，即化合物11(2.85kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
说明：在步骤(i)中，计算产率时超过理论值，因此按100％的产率计算，式10的化合物的摩尔数为5.69mol。
步骤(k):室温下向100l反应釜，加入化合物12(1.40kg，5.41mol)、氢氧化锂(0.15kg，6.26mol)、n,n-二甲基甲酰胺(28l)，室温搅拌1小时后降温至0～5℃。化合物11(2.85kg，5.69mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2.8l)后滴加至反应釜中，控温不超过5℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，hplc监控反应。反应结束后，向反应釜加入二乙胺(1l)，并继续在0～5℃搅拌，hplc监控反应。反应结束后，向反应釜加入水(25l)和乙酸乙酯(30l)，搅拌分液。水层用乙酸乙酯(20l×3)萃取。合并有机层，50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入85％乳酸溶液(1.5kg)，室温搅拌1小时后加入甲基叔丁基醚(10l×2)萃取，水层加入碳酸钾调ph8～9。加入乙酸乙酯(15l×3)萃取，合并有机层，45～50℃减压浓缩得粗品。粗品加入乙酸乙酯(8l)室温搅拌0.5小时后过滤，滤饼真空干燥的白色固体，化合物13(1.84kg，3步产率78％)。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(s,1h),8.26(s,1h),7.98(s,1h),4.34(d,j＝13.9hz,1h),4.16(d,j＝13.9hz,1h),3.88(t,j＝3.1hz,1h),3.29(t,j＝3.4hz,1h),2.97(d,j＝10.9hz,1h),2.52(t,j＝11.8hz,1h),2.10(d,j＝15.1hz,1h),2.03(dd,j＝13.1,3.7hz,2h),1.83(d,j＝13.2hz,1h),1.81–1.72(m,1h),1.54(ddt,j＝15.0,12.0,3.4hz,2h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ160.1,149.5,147.2,133.4,132.7,129.4,127.9,122.1,105.3,78.0,55.8,50.3,44.67,43.7,26.9,20.2.
hrms(m/z):calc.forc16h18brcln3o3[m+h]+＝414.0220/416.0200；found,414.0216/416.0197
说明：在步骤(i)和(j)中，计算产率时都超过理论值，因此按100％的产率计算，式11的化合物的摩尔数为5.69mol。
消旋常山酮(化合物1)的合成
步骤(l):室温下向50l反应釜，加入化合物13(1.84kg，4.43mol)和无水乙醇(20l)搅拌并加热至回流反应，hplc监控反应。反应结束后，反应液冷却至55～60℃。减压过滤，乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得白色固体，即化合物1(1.31kg，产率71.2％，hplc纯度98.6％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),8.22(s,1h),8.15(s,1h),4.99(d,j＝2.8hz,2h),4.79(d,j＝5.8hz,1h),2.98(dt,j＝15.3,4.7hz,2h),2.78(d,j＝12.3hz,1h),2.64(td,j＝8.9,3.8hz,1h),2.44(dd,j＝15.5,8.7hz,1h),2.36(td,j＝12.1,2.7hz,1h),1.95–1.83(m,1h),1.56(dt,j＝13.3,3.2hz,1h),1.34(qt,j＝12.4,3.7hz,1h),1.28–1.13(m,1h).
13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ200.7,158.6,149.5,147.2,132.4,131.8,128.4,126.8,121.7,66.7,56.2,54.4,43.0,30.5,20.1.
hrms(m/z):calc.forc16h18brcln3o3[m+h]+＝414.0220/416.0200；found,414.0214/416.0195
实施例2
式(+)-9的化合物(右旋光学活性的[(+)-(2s,3s)-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶])的合成
步骤(1)：室温下，向5l三口瓶中加入消旋的式9的化合物(140g，0.797mol,按照实施例1的方法制备)和乙腈(1400ml)，加热至60℃搅拌溶解。式15的l-(-)-二苯甲酰酒石酸(300g，0.837mol)溶于乙腈(800ml)后滴加至反应瓶中，约10分钟滴完。滴毕，搅拌20～30分钟后，移至室温搅拌2小时。过滤，乙腈(300ml)淋洗，抽干得复盐粗品。粗品加入纯水-乙腈(1：4，2000ml)，搅拌，加热至80℃溶解后，趁热过滤，滤液在室温搅拌2小时析晶。过滤，乙腈淋洗，干燥，得复盐精制品，即式14的化合物(136g，收率32％)。
步骤(2)：室温下，向5l三口瓶中加入式14的化合物(136g)，纯水(700ml)及乙酸乙酯(700ml)，搅拌，滴加1mol/lnaoh调ph12～14。分液，水层用乙酸乙酯(700ml×2)萃取，合并有机层，加入无水mgso4干燥，过滤，滤液在50℃减压浓缩，得白色固体，即化合物(+)-9(44g，收率98％)。
[α]d＝+8.43°(c＝0.46,meoh)
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ5.25(d,j＝1.1hz,1h),5.23(t,j＝1.0hz,1h),3.65(s,1h),3.03(ddt,j＝11.5,4.3,2.0hz,1h),2.88(ddd,j＝7.5,6.3,1.4hz,1h),2.65(td,j＝11.9,2.9hz,1h),2.49(d,j＝6.8hz,2h).,1.91(dtt,j＝13.4,4.0,2.0hz,1h),1.73(qt,j＝13.1,4.3hz,1h),1.54(tdd,j＝13.3,4.7,2.5hz,1h),1.45(ddq,j＝12.9,4.9,2.6hz,1h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ139.8,115.2,67.1,57.7,47.2,43.0,32.2,20.4.
