一种苯磺顺阿曲库铵杂质C苯磺酸盐的制备方法与流程

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及苯磺顺阿曲库铵杂质b苯磺酸盐和杂质c苯磺酸盐的制备方法，所述的杂质b苯磺酸盐为（1r）-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉苯磺酸盐，所述的杂质c苯磺酸盐为1r-劳丹素苯磺酸盐。

背景技术：

苯磺顺阿曲库铵为非去极化型肌松药，在临床上作全身麻醉辅助药，药效较强，不良反应小。该药的特点是其代谢不经过肝脏和肾脏代谢，因此肝肾损伤患者的药代动力学与无肝肾损伤患者无明显差别，其主要通过在生理ph值及体温下发生霍夫曼消除为1r-劳丹素和单四价丙烯酸盐，单四价丙烯酸盐进一步经非特异性酶水解、霍夫曼消除为丙烯酸和1r-劳丹素。

根据欧洲药典8.7版，其公开了多种苯磺顺阿曲库铵杂质，包括杂质b和杂质c，其中杂质c为1r-劳丹素，其结构分别如下式式i和式ii所示：

专利us5556978公开苯磺顺阿曲库铵的制备方法，采用r-四氢罂粟碱与1,5-戊二醇二丙烯酸酯反应得到1r，1r’-去甲基阿曲库铵，再与苯磺酸甲酯室温过夜反应经甲基化得到1r，1r’-阿曲库铵苯磺酸盐，再经柱层析得到苯磺顺阿曲库铵，合成路线如下所示：

专利wo2009133556公开了采用：r-四氢罂粟碱与丙烯酸叔丁酯反应生成草酸盐，再与苯磺酸甲酯30~35℃反应24h得到季胺盐，经拆分，水解，酯化反应得到苯磺顺阿曲库铵，其合成路线如下所示：

文献（黄春美,金潇,徐亮.顺苯磺顺阿曲库铵的合成工艺改进[j].合成化学,2014,22(03):419-422.）公开了1r，1r’-去甲基阿曲库铵与苯磺酸甲酯在乙腈溶剂中，-40℃下反应72h，得到苯磺顺阿曲库铵异构体占比为70%，在一定的反应温度范围内，低温反应，有利于形成苯磺顺阿曲库铵异构体。

文献（李星.肌松药米库氯铵关键性中间体5’-甲氧基劳丹素的合成研究[d].浙江理工大学,2013.）公开的5’-甲氧基劳丹素的合成方法，其合成路线如下：

即以6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉与碘甲烷形成碘化物，再经硼氢化钾还原得到5’-甲氧基劳丹素。

专利cn103880744a公开了一种5’-甲氧基劳丹素的制备方法，其甲基化反应式如下所示：

以5’-甲氧基去甲基劳丹素与硫酸二甲酯在相转移催化剂存在条件下，在ph为8~9，0~5℃反应5h得到5’-甲氧基劳丹素，卤代烷烃为反应溶媒，但是，经研究发现，以1r-四氢罂粟碱为反应物，参考专利实施例条件制备1r-劳丹素，结果显示，反应7h后，仍有大量的1r-四氢罂粟碱剩余，推测硫酸二甲酯可能在碱水中已经水解，无法继续反应，粗品收率81%，经柱层析后1r-劳丹素收率仅20%，其中1r-四氢罂粟碱可由1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐经中和游离得到。

文献（周红军,蒋宗林,王心良,谭明,梁柱,何晓英.叔胺类化合物的合成新方法[j].西华师范大学学报(自然科学版),2007(04):307-310.）公开了一种叔胺类化合物的制备方法，实验室中常采用伯胺、仲胺经n-烷基化反应合成叔胺，但是确难以抑制叔胺的季铵化，产率低，该文献以仲胺与丙烯腈的迈克尔加成产物与卤代烃发生季铵化，生成的季铵盐进行霍夫曼型消除反应，得到了叔胺类化合物。

四氢罂粟碱来源广泛，经手性拆分即可得到1r-四氢罂粟碱，可用于杂质b和杂质c的制备，采用1r-四氢罂粟碱与甲基化试剂反应，极易得到季铵盐，即杂质b苯磺酸盐，本发明意外得到，在特定的反应条件下，可以以大于80%收率得到1r-劳丹素苯磺酸盐，即杂质c苯磺酸盐，且纯度大于99.5%，可用于对照品使用，尤其可用于苯顺阿曲库铵杂质对照品。

技术实现要素：

本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵杂质b苯磺酸盐（式iii）制备的方法，该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，产品纯度可达到99.5%以上，收率85%以上。

本发明所采用的主要技术方案如下：一种苯磺顺阿曲库铵杂质b苯磺酸盐（式iii）的制备方法，

其特征在于制备包括如下步骤：

1）1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐（iv）与苯磺酸甲酯在有机溶剂a或无溶剂中发生甲基化反应；

2）反应结束后，加入水，采用有机溶剂b萃取，浓缩，加水溶解，冷冻干燥，得到苯磺顺阿曲库铵杂质b苯磺酸盐（iii）；

其中步骤1）中所述的有机溶剂a为乙腈；

其中步骤1）中所述的1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐（iv）与所述的苯磺酸甲酯摩尔比为1:4~6；优选1:4.5~5.5；

其中步骤1）中反应温度为25℃~30℃；

其中步骤1）中1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐与有机溶剂a的重量体积比为1:1.5~4；优选1:2~3；

其中步骤1）中，反应时加入碱；所述的碱选自无机碱，优选碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠中的一种或几种；所述的1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐（iv）与碱的摩尔比为1:2~3.5；

