本说明书涉及抑制g12c突变型ras蛋白并随后表现出抗癌活性的某些四环杂芳基化合物及其药学上可接受的盐。本说明书还涉及所述四环杂芳基化合物及其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法，例如在预防或治疗癌症中的用途。本说明书还涉及在制备所述四环杂芳基化合物中所涉及的方法和中间体化合物，并且涉及含有所述四环杂芳基化合物的药物组合物。
kras、nras和hras基因编码一组密切相关的小gtp酶蛋白kras、nras和hras(在本文中统称为ras蛋白或ras)，它们具有82％-90％的总体序列同一性。ras蛋白是信号传导途径的关键组分，传递来自细胞表面受体的信号以调节细胞增殖、存活和分化。ras用作分子开关，在非活性gdp结合状态与活性gtp结合状态之间循环。ras的gdp/gtp循环在细胞中通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)(如sos1和sos2)和gtp酶激活蛋白(gap)(如nf-1和p120rasgap)进行严格调节，这些鸟嘌呤核苷酸交换因子促进gdp交换为gtp，这些gtp酶激活蛋白刺激ras的内在gtp酶活性，将gtp水解为gdp。
ras蛋白长度为188-189个氨基酸并且具有高度保守的n-末端g结构域，该g结构域含有结合核苷酸的p-环区，以及对调节蛋白和效应蛋白相互作用重要的开关i和开关ii区。ras蛋白的c-末端区更加趋异并且含有调节ras与膜的缔合的元件，包括保守的羧基末端caxx盒基序，该基序是翻译后异戊二烯化修饰所必需的。在与gtp结合时，ras的开关i和开关ii区经历构象变化，这能够使其与效应蛋白相互作用并激活效应蛋白以调节下游信号传导途径。ras的最佳表征的效应物是丝氨酸/苏氨酸激酶raf，其调节丝裂原激活蛋白激酶(mapk)途径的活性。pi3k途径是ras下游的另一个重要的效应途径，其中i类磷酸肌醇3-激酶的p110催化亚基与ras相互作用。还描述了ras的其他效应物，包括ralgds、tiaml、plc-ε和rassf1(cox等人naturereviewsdrugdiscovery[自然综述：药物发现]，2014，13：828-851)。
ras突变经常见于癌症中，并且所有人类癌症中大约30％在kras、nras或hras基因中具有突变。致癌性ras典型地但并非仅与ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61处的突变相关联。这些残基位于ras的活性位点处，并且突变损害内源性和/或gap催化的gtp酶活性，从而促成gtp结合ras的形成和下游效应途径的异常激活。kras是癌症中最常见的突变型ras基因，其次是nras，并且然后是hras。有若干种肿瘤类型在kras中表现出高频率的激活突变，包括胰腺癌(约90％患病率)、结肠直肠癌(约40％患病率)和非小细胞肺癌(约30％患病率)。kras突变也见于其他癌症类型中，包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌等。
ras残基12处的甘氨酸至半胱氨酸突变(g12c突变)由密码子12处的g.c至t.a碱基颠换产生，该碱基颠换是ras基因中常见的一种突变，占癌症类型中所有kras突变的14％、所有nras突变的2％和所有hras突变的2％。g12c突变特别富集在kras突变型非小细胞肺癌中，其中大约一半携带该突变，该突变与由烟草烟雾形成的dna加合物相关联。g12c突变并非仅与肺癌相关联，并且见于其他ras突变型癌症类型，包括所有kras突变型结肠直肠癌的8％。
迄今为止，还没有已批准用于治疗用途的g12c突变型ras蛋白的抑制剂。因此，需要具有适于临床应用所需的药物特性的新的g12c突变型ras蛋白抑制剂。已经发现本说明书的化合物具有抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。本说明书的化合物(至少)通过充当g12c突变型ras蛋白抑制剂，提供抗肿瘤作用。
根据本说明书的第一方面，提供了一种具有式(i)的化合物：
其中：
环a选自苯基和双环杂芳基；
r1在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素、羟基、c1-4烷氧基、c1-3氟烷基、c1-3氟烷氧基、氰基和乙炔基；
b是0、1、2或3；
y是ch2或ch2ch2；
r2是氰基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-3氟烷基；
r3是f、me、et、meo或c1-2氟烷基；
r4是h或me；
r5是h或me；
r6是h或ch2nme2；
或其药学上可接受的盐，其条件是当y是ch2，r2是cl，r3是f，a是苯基，b是2，这些基团r1是f和oh并且各自是联芳基键的邻位时，并且当r4和r6均为h时，那么r5是me。
在另一个方面中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物。
在另一个方面中，提供了一种通过向患有癌症的受试者施用有效量的具有式(i)的化合物来治疗癌症的方法。
在另一个方面中，提供了一种具有式(i)的化合物，用于用作药物。
在另一个方面中，提供了一种具有式(i)的化合物，用于治疗癌症。
在另一个方面中，提供了一种具有式(i)的化合物，用于制造药物，例如用于治疗癌症的药物。
在另一个方面中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含含有具有式(i)的化合物的药物组合物及其例如用于治疗癌症的使用说明书。
在另一个方面中，提供了一种用于制造具有式(i)的化合物的方法。
已经发现，本说明书的化合物具有强力的抗肿瘤活性，据信该抗肿瘤活性源自对作为某些肿瘤细胞中增殖和存活的关键调节剂的g12c突变型ras蛋白的抑制。
由于它们结合至并抑制rasg12c突变型蛋白的正常功能的能力，本说明书的化合物可以具有作为抗肿瘤剂的价值，特别是作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散和侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。确切地说，本说明书的化合物可以具有在抑制和/或治疗实体瘤疾病方面作为抗增殖剂和抗侵袭剂的价值。确切地说，本说明书的化合物可以有用于预防或治疗对g12c突变型ras的抑制敏感且涉及细胞信号传导的那些肿瘤，该细胞信号传导引起肿瘤细胞的增殖和存活。
据信本说明书的化合物通过位于具有式(i)的上部哌嗪环上的丙烯酰胺基序与g12c突变型ras相互作用，并且然后与g12c突变型ras共价结合。在与g12c突变型ras结合中，本说明书的化合物(如本文所述)损害或基本上消除g12cras蛋白获取其活性的促增殖/促存活构象的能力。
已经发现结合至基团y的哌嗪环(如下图中的星号所标记)的碳原子的立体化学是rasg12c抑制活性的关键决定因素，其中每个对映异构体之间的rasg12c抑制活性变化显著。为了讨论根据本说明书的化合物的性质，尽管由化学命名软件产生的化合物的名称并不总是符合这一命名惯例，但是将始终使用下图中所示的编号。基团o-y因此附接至喹唑啉的c-5并且可因此称为c-5拴系基团。这些基团r2、a和r3分别附接至喹唑啉基序的c-6、c-7和c-8。鉴于基团a是芳香族基团，喹唑啉的c-7和a之间的键是联芳基键。
除了y结合的碳的立体化学构型的重要性，由于围绕将喹唑啉环的c-7连接至芳香族环a的联芳基键的旋转受限，根据本说明书的这些化合物是阻转异构体的。已经发现在喹唑啉环的c-6处并入取代基r2和在喹唑啉环的c-8处并入取代基r3，结合取代基r1可提供具有式(i)的化合物的稳定的阻转异构体形式，该形式可以被分离并且可以稳定储存。此外，已经发现作为rasg12c突变型蛋白的抑制剂的具有式(i)的化合物的每种单独的阻转异构体的活性可以在很大程度上变化。在本文中报道的实例中，在具有式(i)的化合物的阻转异构体对间观察到了10倍或更大的活性差异和有时100倍或更大的活性差异。阻转异构体之间的活性差异可能源于取代基r2和r3保持基团a和a上的一个或多个取代基r1处于与它们的最佳构象接近的构象或处于它们的最佳构象以结合至g12cras突变型蛋白因此降低抑制剂与该靶蛋白结合所需的能量的有利能力。
已经确定具有式(i)的这些化合物，和尤其是具有优选的对映异构体和阻转异构体形式的那些具有式(i)的化合物可以是rasg12c突变型蛋白的非常强的抑制剂。在进行对映选择性合成时(其中手性起始材料的立体化学构型通过该合成保留)，优选的对映异构体已经鉴定是下图所说明的。因此已经发现，当哌嗪结合至y的键的立体化学构型与其中y＝ch2的系统和其中y＝ch2ch2的系统不同时，给出了最佳活性。据认为当以外消旋方式进行合成并且然后通过手性色谱法分离产物时，那么最具有活性的化合物在如下所示出的不对称哌嗪碳处具有相同的立体化学。尽管如此，为避免疑义，本披露涵盖具有式(i)化合物的所有异构体和阻转异构体。应当理解的是，具有产生最佳rasg12c抑制活性的立体化学排列的化合物是本说明书的优选实施例。
已经发现具有如上所示的立体化学的具有式(i)的化合物作为g12cras突变型蛋白抑制剂比具有相反立体化学的化合物或缺少基团o-y的化合物表现出更高的活性，因为在具有式(i)的化合物中喹唑啉环的c-5拴系至哌嗪环。
除上述之外，还进一步确定在哌嗪环(即r4或r5)上并入取代基可以改善根据式(i)的化合物的代谢曲线。其中r5是甲基的具有式(i)的化合物在这方面已证明是特别有利的。在体内研究中有利地观察到在r5处并入甲基基团可极大地改善口服生物利用度，这被认为是由于啮齿动物中与谷胱甘肽的脱靶反应性的降低。例如，在其他相同的化合物中，r5甲基的并入导致口服生物利用度从0到30％的改善和清除率降低30倍。口服生物利用度的差异见于实例4(其中r5为me的化合物，见下文)(其在大鼠中具有31％的口服生物利用度)和相应的化合物(其中r5是h(本文未要求保护，在wo2018/206539中报道)(在大鼠中口服生物利用度为0％)之间(也观察到了对两种化合物的清除率的显著影响，实例4，cl为29ml/min/kg，而参考r5去甲基化合物为962ml/min/kg--反映这种化合物在大鼠血液中的短暂的、12分钟的半衰期的数字)。还观察到在r5处并入甲基改善了细胞渗透性(实例4，cacoab为58papp1e-6cm/s，相应的化合物(其中r5是h)具有5.8papp1e-6cm/s)。在y＝ch2ch2的情况下，r5甲基的并入同样提供良好的细胞渗透性、良好的口服生物利用度和低清除率(参见例如下文实例39，72papp1e-6cm/s，f(大鼠)75％，cl(大鼠)22ml/min/kg)。因此，r5甲基化提供具有增强的药代动力学特性的化合物。在y＝ch2ch2的情况下，r5基团的立体化学也证明对g12c突变型ras的选择性抑制作用具有显著的影响。
本文描述了可以结合g12c突变型ras的化合物。在基于生物化学和细胞的测定中，本说明书的化合物显示为强力的g12c突变型ras蛋白结合物，并且因此可以有用于治疗由kras、nras或hrasg12c突变介导的病症，具体来说，可以有用于治疗表达g12c突变型kras、nras或hras蛋白的癌症，如胰腺癌、结肠直肠癌、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌和非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤和皮肤鳞状细胞癌。在与g12c突变型ras蛋白(g12c突变型ras蛋白是从细胞表面受体传递信号以调节细胞增殖、存活和分化的信号传导途径的关键组分)的结合中，根据本说明书的这些化合物可以抑制或消除细胞(例如表达g12c突变型ras蛋白的肿瘤细胞)的细胞增殖、存活和分化。
因此，本说明书提供了用于提供对g12c突变型ras的选择性抑制作用的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
本说明书还涉及用于制造具有式(i)的化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物、包括向有需要的患者例如人施用所述化合物的治疗方法、具有式(i)的化合物用于制造例如用于治疗患有过度增殖性疾病如癌症的患者的药物的用途。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，concisedictionaryofbiomedicineandmolecularbiology[简明生物医学和分子生物学词典]，juo，pei-show，第2版，2002，crc出版社；dictionaryofcellandmolecularbiology[细胞和分子生物学词典]，第3版，1999，academicpress[学术出版社]；以及oxforddictionaryofbiochemistryandmolecularbiology[生物化学和分子生物学牛津词典]，修订版，2000，牛津大学出版社(oxforduniversitypress)为技术人员提供在本披露中使用的许多术语的通用词典注释。
为了使本说明书可以更容易理解，在下面明确定义了某些术语。此外，定义在整个详细说明中视情况而阐述。
单位、前缀和符号是以它们的国际单位系统(systèmeinternationaldeunites)(si)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。
术语“药物组合物”是指如下制剂，该制剂处于允许该活性成分的生物活性有效的形式，并且不含有另外的、对其将要施用的受试者具有不可接受的毒性的组分。此类组合物可以是无菌的。根据本说明书的药物组合物包含具有式(i)的化合物和药学上可接受的赋形剂。
术语如“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“治疗(totreat)”或“减轻(alleviating)”或“减轻(alleviate)”是指(1)使得诊断的病理性病症或障碍被治愈、减缓、减轻症状、和/或停止进展的治疗措施以及(2)防止和/或减缓所靶向的病理学病症或障碍的发展的预防性或防止性措施。因此，需要治疗的那些包括已具有障碍的那些；倾向于具有障碍的那些；以及在他们中需要预防障碍的那些。在某些方面中，如果患者显示例如，总的、部分的、或瞬时的某一类型癌症的缓解，则根据本披露的方法成功“治疗”了该受试者的癌症。
术语“受试者”是指有待成为特定治疗的接受者的任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人类、非人类灵长动物、啮齿类等。典型地，术语“受试者”和“患者”在本文关于人类受试者可互换地使用。
在具有式(i)的化合物中的环a选自苯基和双环杂芳基。如本文所使用的双环杂芳基是芳香族基团，该芳香族基团包含两个稠合环并且含有1、2、3或4个n原子，或一个o原子，或一个s原子，或1个n原子和一个s原子，或1个n原子和一个o原子，或2个n原子和一个s原子，或2个n原子和一个o原子。双环杂芳基基团包括其中两个稠合环均是芳香族，或者其中一个稠合环是芳香族的而另一个稠合环是部分或完全饱和的那些基团。所述部分或完全饱和的稠合环也可以包含羰基基团。在双环杂芳基基团中的该至少一个杂原子可以出现在芳香族环或饱和环中。具有式(i)的化合物中的双环杂芳基基团a是[6，6]或[6，5]环系统，合适的双环杂芳基基团的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基和萘啶基及其部分饱和的衍生物。