hrms(m/z):calc.forc8h15clno[m+h]+＝176.0842；found,176.0837
实施例3
式(-)-9的化合物(左旋光学活性的[(-)-(2r,3r)-2-(2-氯丙烯基)-3-羟基哌啶])的合成
步骤(1)：室温下，向5l三口瓶中加入消旋的式9的化合物(14g，79.7mmol，按照实施例1的方法制备)和乙腈(140ml)，加热至60℃搅拌溶解。式16的l-(-)-二苯甲酰酒石酸(30g，83.7mmol)溶于乙腈(80ml)后滴加至反应瓶中，约10分钟滴完。滴毕，搅拌20～30分钟后，移至室温搅拌2小时。过滤，乙腈(30ml)淋洗，抽干得复盐粗品。粗品加入纯水-乙腈(1：4，200ml)，搅拌，加热至80℃溶解后，趁热过滤，滤液在室温搅拌2小时析晶。过滤，乙腈淋洗，干燥，得复盐精制品，即式17的化合物(12.1g，收率28.4％)。
步骤(2)：室温下，向5l三口瓶中加入式17的化合物(12.1g)，纯水(70ml)及乙酸乙酯(100ml)，搅拌，滴加1mol/lnaoh调ph12～14。分液，水层用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机层，加入无水mgso4干燥，过滤，滤液在50℃减压浓缩，得白色固体，即化合物(-)-9(3.7g，收率93.1％)。
[α]d＝-8.43°(c＝0.46,meoh)
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ5.25(d,j＝1.1hz,1h),5.23(t,j＝1.0hz,1h),3.65(s,1h),3.03(ddt,j＝11.5,4.3,2.0hz,1h),2.88(ddd,j＝7.5,6.3,1.4hz,1h),2.65(td,j＝11.9,2.9hz,1h),2.49(d,j＝6.8hz,2h).,1.91(dtt,j＝13.4,4.0,2.0hz,1h),1.73(qt,j＝13.1,4.3hz,1h),1.54(tdd,j＝13.3,4.7,2.5hz,1h),1.45(ddq,j＝12.9,4.9,2.6hz,1h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ139.8,115.2,67.1,57.7,47.2,43.0,32.2,20.4.
hrms(m/z):calc.forc8h15clno[m+h]+＝176.0842；found,176.0837
实施例4化合物(+)-1，即(+)-常山酮(右旋常山酮)的制备
步骤(3):室温下向500ml反应瓶中加入化合物(+)-9(10g，56.9mmol)、1,4-二氧六环(50ml)、水(50ml)、碳酸钠(9.1g，85.4mmol)，搅拌并降温至5～10℃。氯甲酸-9-芴基甲酯(14.7g，56.9mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)后滴加至反应瓶中，控温不超过20℃。滴毕，继续在室温搅拌反应，tlc监控。反应结束后，加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)搅拌，分液。有机层用饱和氯化钠(50ml×2)洗涤，分液。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(5g)室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩得淡黄色稠状物，即化合物(+)-10(25.1g，ee＝96％)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
[α]d＝+25.42°(c＝0.35,chcl3)
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.81–7.71(m,2h),7.65–7.53(m,2h),7.40(td,j＝7.5,2.4hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,2h),5.17(s,1h),5.14(s,1h),4.93–4.51(m,1h),4.49(dd,j＝10.7,6.7hz,1h),4.41(dd,j＝10.7,6.5hz,1h),4.25(t,j＝6.5hz,1h),3.92(s,1h),3.76(s,1h),2.85–2.54(m,3h),1.87–1.74(m,1h),1.73–1.58(m,1h),1.57–1.33(m,2h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ155.8,144.1,141.5,141.4,139.8,127.73,127.70,127.15,127.10,125.09,125.06,120.02,119.99,114.4,68.4,67.5,54.3,47.5,37.9,33.3,27.7,24.2.
