一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂二苯横酸盐。特别地，本发明设及拉帕替 巧二苯横酸盐及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 近年来我国的癌症的死亡率呈明显上升趋势，癌症严重威胁着人们的生命和生活 质量，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。 受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白。研究表明，超过50%的原癌基因和癌 基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。异常蛋白酪氨酸激酶 (PTK)活性已经设及许多病症包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎、W及癌症。酪氨酸激 酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
[0003] 现已上市的此类药物有埃罗替巧（erlotinib)、吉非替巧（gefitinib)和 拉帕替巧，葛兰素史克公司开发了拉帕替巧（N-{3-氯代-4-[(3-氣苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲横酷基）己基]氨基}甲基）-2-快喃基]-4-嗟挫咐胺）的二对甲苯 横酸盐的一水合物，起初筛选了二盐酸盐，发现存在的问题是当其如果W药物形式应用时， 它可能暴露在湿度（例如，20-75%相对湿度（RH))下，它将吸收大量的水。结果拉帕替巧的 盐酸盐作为药物的适合性受到损害，除非研究出特殊的处理及储藏方法。后发现其二对甲 苯横酸盐具有一定的引湿性，容易形成一水合物，形成的一水合物引湿性较小，因此开发了 二对甲苯横酸盐的一水合物（CN1211382C)。然而拉帕替巧二对甲苯横酸盐的一水合物仍然 具有潜在的不稳定因素，如失水可使其性质发生变化，因此仍有必要找到更适合药用的盐。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种拉帕替巧的稳定盐W及其制备方法，该盐应具有较低的 引湿性或几乎无引湿性，更适合成药。
[0005] 本发明提供了一种如下结构所示的拉帕替巧的二苯横酸盐，
[0006]
【主权项】
1. 一种如下结构所示的拉帕替巧的二苯横酸盐，
2. -种根据权利要求1所述的拉帕替巧的二苯横酸盐的制备方法，其包括将拉帕替巧 与苯横酸成盐的步骤。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其中所述的成盐步骤在溶剂中进行，所述溶剂为 低级有机溶剂，所述低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酬类、醋类、離类、膳类溶剂， 优选为甲醇、己醇、异丙醇、丙酬、己膳、四氨快喃或者它们的混合溶剂。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中所述溶剂为四氨快喃。
5. -种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的拉帕替巧的二苯横酸盐W及药学上 可接受的载体。
6. 根据权利要求1所述的拉帕替巧的二苯横酸盐或根据权利要求5所述的药物组合物 在制备治疗化bB-2过度表达的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为乳腺癌。
【专利摘要】本发明涉及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐。具体的说，本发明涉及如下结构所示的拉帕替尼的二苯磺酸盐，将拉帕替尼与苯磺酸成盐的制备方法，以及在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途。本发明提供的拉帕替尼的二苯磺酸盐具有更高的稳定性，可更好地用于临床治疗。
【IPC分类】A61P35-00, C07D405-04, A61K31-517
【公开号】CN104788434
【申请号】CN201410781161
【发明人】孙飘扬, 武乖利, 郭昌山, 吴玉霞, 沈灵佳
【申请人】江苏恒瑞医药股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年12月16日