r1在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素、羟基、c1-4烷氧基、c1-3氟烷基、c1-3氟烷氧基、氰基和乙炔基。为避免疑义，c1-4烷基是指含有从1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，在整个说明书中数字下标的使用，例如在烷氧基、氟烷基和氟烷氧基基团中，与此处的使用一致。
如本文所使用的术语卤素是指选自f、cl、br或i的原子。在本说明书中的实施例中，在具有式(i)的化合物中的卤素基团，和尤其对于基团r2和r1、f和cl是优选的卤素基团。
基团r2选自氰基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-3氟烷基。优选的r2基团的实例包括cl、甲基和氰基，例如cl。基团r3选自f、me、et、meo或c1-2氟烷基，例如f、me或meo。
在具有式(i)的化合物为如下：y是ch2，r2是cl，r3是f，a是苯基，b是2，基团r1是f和oh并且各自是联芳基键的邻位的情况下，并且此外，当r4和r6均是h时，那么基团r5是me(并且不是h)。因此可以理解的是，如下所示的化合物1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮不是根据式(i)的化合物并且在本文中未要求保护。
为避免疑义，在多个取代基独立地选自一个给定的组的情况下，所选择的取代基可以包括来自给定的组中的相同的取代基或不同的取代基。仅通过举例的方式，在环a是被(r1)b取代的苯基的情况下，并且在b是2的情况下，两个r1取代基可以是相同的(例如两个氟)，或可以是不同的(例如一个氟和一个羟基)。
为进一步避免疑义，在本说明书的式中使用的
如上文所指出，本说明书提供了一种具有式(i)的化合物：
其中：
环a选自苯基和双环杂芳基；
r1在每次出现时独立地选自c1-4烷基、卤素、羟基、c1-4烷氧基、c1-3氟烷基、c1-3氟烷氧基、氰基和乙炔基；
b是0、1、2或3；
y是ch2或ch2ch2；
r2是氰基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基或c1-3氟烷基；
r3是f、me、et、meo或c1-2氟烷基；
r4是h或me；
r5是h或me；
r6是h或ch2nme2；
或其药学上可接受的盐，其条件是当y是ch2，r2是cl，r3是f，a是苯基，b是2，这些基团r1是f和oh并且各自是联芳基键的邻位时，并且当r4和r6均为h时，那么r5是me。
在一个实施例中，提供了一种如上文所定义的具有化学式(i)的化合物。
在一个实施例中，提供了一种具有化学式(i)的化合物的药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(i)的化合物是具有式(ia)的化合物，其中y是ch2。
在实施例中，具有式(i)的化合物是具有式(ib)的化合物，其中y是ch2ch2。
在实施例中，具有式(i)、(ia)或(ib)的化合物是具有式(ic)的化合物，其中基团r2选自cl、me、或cn(氰基)。在实施例中，具有式(ic)的化合物是具有式(id)的化合物，其中基团r2是cl。
在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)或(id)的化合物是具有式(ie)的化合物，其中基团r3选自f、me或meo。在实施例中，具有式(ie)的化合物是具有式(if)的化合物，其中基团r3是f。
在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物是具有式(ig)的化合物，其中基团r4是h。
在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)的化合物是具有式(ih)的化合物，其中基团r5是h。在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)的化合物是具有式(ii)的化合物，其中基团r5是me。
在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物是具有式(ij)的化合物，其中基团r6是h。
在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)或(ij)的化合物是具有式(ik)的化合物，其中基团a是苯基。
在实施例中，具有式(ik)的化合物是具有式(il)的化合物，其中整数b是2或3并且至少一个r1基团是oh。在实施例中，具有式(ik)或(il)的化合物是具有式(im)的化合物，其中至少两个取代基r1是联芳基键的邻位。
在实施例中，具有式(ik)的化合物是具有式(in)的化合物，其中基团a(r1)b是
在实施例中，具有式(ik)的化合物是具有式(io)的化合物，其中基团a(r1)b是
在实施例中，具有式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)、(ii)或(ij)的化合物是具有式(ip)的化合物，其中基团a是双环杂芳基。
在实施例中，具有式(ip)的化合物是具有式(iq)的化合物，其中双环杂芳基基团选自由以下组成的组：
在实施例中，具有式(ip)的化合物是具有式(ir)的化合物，其中双环杂芳基基团选自由以下组成的组：
在实施例中，具有式(ip)的化合物是具有式(is)的化合物，其中双环杂芳基基团选自由以下组成的组：
在实施例中，具有式(ip)的化合物是具有式(it)的化合物，其中双环杂芳基基团选自由以下组成的组：
在实施例中，具有式(i)的化合物，即，具有式(i)、(ia)、(ib)...至(it)的化合物中的任一种是具有式(iu)或(iv)的化合物，其中该立体化学如下示出：
在实施例中，具有式(iu)的化合物是具有式(iui)的化合物，其中y＝ch2。在实施例中，具有式(iv)的化合物是具有式(ivi)的化合物，其中y＝ch2ch2。
在实施例中，具有式(i)的化合物，即，具有式(i)、(ia)、(ib)...至(ivi)的化合物中的任一种是具有式(iw)的化合物，其中r4是h并且r5是me。
在实施例中，具有式(i)的化合物选自以下的各对映异构体和阻转异构体形式：
7-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮；
1-[(8as，11s)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
5-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2h)-酮；
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(1h-吲唑-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮；
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮；
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮；
(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
1-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮；
8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮；
1-[(6as，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；
8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮；
(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；以及
(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
或其药学上可接受的盐。
在本说明书的实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合；任选地进一步包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量值(d.e％)≥90％存在于该组合物中。
在本说明书的实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂相联合；任选地进一步包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以对映异构体过量值(ee％)≥90％和非对映异构体过量值(de％)≥90％存在于该组合物中。
具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可以按无定形形式、结晶形式、或半结晶形式制备、使用或提供并且任何给定的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可以能够形成为多于一种晶体/多晶形形式，包括水合的(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化学计量水合物)和/或溶剂化形式。应当理解的是本说明书涵盖了任何以及所有具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的此类固体形式。
在本说明书的另外的实施例中，提供了具有式(i)的化合物，该化合物通过在以下‘实例’部分中所描述的方法可获得。
本说明书旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13c和14c。具有式(i)的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在附随的实例中所描述的那些类似的过程使用适当的同位素标记的试剂替代以前采用的非标记的试剂来制备。
具有化学式(i)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。具有式(i)的化合物的适合药学上可接受的盐可以是例如具有式(i)的化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸的酸加成盐。
具有化学式(i)的化合物的另一种适合药学上可接受的盐是例如在向人体或动物体施用具有化学式(i)的化合物之后所述人体或动物体内所形成的盐。
具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可以作为共晶固体形式制备。应当理解的是具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的共晶体形成本说明书的一个方面。
对于在药学背景下的使用，优选地是在不存在大量其他立体异构体形式的情况下提供具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在本说明书的一个实施例中，提供了组合物，该组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，任选地和具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种其他立体异构体形式一起，其中具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以非对映异构体过量(％de)≥90％存在于该组合物中。
具有式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐将通常经由口服或静脉内途径以包含活性成分或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或这种盐的溶剂化物的药物制剂的形式，以药学上可接受的剂型施用。取决于有待治疗的障碍和患者以及施用途径，可以变化的剂量施用这些组合物，例如以1mg至1000mg的剂量施用。
以上所述的具有式(i)的化合物的药物配制品可以方便地以单位剂型施用，并且可以通过制药领域中熟知的任何方法，例如如remington′spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学]，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa.[马克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州]，(1985)中所述的制备。在一种形式中，药物可以是处于胶囊形式，例如两片式硬壳胶囊或软弹性明胶(seg)胶囊，其包含具有式(i)的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。药物组合物可包含从1mg至1000mg的量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人的温血动物中作为药物使用。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人的温血动物中产生抗增殖性作用。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在如人的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭性药剂使用。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于在如人的温血动物中产生抗增殖性作用的用途。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人的温血动物中产生抗增殖性作用的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在如人的温血动物中作为抑制和/或治疗实体肿瘤疾病的抗侵袭性药剂使用的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了一种用于在需要这种治疗的温血动物(如人)中产生抗增殖性作用的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，除非另外说明，否则短语“有效量”意指化合物或组合物的足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极的临床反应)的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同步治疗的性质、所利用的一种或多种具体活性成分、所利用的一种或多种具体药学上可接受的赋形剂/载体、以及处于主治医生的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。