hrms(m/z):calc.forc23h25clno3[m+h]+＝398.1523；found,398.1530
步骤(4):室温下向500ml反应瓶，加入化合物(+)-10(28g，56.9mol)、乙腈(100ml)和水(50ml)，搅拌并降温至0～5℃。n-溴代丁二酰亚胺(10.1g，56.9mol)分批加入反应瓶中，控温不超过5℃。加毕，继续在0～5℃搅拌反应，hplc监控反应。反应结束后，加入10％亚硫酸钠溶液(100ml)搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(100ml×2)萃取分液。有机层分别用饱和碳酸氢钠(50ml)、饱和氯化钠(50ml×2)洗涤分液。有机层加入活性炭(5g)室温搅拌1小时后，加入无水硫酸镁继续搅拌0.5小时。过滤，滤液减压浓缩得稠状物，即化合物(+)-11[27.5g,[α]d＝+36.66°(c＝0.30,chcl3)]，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。
步骤(5):室温下向1000ml反应瓶，加入化合物12(14g，54.1mol)、氢氧化锂(1.5g，62.6mol)、n,n-二甲基甲酰胺(280ml)，室温搅拌1小时后降温至0～5℃。化合物(+)-11(27.5g，56.9mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)后滴加至反应釜中，控温不超过5℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，hplc监控反应。反应结束后，向反应釜加入二乙胺(10ml)，并继续在0～5℃搅拌，hplc监控反应。反应结束后，向反应釜加入水(250ml)和乙酸乙酯(300ml)，搅拌分液。水层用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机层，50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入85％乳酸溶液(15g)，室温搅拌1小时后加入甲基叔丁基醚(100ml×2)萃取，水层加入碳酸钾调ph8～9后用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，合并有机层，45～50℃减压浓缩得粗品。粗品加入乙酸乙酯(80ml)室温搅拌0.5小时后过滤，滤饼真空干燥得白色固体，化合物(+)-13(16.8g，3步收率71％)。
[α]d＝+81.21°(c＝0.52,chcl3)
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(s,1h),8.26(s,1h),7.98(s,1h),4.34(d,j＝13.9hz,1h),4.16(d,j＝13.9hz,1h),3.88(t,j＝3.1hz,1h),3.29(t,j＝3.4hz,1h),2.97(d,j＝10.9hz,1h),2.52(t,j＝11.8hz,1h),2.10(d,j＝15.1hz,1h),2.03(dd,j＝13.1,3.7hz,2h),1.83(d,j＝13.2hz,1h),1.81–1.72(m,1h),1.54(ddt,j＝15.0,12.0,3.4hz,2h).
13cnmr(126mhz,chloroform-d)δ160.1,149.5,147.2,133.4,132.7,129.4,127.9,122.1,105.3,78.0,55.8,50.3,44.67,43.7,26.9,20.2.
hrms(m/z):calc.forc16h18brcln3o3[m+h]+＝414.0220/416.0200；found,414.0216/416.0197
步骤(6):室温下向500ml反应瓶，加入化合物(+)-13(15g，36.17mmol)和无水乙醇(150ml)搅拌并加热至回流反应，hplc监控反应。反应结束后，反应液冷却至55～60℃。减压过滤，乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得白色固体，即(+)-常山酮(12.1g，收率80.6％，hplc纯度98.5％，ee＝99.6％)。
[α]d＝+18.52°(c＝0.53,dmso)
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),8.22(s,1h),8.15(s,1h),4.99(d,j＝2.8hz,2h),4.79(d,j＝5.8hz,1h),2.98(dt,j＝15.3,4.7hz,2h),2.78(d,j＝12.3hz,1h),2.64(td,j＝8.9,3.8hz,1h),2.44(dd,j＝15.5,8.7hz,1h),2.36(td,j＝12.1,2.7hz,1h),1.95–1.83(m,1h),1.56(dt,j＝13.3,3.2hz,1h),1.34(qt,j＝12.4,3.7hz,1h),1.28–1.13(m,1h).
13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ200.7,158.6,149.5,147.2,132.4,131.8,128.4,126.8,121.7,66.7,56.2,54.4,43.0,30.5,20.1.
hrms(m/z):calc.forc16h18brcln3o3[m+h]+＝414.0220/416.0200；found,414.0214/416.0195
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。