其中步骤2）中所述的有机溶剂b为二氯甲烷；

其中步骤2）中冷冻干燥温度为-50℃~30℃，优选-40~20℃；

本发明还提供了一种苯磺顺阿曲库铵杂质c苯磺酸盐（式v）的制备方法，该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，产品纯度可达到99.5%以上，收率80%以上。

本发明所采用的主要技术方案如下：一种苯磺顺阿曲库铵杂质c苯磺酸盐（式v）的制备方法，

其特征在于制备包括如下步骤：

1）1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐（iv）与苯磺酸甲酯在有机溶剂a或无溶剂中发生甲基化反应；

2）反应结束后，加入水，采用有机溶剂b萃取，浓缩，柱层析，所得收集液浓缩，加水溶解，冷冻干燥，得到苯磺顺阿曲库铵杂质c苯磺酸盐（v）；

其中步骤1）中所述的有机溶剂a为乙腈；

其中步骤1）中所述的1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐与所述的苯磺酸甲酯摩尔比为1：1.4~1.6；

其中步骤1）中反应温度为20℃~25℃；

其中步骤1）中1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐与有机溶剂a的重量体积比为1:2~3；

其中步骤1）中反应时间为22h~26h，优选24h；

其中步骤1）中，反应时加入碱；所述的碱为无机碱，优选碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠中的一种或几种；所述的1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐（iv）与碱的摩尔比为1:2~3.5；

其中步骤2）中所述的有机溶剂b为二氯甲烷；

其中步骤2）中冷冻干燥温度为-50℃~30℃，优选-40~20℃；

其中步骤2）中柱层析的洗脱剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，二氯甲烷与甲醇的体积比为15~22:1，优选19:1。

本发明所述的式iii化合物化学命名为：（1r）-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉苯磺酸盐。本发明所述的式v化合物化学命名为：(1r)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉苯磺酸盐。

本发明公开了苯磺顺阿曲库铵杂质b苯磺酸盐和杂质c苯磺酸盐的制备方法，两种杂质的制备方法均采用1r-四氢罂粟碱与苯磺酸甲酯反应，所采用的反应物料1r-四氢罂粟碱为苯磺顺阿曲库铵关键中间体，原料易得，所述的反应合成路线简短，反应条件温和，操作简便，所制备得到的杂质纯度大于99.5%，可作为苯磺顺阿曲库铵杂质对照品使用；其中杂质c苯磺酸盐，可由1r-四氢罂粟碱与苯磺酸甲酯一步反应制备得到，收率大于80%，化学纯度大于99.5%。

附图说明

图1是实施例1如式iii所示化合物hplc图谱（化学纯度）

图2是实施例4如式v所示化合物hplc图谱（化学纯度）

具体实施方式

实施例1式iii化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐20g、nahco39.35g、苯磺酸甲酯31.9g、乙腈50ml加入到反应瓶中，搅拌，在25℃~30℃反应40h。过滤，滤液加入200ml水和200ml甲苯萃取分层得水层，水层用100ml甲苯洗涤后冷冻干燥，得白色固体，摩尔收率91.7%，化学纯度99.76%。

实施例2式iii化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐50g、nahco316.3g、苯磺酸甲酯66.7g、乙腈75ml加入到反应瓶中，搅拌，在30℃反应35h。过滤，滤液加入600ml水和600ml甲苯萃取分层得水层，水层用100ml甲苯洗涤后冷冻干燥，得白色固体，摩尔收率89.2%，化学纯度99.81%。

实施例3式iii化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐50g、nahco328.5g、苯磺酸甲酯100g、乙腈200ml加入到反应瓶中，搅拌，在25℃反应40h。过滤，滤液加入600ml水和400ml甲苯萃取分层得水层，水层用400ml甲苯洗涤后冷冻干燥，得白色固体，摩尔收率87.4%，化学纯度99.68%。

实施例4式v化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐20g、nahco39.35g、苯磺酸甲酯10.6g、乙腈50ml加入到反应瓶中，搅拌，在20℃反应12h。过滤，滤液加入200ml水和100ml甲苯萃取分层得水层，水层用100ml二氯甲烷萃取得二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到油状物，柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（v：v）=19：1）收集滤液，浓缩至干加水200ml溶解，冷冻干燥后得白色固体，摩尔收率81.1%，化学纯度99.78%。

实施例5式v化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐20g、nahco38.1g、苯磺酸甲酯12g、乙腈40ml加入到反应瓶中，搅拌，在25℃反应12h。过滤，滤液加入150ml水和100ml甲苯萃取分层得水层，水层用100ml二氯甲烷萃取得二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到油状物，柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（v：v）=19：1）收集滤液，浓缩至干加水200ml溶解，冷冻干燥后得白色固体，摩尔收率82.6%，化学纯度99.68%。

实施例6式v化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐20g、nahco39.76g、苯磺酸甲酯9.33g、乙腈60ml加入到反应瓶中，搅拌，在23℃反应12h。过滤，滤液加入200ml水和150ml甲苯萃取分层得水层，水层用150ml二氯甲烷萃取得二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到油状物，柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（v：v）=19：1）收集滤液，浓缩至干加水200ml溶解，冷冻干燥后得白色固体，摩尔收率88.6%，化学纯度99.65%。

实施例7式v化合物的制备

将r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐20g、k2co310g、苯磺酸甲酯10.6g加入到反应瓶中，搅拌，在20℃反应12h。过滤，滤液加入200ml水和100ml甲苯萃取分层得水层，水层用100ml二氯甲烷萃取得二氯甲烷层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到油状物，柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（v：v）=19：1）收集滤液，浓缩至干加水200ml溶解，冷冻干燥后得白色固体，摩尔收率84.1%，化学纯度99.59%。