根据另一个实施例，提供了一种用于通过在需要这种治疗的温血动物(如人)中抑制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗侵袭性作用的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物如人中预防或治疗癌症。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人中预防或治疗癌症的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了一种用于在需要这种治疗的温血动物(如人)中预防或治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人中预防或治疗实体肿瘤疾病的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了一种用于在需要这种治疗的温血动物(如人)中预防或治疗实体肿瘤疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗对g12c突变型ras的抑制敏感的肿瘤。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗对g12c突变型ras的抑制敏感的那些肿瘤的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了一种用于预防或治疗对g12c突变型ras的抑制敏感的那些肿瘤的方法，该方法包括向所述动物有需要的患者施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于提供对g12c突变型ras的抑制作用。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于提供对g12c突变型ras的抑制作用的药物中的用途。
根据另一个实施例，还提供了一种用于提供对g12c突变型ras的抑制作用的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于提供对g12c突变型ras的选择性抑制作用。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于提供对g12c突变型ras的选择性抑制作用的药物中的用途。
根据另一个实施例，还提供了一种用于提供对g12c突变型ras的选择性抑制作用的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文描述了可以结合g12c突变型ras的化合物。在基于生物化学和细胞的测定中，本说明书的化合物显示为强力的g12c突变型ras蛋白结合物，并且因此可以有用于治疗由kras、nras或hrasg12c突变介导的病症，具体来说，可以有用于治疗表达g12c突变型kras、nras或hras蛋白的癌症，如胰腺癌、结肠直肠癌、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌和非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤和皮肤鳞状细胞癌。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由kras、nras或hrasg12c突变介导的病症。
根据另一个实施例，提供了一种用于治疗由kras、nras或hrasg12c突变介导的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由kras、nras或hrasg12c突变介导的病症的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗非小细胞肺癌或结肠直肠癌。
根据另一个实施例，提供了一种如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗非小细胞肺癌。
根据另一个实施例，提供了一种用于治疗非小细胞肺癌或结肠直肠癌的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了用于治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括施用有效量的如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗乳腺癌或妇科癌的药物中的用途。
根据另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗非小细胞肺癌或结肠直肠癌的药物中的用途。
根据本说明书的另一个实施例，提供了如上文所定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单独疗法施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射疗法或化学疗法。
因此，在一个实施例中，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种另外的抗肿瘤物质，用于联合治疗癌症。
根据本说明书的实施例，提供了一种适用于治疗癌症的组合，该组合包括具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肿瘤剂的组合。
虽然具有式(i)的化合物主要具有作为用于温血动物(包括人)的治疗剂的价值，但它们也有用在需要抑制g12c突变型ras的任何时候。因此，它们有用于作为用于在开发新生物测试以及寻找新药理学药剂中使用的药理学标准。
另一个实施例是基于鉴定患者的g12ckras、hras或nras突变状态与对用具有式(i)的化合物的治疗的潜在易感性之间的联系。然后可以有利地使用ras抑制剂，如具有式(i)的化合物来治疗可能对其他疗法有抗性的具有g12ckras、hras或nras突变的患者。因此，这提供了机会、方法和工具用于选择用具有式(i)的化合物进行治疗的患者，特别是癌症患者。该选择是基于有待治疗的肿瘤细胞是具有野生型还是g12c突变型kras、hras或nras基因。该g12ckras、hras或nras基因状态因此可以被用作一种生物标记，以表明选择用具有式(i)的化合物的治疗可以是有利的。然后被鉴定为对用具有式(i)的化合物成功治疗敏感的患者可以用此类化合物治疗。治疗方案因此可涵盖第一患者选择步骤和用有效量的具有式(i)的化合物治疗有其需要的患者。
根据实施例，提供了一种用于选择用具有式(i)的化合物进行治疗的患者的方法，该方法包括提供来自患者的含有肿瘤细胞的样品；确定患者的含有肿瘤细胞的样品中的ras基因编码野生型(第12位为甘氨酸)还是突变型(第12位为半胱氨酸)kras、hras或nras蛋白；并且基于以上来选择用具有式(i)的化合物进行治疗的患者。治疗方案可涵盖此类的患者选择方法。
该方法可以包括或不包括实际患者样品分离步骤。因此，根据一个实施例，提供了一种用于选择用具有式(i)的化合物进行治疗的患者，该方法包括确定先前从患者分离的含有肿瘤细胞的样品中的ras基因编码野生型(第12位为甘氨酸)还是突变型(第12位为半胱氨酸)kras、hras或nras蛋白；并且基于以上来选择用具有式(i)的化合物进行治疗的患者。
在实施例中，如果肿瘤细胞dna具有g12c突变型kras基因，那么选择该患者用具有式(i)的化合物治疗。
在实施例中，如果肿瘤细胞dna具有g12c突变型hras基因，那么选择该患者用具有式(i)的化合物治疗。
在实施例中，如果肿瘤细胞dna具有g12c突变型nras基因，那么选择该患者用具有式(i)的化合物治疗。
根据另一个实施例，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有已经鉴别为携带g12c突变型kras基因的肿瘤细胞的癌症。
根据另一个实施例，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有已经鉴别为携带g12c突变型hras基因的肿瘤细胞的癌症。
根据本说明书的另一个方面，提供了一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗具有已经鉴别为携带g12c突变型nras基因的肿瘤细胞的癌症。
根据另一个实施例，提供了一种治疗具有已经鉴别为携带g12c突变型kras、hras或nras基因的肿瘤细胞的癌症的方法，该方法包括施用有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，提供了一种包含具有式(i)的化合物的药物组合物，用于预防和治疗具有已经鉴别为携带g12c突变型kras、hras或nras基因的肿瘤细胞的癌症。
应了解，提供了以下实例以使得可以完全理解本发明的性质。还应了解，以下实例不旨在以任何方式限制描述的范围。
生物学测定
使用以下测定来测量本说明书的化合物的作用。
krasg12c功能测定
将非活性负载gdp的生物素化krasg12c蛋白质在内部进行表达、纯化和gdp负载。在含有20mmhepes(ph7.5)、5mmmgcl2、150mmnacl和0.01％吐温20的测定缓冲液中制备所有酶和底物溶液。在测定缓冲液中制备10nm负载gdp的生物素化krasg12c和37.5ng/ml链霉亲和素铕穴状化合物(cisbio公司)，将5μl分配到384孔聚苯乙烯，hibase，中等结合白色测定板(葛莱娜公司(greiner)，#784075)的每个孔中，该孔含有在dmso中制备的测试样品和参考样品，并且将样品孵育4小时。在单独的混合物中，在含有50mm氟化钾和0.05mg/mlbsa的测定缓冲液中制备20nmgst-rafras结合结构域(gst-rafrbd，内部纯化的)和4μg/ml抗gstxl665抗体(cisbio)并且将其平衡4小时，之后添加0.6μm鸟苷5′-[γ-硫代]三磷酸(gtpγs，西格玛公司(sigma))和0.08μmsos(内部纯化的)。然后将5μlgst-rafrbd混合物分配到测定板的每个孔中。该添加引发核苷酸交换反应和非活性负载gdp的krasg12c向活性gtpγskrasgl2c的转变。此举经由活性gtpγskrasg12c与gst-rafrbd之间的特异性结合相互作用同时检测，该相互作用使得铕和xl665紧密接近，从而使得能够在配备有htrf过滤器模块的pherastar(bmg)板读取仪上检测到增加的fret信号。经由抑制核苷酸交换过程或抑制活性kras：rafrbd结合相互作用来阻止kras激活的任何化合物将导致减小的fret信号。根据在genedatascreener(瑞士巴塞尔(basel，switzerland))中拟合的标准化剂量-反应fret数据曲线计算ic50值。
krasg12c质谱加合测定
将非活性负载gdp的生物素化krasg12c蛋白质在内部进行表达、纯化和gdp负载。在含有20mmhepes(ph7.5)、5mmmgcl2和150mmnacl的测定缓冲液中制备所有酶和底物溶液。在测定缓冲液中制备4μm负载gdp的生物素化krasg12c，并且将50μl添加到96孔聚苯乙烯测定板(葛莱娜公司，#651201)的每个孔中，该孔含有500nl1mm测试化合物(最终浓度10μm)，使该混合物反应4小时，之后添加50μl1％甲酸以淬灭该反应。将板密封，之后在xevog2qtof(沃特世公司(waters))和acquitylc系统(沃特世公司)上进行读取。将10μl样品注射到xbridgebeh300；c4；3.5um；2.1×50mm柱(沃特世公司)上，运行3分钟梯度。将空白样品在每个测试样品之间运行。
将数据在masslynx软件(沃特世公司)中分析，使用了总离子计数(tic)迹线并且合并洗脱的蛋白质峰值数据。利用合并的谱图，使用maxent1法将数据去卷积。测量针对脱辅基蛋白krasg12c(apo)和kras+相关化合物质量(加合物)的峰面积，并且使用以下计算来计算加合物百分比：
加合物百分比＝100*(加合物峰面积/(apo+加合物峰的总和)
对于这些实例产生在表a中示出的数据(以下数据可以是来自单个实验的结果或两个或更多个实验的平均值)。
表a
实例
现将在以下实例中说明本说明书，除非另外说明，否则其中：
(i)除非另外说明，否则在环境温度(即在17℃至25℃范围内)和在如氮气等的惰性气体的气氛下进行所有合成；
(ii)通过旋转蒸发或利用genevac设施或拜泰齐(biotage)v10蒸发器在真空中进行蒸发且在通过过滤去除残余固体状之后进行处理程序；
(iii)在merckkieselgel二氧化硅(art.9385)上或在反相二氧化硅(fluka硅胶90c18)上或在silicycle柱体(40μm-63μm二氧化硅，4g至330g重量)上或在graceresolv柱体(4g-120g)上或在rediseprf1.5快速柱上或在rediseprf高性能gold快速柱(150g-415g重量)上或在rediseprfgoldc18反相柱(20μm-40μm二氧化硅)上或在interchimpuriflash柱体(50μm二氧化硅，4g-800g)上使用iscocombiflashcompanion系统或类似系统手动地或自动化进行快速柱色谱法；
(iv)在装有zmd或zqesci质谱仪和沃特世x-terra反相柱或沃特世x-bridge反相柱或沃特世sunfire反相柱(c-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40ml/分钟的流速)的沃特世仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和乙腈的渐减极性混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的渐减极性混合物作为洗脱液进行制备型反相hplc；
(vi)产率(存在时)不一定是可达到的最大值；
(vii)通常，具有式i的终产物的结构通过核磁共振(nmr)光谱法确认；nmr化学位移值是以δ级测量的[质子磁共振光谱使用brukeravance500(500mhz)、brukeravance400(400mhz)、brukeravance300(300mhz)或brukerdrx(300mhz)仪器测定]；除非另有说明，否则在环境温度下进行测量；使用了以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双双二重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号；
(viii)一般而言，具有式i的终产物在液相色谱法之后还通过质谱法(lcms或uplc)来表征；一般而言，以1ml/分钟的流速使用反相c18二氧化硅，并且通过电喷雾质谱法以及通过记录220-320nm的波长范围的uv吸收进行检测。使用具有2.1x50mm尺寸和1.7微米颗粒尺寸的沃特世xselectcshc18柱在cshc18反相二氧化硅上进行分析型uplc。采用渐减地极性混合物作为洗脱剂，例如水(包含0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂a以及乙腈作为b的极性递减混合物进行梯度分析。典型的2分钟分析型uplc方法采用经过1.3分钟的溶剂梯度，每分钟大约1ml，从溶剂a和b的97∶3混合物分别至溶剂a和b的3∶97混合物。除非另外说明，报告的分子离子对应于[m+h]+；除非另外说明，对于具有多个同位素模式的分子(br、cl等)，报告的值是对于最低同位素质量获得的那一个；
(ix)离子交换纯化通常使用scx-2(拜泰齐公司)柱体进行；
(x)在反应是指使用微波的情况下，使用以下微波反应器中之一：biotage引发剂、个人化学公司(personalchemistry)的emrysoptimizer、个人化学公司的smithcreator或cem探测器；
(xi)中间体纯度通过薄层色谱法、质谱法、lcms、uplc/ms、hplc和/或nmr分析来评估；
(xii)使用了以下缩写：
dcm二氯甲烷
dce1，2-二氯乙烷
dea二乙胺
dipea二异丙基乙胺
dman，n-二甲基乙酰胺
dmfn，n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亚砜
d.e.非对映异构体过量
dppf1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
etoac乙酸乙酯
etoh乙醇
hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)
hcl盐酸
hcooh甲酸
hplc高效液相色谱法
mcpba间-氯过氧苯甲酸
mecn乙腈
meoh甲醇
nmr核磁共振
ipa/i-proh异丙醇
pd-c活性炭上的钯
pd118二氯[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]钯(ii)
pybop(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
ruphospdg3(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]甲磺酸钯(ii)
scco2超临界co2
sfc超临界流体色谱法
tbme叔丁基甲醚
tea三乙胺
tfa三氟乙酸
thf四氢呋喃
tr保留时间
化合物在其他方面通过其iupac名称提及或使用acd/chemsketch2017(可从acdlabs公司商购获得)命名。
叔丁基(s)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
在空气下，在20℃下，经5分钟的时间，将在dcm(10ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.53g，10.17mmol)逐滴添加至(s)-4-n-boc-2-羟基甲基-哌嗪(2g，9.25mmol)和三乙胺(2.58ml，18.49mmol)在dcm(50ml)中的溶液。将所得溶液在20℃下搅拌16小时，然后蒸发至干燥。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(在etoac中0至5％etoh的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈无色油状物的叔丁基(s)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.84g，93％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)0.00(s，6h)，0.84(s，9h)，1.40(s，9h)，2.48(s，1h)，2.6-2.87(m，3h)，2.92(d，1h)，3.41(dd，1h)，3.52(s，1h)，3.85(s，2h)。
(e)-n-(3-溴-2，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
将硫酸钠(23.24g，163.62mmol)、盐酸羟胺(4.97g，71.59mmol)和2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(5.07g，30.68mmol)溶于水(103ml)中。添加3-溴-2，5-二氟苯胺盐酸盐(5g，20.45mmol)在水(8.21ml)、etoh(14.36ml)和浓hcl(3.49ml)中的溶液，并将反应在60℃下搅拌过夜，形成沉淀物。将沉淀物通过过滤收集并用水洗涤，然后在真空下干燥，以得到呈浅褐色固体的(e)-n-(3-溴-2，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(5.3g，93％)。将其不经进一步纯化而使用。1hnmr(500mhz，dmso)7.51(ddd，1h)，7.78(s，1h)，7.85(ddd，1h)，10.08(s，1h)，12.43(s，1h)。m/z：es-[m-h]-277。
6-溴-4，7-二氟吲哚啉-2，3-二酮
将(e)-n-(3-溴-2，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(7.62g，27.31mmol)分批添加至在60℃下加热的硫酸(68.3ml)。将反应在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并缓慢地添加至冰水。将所得沉淀物通过过滤收集、用水洗涤、并在真空下干燥，以得到呈深红色固体的6-溴-4，7-二氟吲哚啉-2，3-二酮(5.1g，71％)。将其不经进一步纯化而使用。1hnmr(500mhz，dmso)7.38(dd，1h)，11.91(s，1h)。m/z：es-[m-h]-260/262。
2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸
将过氧化氢(30％在h2o中)(9.70ml，95mmol)逐滴添加至在氢氧化钠(2m在h2o中)(86ml，171mmol)的6-溴-4，7-二氟吲哚啉-2，3-二酮(4.98g，19mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。用过量的亚硫酸钠淬灭过量的过氧化氢，并将混合物中和至ph7。将所得棕色沉淀物过滤掉，并将剩余溶液用浓hcl酸化至ph2。将所得膏状沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，以得到呈棕色固体的2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸(3.10g，65％)。将其不经进一步纯化而使用。1hnmr(500mhz，dmso)6.71(1h，dd)，6.84(2h，s)，13.37(1h，s)。m/z：es-[m-h]-250&252。
7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮
将乙醇(49ml)中的甲脒乙酸(15.35g，147.47mmol)和2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸(3.1g，12.29mmol)在回流下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，并重新溶于etoac(100ml)中，并依次用饱和盐水(2x150ml)洗涤。将有机相用mgso4干燥，过滤并蒸发，以得到呈黄色固体的7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.9g，90％)。将其不经进一步纯化而使用。1hnmr(500mhz，dmso)7.73(dd，1h)，8.17(s，1h)，12.62(s，1h)。m/z：es-[m-h]-258&260。
叔丁基(s)-4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
将((1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(v)(2.59g，4.98mmol)添加至在dma(13.72ml)中的7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(1g，3.83mmol)和dipea(1.61ml，9.19mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并将反应混合物倾倒入水中，用etoac(100ml)萃取，用饱和的盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发，以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥，以得到呈淡黄色油状物的叔丁基(s)-4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.66g，30％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)-0.10(s，6h)，0.72(s，9h)，1.49(s，9h)，3.02(s，1h)，3.27(d，1h)，3.35-3.47(m，1h)，3.66(s，1h)，3.77-3.85(m，1h)，3.91(d，1h)，4.17(d，2h)，4.32(s，1h)，7.22-7.31(m，1h)，8.65(s，1h)。m/z：es+[m+h]+573&575。
叔丁基(s)-10-溴-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-甲酸酯
将四丁基氟化铵(1m在thf中)(1.37ml，1.37mmol)添加至在thf(3.2ml)中的叔丁基(s)-4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-哌嗪-1-甲酸酯(0.66g，1.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应在65℃加热1小时，然后冷却至室温，用etoac(100ml)稀释，用水(100ml)、饱和的盐水(100ml)洗涤，将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发，以得到呈浅褐色泡沫的叔丁基(s)-10-溴-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]-氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-甲酸酯(0.54g，＞100％)。将其不经进一步纯化而使用。1hnmr(500mhz，cdcl3)1.49(s，9h)，3.07(s，2h)，3.1-3.2(m，1h)，3.84(ddt，1h)，3.98-4.24(m，2h)，4.30(dd，1h)，4.38(dd，1h)，5.06(d，1h)，7.14(d，1h)，8.65(s，1h)。m/z：es+[m+h]+439/441。
7-溴-6-碘-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮
在0℃，将7-溴-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(5.7g，26.88mmol)添加至硫酸(60ml)中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后一次性添加n-碘代琥珀酰亚胺(9.07g，40.32mmol)并且将所得悬浮液在0℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，导致形成沉淀物。将沉淀物用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。有机相和水相均含有沉淀物。将有机相用10％na2s2o3(200ml)洗涤以去除过量的碘。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到呈白色固体的7-溴-6-碘-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(7.2g，79％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)4.11(2h，s)，7.43(1h，d)，7.83(1h，d)，8.90(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝338。
7-溴-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮
在氮气下，将三苯基膦氯化钯(0.706g，1.01mmol)添加至在甲苯/h2o(50ml)(3∶1比率)中的碳酸钾(2.78g，20.12mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(0.631g，5.03mm0l)和7-溴-6-碘-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(3.4g，10.06mmol)中。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。减压去除溶剂。将该粗产物通过制备型手性-hplc(柱：enantiocel-c1，5*25cm，5um；流动相a：co2：70，流动相b：meoh-制备型：30；流速：160ml/min；220nm；rt1：7.38；rt2：8.53)纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的7-溴-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(420mg，45.7％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.42(3h，s)，4.27(2h，s)，7.46(1h，d)，7.55(1h，d)，8.63(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝226。
[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸
在氮气下，将pd(dppf)cl2·ch2cl2(335mg，0.41mm0l)添加至在1，4-二噁烷(20ml)中的叔丁基(8as)-5-溴-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(900mg，2.05mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁硼烷)(1041mg，4.10mmol)和乙酸钾(503mg，5.12mmol)中。在100℃下，将所得的混合物搅拌2小时。减压去除溶剂。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至40％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(700mg，85％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.85-4.68(8h，m)，5.37(1h，s)，7.49(1h，d)，8.64(1h，s)。有两个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+＝405。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在氮气下，在室温，将甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(ii)(129mg，0.15mmol)添加至在1，4-二噁烷/h2o(0.5ml)(3∶1比率)中的2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯基(72.2mg，0.15mmol)、碳酸钾(428mg，3.10mmol)、[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(626mg，1.55mmol)和7-溴-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(350mg，1.55mmol)中。在100℃下，将所得的混合物搅拌2小时。减压去除溶剂。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在dcm中的6％meoh的洗脱梯度)来纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(470mg，60％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.24(3h，d)，2.99-3.35(3h，m)，3.48-3.97(1h，m)，4.02-4.29(2h，m)，4.35-4.58(4h，m)，5.08-5.27(1h，m)，6.06(1h，s)，6.92(1h，d)，7.46(1h，d)，7.53(1h，d)，8.72(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝506。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′∶3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将n-氯代琥珀酰亚胺(186mg，1.39mmol)和叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(470mg，0.93在dmf(0.5ml)中)的混合物密封到微波管中。将该反应在微波反应器中加热至120℃持续30分钟并且冷却至室温。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至35％mecn(0.1％hcooh)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(260mg，52％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.45(9h，s)，2.09(3h，d)，2.98-3.47(3h，m)，3.81-4.17(3h，m)，4.37(2h，s)，4.61-4.68(2h，m)，4.83-4.94(1h，m)，7.61(1h，d)，8.51(1h，d)，8.64(1h，s)。有1个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+＝540。
7-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4[[1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮-阻转异构体1和阻转异构体2
在室温将在1，4-二噁烷(5ml，20mmol)中的hcl添加至在meoh(3ml)中的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(260mg，0.48mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂。将该粗产物通过制备型hplc(柱：xselectcshobd柱30*150mm5umn；流动相a：水(0.1％hcooh)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内10％b至20％b；254/220nm；rt：7.03，7.97min)和mecn(作为溶剂)进行纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的7-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮的第一洗脱的阻转异构体(阻转异构体1)(80mg，38％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.08(3h，s)，2.77(2h，d)，2.99-3.14(3h，m)，4.01(1h，s)，4.36(2h，s)，4.42-4.59(2h，m)，4.96(1h，d)，7.55-7.65(1h，m)，8.15(1h，s)，8.48(1h，s)，8.57(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝440。
获得了第二洗脱的阻转异构体(阻转异构体2)(70mg，33％)，呈白色固体。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.09(3h，s)，2.74-2.92(2h，m)，3.08(3h，m)，3.93(1h，d)，4.36(2h，s)，4.46-4.59(2h，m)，4.93(1h，d)，7.55-7.68(1h，m)，8.17(1h，s)，8.49(1h，s)，8.57(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝440。
7-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮-阻转异构体1(实例1)
在0℃，将在dmf(0.2ml)中的丙烯酰氯(16.46mg，0.18mmol)的溶液添加至dipea(0.064ml，0.36mmol)和7-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(阻转异构体1)(80mg，0.18mmol)在dmf(0.3ml)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(0至35％mecn在水中(nh4oh)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的7-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(阻转异构体1，实例1)(19mg，21％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.08(3h，s)，3.01-3.13(1h，m)，3.32-3.53(2h，m)，4.09-4.53(5h，m)，4.54-4.72(2h，m)，4.76-5.04(1h，m)，5.77(1h，d)，6.19(1h，d)，6.77-6.98(1h，m)，7.56-7.66(2h，m)，8.48(1h，s)，8.62(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝494。
7-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮-阻转异构体2(实例2)
在0℃，将丙烯酰氯(14.40mg，0.16mmol)在dmf(0.2ml)中的溶液添加至dipea(0.056ml，0.32mmol)和7-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮-阻转异构体2(70mg，0.16mmol)在dmf(0.3ml)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(0至30％mecn在水中(nh4oh)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的7-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1-酮(阻转异构体2，实例2)(27.0mg，34.4％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.10(3h，s)，2.97-3.30(2h，m)，3.36-3.57(1h，m)，3.98-4.56(5h，m)，4.58-4.72(2h，m)，4.76-5.00(1h，m)，5.76(1h，d)，6.19(1h，d)，6.78-6.98(1h，m)，7.56-7.68(2h，m)，8.50(1h，s)，8.62(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝494。
甲基n-苄基-d-丝氨酸
在0℃，将tea(44.8ml，321.38mmol)添加至甲基d-丝氨酸盐酸盐(50g，321.38mmol)和苯甲醛(33ml，321.38mmol)在甲醇(250ml)中的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。然后缓慢添加硼氢化钠(24g，634.39mmol)并且将混合物在室温再搅拌2小时。反应混合物用水(200ml)淬灭，用dcm(3x100ml)萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至60％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色油状物的甲基n-苄基-d-丝氨酸(40g，60％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.51(2h，s)，3.48(1h，dd)，3.65(1h，dd)，3.76-3.84(5h，m)，3.92(1h，d)，7.36(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝210。
甲基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酰基-n-苄基-d-丝氨酸
在0℃，将氯甲酸异丁酯(15.66g，114.70mmol)添加至甲基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸酯(27.1g，143.37mmol)和n-甲基吗啉(11.6g，114.70mmol)在thf(100ml)中的溶液中并且允许反应温度升至25℃并搅拌1小时。然后添加在thf(100ml)中的n-苄基-d-丝氨酸(20g，95.58mmol)并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并且用etoac洗涤。减压去除溶剂之后，将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以0至50％etoac在石油醚中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色油状物的甲基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酰基-n-苄基-d-丝氨酸(16g，44％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.22(3h，d)，1.44(9h，s)，3.74(3h，s)，3.91(2h，d)，4.06(1h，m)，4.53-4.63(1h，m)，4.72(1h，m)，4.84(1h，m)，5.28(1h，m)，7.31-7.45(5h，m)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝381。
(3r，6s)-1-苄基-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮
在25℃，将tfa(20ml，259.60mmol)添加至在dcm(200ml)中的甲基n-(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酰基-n-苄基-d-丝氨酸(10g，26.29mmol)的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化并且在25℃搅拌1小时，萃取并且将有机溶剂蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至60％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色油状物的(3r，6s)-1-苄基-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(4.8g，74％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)。1.50(3h，d)，3.49(1h，s)，3.80(1h，d)，3.91(1h，dd)，3.98-4.08(2h，m)，4.37(1h，d)，5.34(1h，d)，7.23-7.41(5h，m)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝249。
[(2s，5s)-1-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇
在0℃，将氢化锂铝(5.26g，138.55mmol)缓慢添加至(3r，6s)-1-苄基-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(4.3g，17.32mmol)在thf(75ml)中的溶液中。然后在65℃将所得混合物搅拌5小时。反应混合物用水(2.9ml)、15％naoh水溶液(8.7ml)和水(2.9ml)分别淬灭。反应混合物通过硅藻土过滤，用etoac(100ml)洗涤。减压去除溶剂之后，获得呈无色油状物的[(2s，5s)-1-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇(3.8g，100％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)0.98(3h，d)，2.06(3h，m)，2.35-2.43(1h，m)，2.72-2.82(2h，m)，3.03-3.08(2h，m)，3.14(1h，d)，3.48(1h，dd)，4.03(1h，dd)，4.18(1h，d)，7.30-7.40(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝221。
叔丁基(2s，5s)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在25℃，将二碳酸二叔丁酯(9.06ml，39.03mmol)添加至[(2s，5s)-1-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇(4.3g，19.52mmol)和tea(4.08ml，29.28mmol)在dcm(200ml)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂之后，将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以0至100％etoac在石油醚中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色油状物的叔丁基(2s，5s)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(3.3g，53％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.22(3h，d)，1.49(9h，s)，1.68(1h，s)，2.35(1h，s)，2.81(2h，m)，3.28(1h，dd)，3.61-3.83(4h，m)，4.02(1h，d)，4.09(1h，s)，7.34(5h，d)。m/z：es+[m+h]+＝321。
叔丁基(2s，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在室温，在氮气下，将10％pd-c(0.11g，1.03mmol)添加至叔丁基(2s，5s)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(3.3g，10.30mmol)在etoh(5ml)中的溶液中。将所得溶液用氢吹扫并且在25℃在1个大气压的氢气下搅拌24小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并且用dcm(20ml)洗涤。减压去除溶剂之后，获得了呈白色固体的产物叔丁基(2s，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.2g，93％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.20-1.27(3h，m)，1.48(9h，s)，2.40(2h，s)，2.51-2.56(1h，m)，3.07(2h，m)，3.23(1h，m)，3.52(1h，m)，3.66-3.76(2h，m)，4.07-4.22(1h，m)。m/z：es+[m+h]+＝231。
叔丁基(2s，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在室温，将氢化钠(0.575g，14.37mmol)添加至叔丁基(2s，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(0.882g，3.83mmol)和7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(1g，3.83mmol)在thf(40ml)中的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用饱和nh4cl(20ml)淬灭，用etoac(3x30ml)萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至80％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕褐色固体的叔丁基(2s，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1g，55％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.27(3h，d)，1.49(9h，s)，3.56(1h，dd)，3.66(1h，dd)，3.85(1h，dd)，4.11(1h，m)，4.24-4.32(2h，m)，4.46(1h，dd)，4.64(1h，dd)，7.17(1h，d)，8.62(1h，s)。有两个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+＝471。
叔丁基(8as，11s)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在0℃，将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(291mg，1.91mmol)添加至叔丁基(2s，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(900mg，1.91mmol)和((1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(v)(994mg，1.91mmol)的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌4小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至100％meoh(0.1％hcooh)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕褐色固体的叔丁基(8as，11s)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(388mg，45％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.27(3h，d)，1.49(9h，s)，3.56(1h，dd)，3.66(1h，dd)，3.85(1h，dd)，4.11(1h，m)，4.24-4.32(2h，m)，4.46(1h，dd)，4.64(1h，dd)，7.17(1h，d)，8.62(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝453。
叔丁基(8as，11s)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在室温，将n-氯代琥珀酰亚胺(110mg，0.83mmol)添加至叔丁基(8as，11s)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(340mg，0.75mmol)在dmf(7.5ml)中的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的50％至100％meoh(0.1％hcooh)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕褐色固体的叔丁基(8as，11s)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(310mg，85％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.29(3h，d)，1.49(9h，s)，3.49-3.57(1h，m)，3.67(1h，dd)，3.91(1h，dd)，4.14(1h，dd)，4.25-4.35(1h，m)，4.38(1h，dd)，4.62-4.76(2h，m)，8.68(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝487。
叔丁基(3s，13as)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-3-甲基-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-甲酸酯
在室温，在氮气下，将碳酸钾(54.4mg，0.39mmol)添加至叔丁基(8as，11s)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(96mg，0.20mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(77mg，0.49mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(18.37mg，0.04mmol)和ruphos-pd-g3(32.9mg，0.04mmol)在水(2ml)和1，4-二噁烷(8ml)(1∶4比率)中的混合物中。在100℃下，将所得的混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发之后，将粗产物通过快速c18快速色谱法(以水中的0至70％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基(8as，11s)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(28mg，27％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.26(3h，d)，1.53(9h，s)，3.61-3.74(2h，m)，3.83(1h，m)，4.00(1h，m)，4.32(2h，m)，4.46(1h，m)，4.57(1h，m)，6.73(1h，d)，6.93(1h，d)，7.29-7.36(1h，m)，8.25(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝519。
2-[(8as，11s)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚
在25℃，将hcl(2ml，65.83mmol)添加至叔丁基(3s，13as)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-3-甲基-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-甲酸酯(40mg，0.08mmol)在meoh(2ml)中的溶液中。将溶液在25℃搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物从该柱上使用7mnh3/meoh洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的2-[(8as，11s)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(25mg，77％)。1hnmr(400mhz，cd3od，30℃)1.26(3h，d)，2.88(1h，dd)，2.97-3.04(1h，m)，3.04-3.15(2h，m)，3.28(1h，dd)，4.07(1h，m)，4.47-4.57(1h，m)，4.57-4.65(1h，m)，5.20(1h，dd)，6.69-6.77(1h，m)，6.79(1h，m)，7.33(1h，m)，8.55(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝419。
1-[(8as，11s)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(实例3)
在0℃，将dipea(0.021ml，0.12mmol)添加至2-[(8as，11s)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(25mg，0.06mmol)和丙烯酰氯(5.4mg，0.06mmol)在thf(2ml)中的溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。通过蒸发去除溶剂之后，将粗产物通过快速c18快速色谱法(以在水中0至60％mecn(0.1％nh4hco3)洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的1-[(8as，11s)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(实例3)(16mg，57％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.23(3h，d)，3.89(3h，m)，4.24-4.58(4h，m)，4.71(1h，d)，5.75(1h，dd)，6.20(1h，dd)，6.68-6.98(3h，m)，7.35(1h，m)，8.57(1h，s)，10.28(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝473。
甲基n-苄基-d-丝氨酸
在0℃，将tea(44.8ml，321.38mmol)添加至甲基d-丝氨酸盐酸盐(50g，321.38mmol)和苯甲醛(33ml，321.38mmol)在甲醇(250ml)中的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。然后缓慢添加硼氢化钠(24g，634.39mmol)并且将混合物在室温再搅拌2小时。反应混合物用水(200ml)淬灭，用dcm(3x100ml)萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至60％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色油状物的甲基n-苄基-d-丝氨酸(40g，60％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.51(2h，s)，3.48(1h，dd)，3.65(1h，dd)，3.76-3.84(5h，m)，3.92(1h，d)，7.36(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝210。
甲基n-(叔丁氧基羰基)-d-丙氨酰基-n-苄基-d-丝氨酸
在0℃，将n-甲基吗啉(14.5g，143.37mmol)添加至甲基n-(叔丁氧基羰基)-d-丙氨酸酯(27.1g，143.37mmol)和氯甲酸异丁酯(19.58g，143.37mmol)在thf(100ml)中的溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。然后添加在thf(100ml)中的甲基n-苄基-d-丝氨酸(20g，95.58mmol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。去除溶剂之后，将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以20％至80％etoac在石油醚中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色液体的甲基n-(叔丁氧基羰基)-d-丙氨酰基-n-苄基-d-丝氨酸(18g，50％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，30℃)1.30(3h，d)，1.44(9h，s)，3.73(3h，s)，3.82(1h，m)，4.06-4.20(1h，m)，4.32(1h，m)，4.66(1h，m)，4.73(2h，d)，5.31(1h，d)，7.30-7.44(5h，m)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝381。
(3r，6r)-1-苄基-6-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将tfa(40ml，519.19mmol)添加至甲基n-(叔丁氧基羰基)-d-丙氨酰基-n-苄基-d-丝氨酸(18g，47.31mmol)在dcm(400ml)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸钠碱化并搅拌1小时，萃取并且将有机溶剂蒸发。将粗产物通过c18快速色谱法(以在水中的0至60％meoh(0.1％hcooh)的洗脱梯度)纯化。纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色泡沫的(3r，6r)-1-苄基-6-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮(5.6g，46％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，30℃)1.61(3h，d)，3.26(1h，s)，3.80-4.27(5h，m)，5.33(1h，d)，7.25-7.53(6h，m)。m/z：es+[m+h]+＝249。
[(2s，5r)-1-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇
在0℃，在氮气下，将氢化锂铝(3.42g，90.22mmol)分批添加至在thf(50ml)中的(3r，6r)-1-苄基-6-(羟基甲基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮(2.8g，11.28mmol)中。将所得溶液在65℃下搅拌4小时。反应混合物用水(3.3ml)、15％naoh水溶液(9.9ml)和水(9.9ml)分别淬灭。将混合物过滤并蒸发以得到呈无色油状物的[(2s，5r)-1-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇(2.4g，97％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.03(3h，d)，2.59(1h，dd)，2.69(1h，d)，3.03(2h，m)，3.15-3.20(1h，m)，3.24(1h，m)，3.82-3.91(3h，m)，4.10(1h，m)，7.33-7.39(5h，m)。有两个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+＝221。
叔丁基(2r，5s)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在25℃，将三乙胺(3.51g，34.72mmol)添加至[(2s，5r)-1-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇(5.1g，23.15mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.1g，46.3mmol)在dcm(230ml)中的溶液中。将溶液在25℃搅拌过夜。将溶剂蒸发之后，将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以0至50％etoac在石油醚中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基(2r，5s)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(3.1g，42％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.19(3h，d)，1.48(9h，s)，2.32(2h，m)，2.42(1h，d)，2.62-2.71(1h，m)，3.15(1h，d)，3.24(1h，t)，3.50(1h，d)，3.87(1h，d)，3.99(1h，m)，4.18(2h，d)，7.34(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝321。
叔丁基(2r，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在25℃，在氮气下，将10％pd-c(1.030g，9.67mmol)一次性添加至在乙醇(20ml)中的叔丁基(2r，5s)-4-苄基-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(3.1g，9.67mmol)中。将所得溶液在氢气气氛下在25℃搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤并且用dcm(100ml)洗涤。通过蒸发去除溶剂之后，获得了呈无色油状物的叔丁基(2r，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.2g，99％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.22(3h，d)，1.48(9h，s)，2.32(2h，s)，2.69-2.83(2h，m)，2.86(1h，dd)，2.97(1h，dd)，3.49-3.59(1h，m)，3.62-3.74(1h，m)，3.80(1h，s)，4.20(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝231。
叔丁基(2r，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在室温，将氢化钠(326mg，8.14mmol)添加至叔丁基(2r，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(500mg，2.17mmol)和7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-醇(567mg，2.17mmol)在thf(50ml)中的溶液中。在45℃下，将所得的混合物搅拌12小时。反应混合物用水淬灭并且蒸发至干燥。将粗产物通过c18快速色谱法(以在水中的0至60％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕褐色固体的叔丁基(2r，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(395mg，39％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.23(3h，d)，1.50(9h，s)，3.10(2h，m)，3.25(1h，m)，4.06(3h，m)，4.29(2h，m)，7.05(1h，d)，8.10(1h，s)。有两个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+＝471。
叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在0℃，将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(111mg，0.73mmol)添加至叔丁基(2r，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(345mg，0.73mmol)和((lh-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(v)(381mg，0.73mmol)在乙腈(35ml)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌24小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至60％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(192mg，58％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)8.67(s，1h)，7.21(d，1h)，5.26-5.03(m，1h)，4.41(s，2h)，4.14(d，1h)，3.97(d，1h)，3.82(s，1h)，3.45-3.19(m，2h)，1.52(s，9h)，1.13(d，3h)。m/z：es+[m+h]+＝453。
叔丁基(8as，11r)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在室温，将n-氯代琥珀酰亚胺(56.6mg，0.42mmol)添加至叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(192mg，0.42mmol)在dmf(4ml)中的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。将粗产物通过c18快速色谱法(以0至90％ch3cn在水中(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕褐色固体的叔丁基(8as，11r)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(184mg，89％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.14(3h，d)，1.50(9h，s)，3.26-3.74(2h，m)，4.02-4.73(5h，m)，5.16-5.44(1h，m)，8.77(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝487。
叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(阻转异构体1和2)
在氮气下，将ruphos-pd-g3(240mg，0.29mmol)添加至叔丁基(8as，11r)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(700mg，1.44mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(559mg，3.58mmol)、碳酸钾(595mg，4.31mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(134mg，0.29mmol)在1，4-二噁烷/h2o(10ml)(4∶1比率)中的溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌30分钟。减压去除溶剂。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至40％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到：
呈淡黄色固体的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的阻转异构体1(250mg，34％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.12(3h，s)，1.49(9h，s)，3.19-3.63(3h，m)，3.75-3.87(1h，m)，3.93-4.18(1h，m)，4.22-4.63(2h，m)，4.67-5.06(1h，m)，6.73(1h，t)，6.89(1h，d)，7.24-7.36(1h，m)，8.50(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝519。
呈淡黄色固体的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的阻转异构体2(270mg，36％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.07-1.20(3h，m)，1.52(9h，s)，3.14-3.53(3h，m)，3.77-3.91(1h，m)，3.95-4.18(1h，m)，4.29-4.57(2h，m)，5.03-5.24(1h，m)，6.76(1h，t)，6.90(1h，d)，7.27-7.37(1h，m)，8.50(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝519。
2-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(阻转异构体1)
将4mhcl在1，4-二噁烷(5ml，20mmol)中的溶液缓慢添加至如上获得的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的阻转异构体1(250mg，0.48mmol)在meoh(2ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌1小时并且然后减压去除溶剂以得到呈黄色固体的2-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚.1hcl的阻转异构体1(400mg，183％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步中。1hnmr(400mhz，cd3od，30℃)1.43(3h，d)，3.53-3.64(1h，m)，3.66(1h，d)，3.74(4h，d)，3.93-4.04(1h，m)，4.13(1h，s)，6.73-6.86(2h，m)，7.32-7.43(1h，m)，8.83(1h，s)。有两个可交换的质子没有看到m/z：es+[m+h]+＝419。
1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮阻转异构体1，实例4
在0℃，将丙烯酰氯(46.1mg，0.51mmol)添加至在thf(5ml)中的2-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚.1hcl(400mg，0.88mmol)和dipea(227mg，1.76mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟。将粗产物通过快速c18-快速色谱法(以0至30％mecn在水中(0.1％nh4hco3)中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(130mg，31％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.12(3h，dd)，3.10-3.21(0.5h，m)，3.50-3.60(1.5h，m)，3.98-4.14(1h，m)，4.21-4.77(4h，m)，4.89-5.06(1h，m)，5.70-5.80(1h，m)，6.04-6.23(1h，m)，6.77-6.92(3h，m)，7.32-7.42(1h，m)，8.63(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝473。
2-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚，阻转异构体2
将4mhcl在1，4-二噁烷(5ml，20mmol)中的溶液缓慢添加至如上获得的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的阻转异构体2(270mg，0.52mmol)在meoh(3ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌1小时并且然后减压去除溶剂以得到呈黄色固体的2-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚.1hcl(400mg，169％)。将该产物不进行进一步纯化直接用于下一步。1hnmr(400mhz，cd3od，30℃)1.43(3h，d)，3.55-3.60(1h，m)，3.63-3.68(1h，m)，3.71-3.80(4h，m)，3.90-4.00(1h，m)，4.10(1h，s)，6.73-6.86(2h，m)，7.32-7.46(1h，m)，8.83(1h，s)。有两个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝419。
1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮阻转异构体2，实例5
在0℃，将丙烯酰氯(43.7mg，0.48mmol)添加至在thf(5ml)中的2-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚.1hcl的阻转异构体2(400mg，0.88mmol)和dipea(227mg，1.76mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟。将粗产物通过快速c18-快速色谱法(以0至30％mecn在水中(0.1％nh4hco3)中的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(160mg，38％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.11(3h，dd)，3.16(0.5h，t)，3.41-3.61(1.5h，m)，3.93-4.07(1h，m)，4.20-4.83(4h，m)，4.88-5.05(1h，m)，5.70-5.80(1h，m)，6.13-6.24(1h，m)，6.76-6.93(3h，m)，7.36(1h，q)，8.59(1h，s)，10.27(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝473。
6-氨基-2-溴-3-甲基苯甲酸
在80℃加热3nnaoh(80ml，79.15mmol)和4-溴-5-甲基-1h-吲哚-2，3-二酮(19g，79.15mmol)的混合物。向溶液中缓慢添加过氧化氢(18ml，176.22mmol)并且将混合物搅拌1小时并且混合物冷却至5℃然后用浓hcl酸化至ph5。将溶液蒸发至干燥并且然后添加甲醇(100ml)。将混合物过滤并且将滤液蒸发以给出呈棕色固体的6-氨基-2-溴-3-甲基苯甲酸(18g，99％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.21(3h，s)，6.71(1h，d)，7.07(1h，d)。有三个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+＝230。
5-溴-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮
将6-氨基-2-溴-3-甲基苯甲酸(15g，65.2mmol)溶解在甲酰胺(45ml)并且密封到微波管中。将反应在微波反应器中加热至200℃持续1小时然后冷却至室温。反应混合物用etoh(200ml)稀释。将沉淀物通过过滤收集，用etoh(20ml)洗涤并且真空干燥以得到呈棕色固体的5-溴-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(9g，58％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.47(3h，s)，7.56(1h，d)，7.74(1h，d)，8.04(1h，s)，12.24(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝239。
5-溴-4-甲氧基-6-甲基喹唑啉
在25℃，将pybop(6.53g，12.55mmol)一次性添加至在dmf(20ml)中5-溴-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(2g，8.37mmol)和dipea(2.92ml，16.73mmol)中。将得到的溶液在40℃搅拌16小时。然后添加在甲醇(1.506g，8.37mmol)中的甲醇钠并且将所得溶液在40℃搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水(100ml)中，用etoac(2x100ml)萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速c18-快速色谱法(洗脱梯度为水中的5％至80％mecn)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的5-溴-4-甲氧基-6-甲基喹唑啉(1.5g，71％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.55(3h，s)，4.11(3h，s)，7.83(1h，d)，7.90(1h，d)，8.75(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝254。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(4-甲氧基-6-甲基喹唑啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在氮气下，将ruphos-pd-g3.(51.7mg，0.06mmol)添加至在1，4-二噁烷(0.4ml)和水(0.1ml)(4∶1比率)中的([(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(250mg，0.62mmol)、5-溴-4-甲氧基-6-甲基喹唑啉(188mg，0.74mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异-丙氧基-1，1′-联苯基(28.9mg，0.06mmol)和碳酸钾(214mg，1.55mmol)中。将所得混合物在100℃下搅拌40分钟。减压去除溶剂。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在dcm中的0至5％meoh。将纯的级分蒸发至干燥以提供粗产物。将粗产物通过快速c18快速色谱法(以在水中的0至55％meoh(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基(8as)-4-氟-5-(4-甲氧基-6-甲基喹唑啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(150mg，46％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.46(9h，s)，2.11(3h，d)，2.16-2.37(2h，m)，2.52-3.56(6h，m)，3.86-5.05(4h，m)，7.74(1h，d)，7.84(1h，d)，7.99(1h，s)，8.11(1h，s)，8.71(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝533。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(4-甲氧基-6-甲基喹唑啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将n-氯代琥珀酰亚胺(36.1mg，0.27mmol)添加至在乙腈(0.5ml)中的叔丁基(8as)-4-氟-5-(4-甲氧基-6-甲基喹唑啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(120mg，0.23mmol)中。将所得混合物在40℃下搅拌4小时。将溶剂减压去除以得到粗产物叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(4-甲氧基-6-甲基喹唑啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(200mg，＞100％)，将其直接用于下一步骤中而无需进一步纯化。m/z：es+[m+h]+＝567。
5-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮
将在dcm(2ml，2mmol)中的三溴化硼添加至叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(4-甲氧基-6-甲基喹唑啉-5-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(190mg，0.34mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂。将粗产物通过快速c18快速色谱法(以0至50％meoh在水中(nh4hco3)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的5-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(50mg，33％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.06(3h，d)，2.60-2.83(2h，m)，2.94-3.12(3h，m)，3.17(1h，d)，3.83-4.16(1h，m)，4.37-4.60(2h，m)，4.88-5.00(1h，m)，7.72(1h，d)，7.84(1h，d)，8.04(1h，s)，8.54(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝453。
5-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮阻转异构体1(实例6)和阻转异构体2(实例7)
在0℃，将在dmf(2ml)中的丙烯酰氯(9mg，0.10mmol)的溶液添加至在dmf(3ml)中的5-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(45mg，0.10mmol)和dipea(0.035ml，0.20mmol)的搅拌溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(以0至48％meoh在水中(nh4oh)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以提供粗产物。将该粗产物通过制备型手性-hplc(柱：chiralpakia2*25cm，5um；流动相a：hex∶dcm＝3∶1(10mmnh3-meoh)-hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：14ml/min；梯度：15min内50b至50b；220/254nm；tr1：9.761；tr2：12.395)纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的5-[(8as)-10-丙烯酰基-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮的第一洗脱的阻转异构体(阻转异构体1，实例6)(7mg，14％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.05(3h，s)，2.98-3.14(1h，m)，3.33-3.57(2h，m)，4.00-4.52(3h，m)，4.52-4.72(2h，m)，4.73-4.97(1h，m)，5.72-5.80(1h，m)，6.15-6.24(1h，m)，6.75-7.03(1h，m)，7.74(1h，d)，7.85(1h，d)，8.05(1h，s)，8.61(1h，s)，12.01(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝407。
获得了该相同化合物的第二洗脱的阻转异构体，阻转异构体2(实例7)，呈白色固体(7mg，14％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.07(3h，s)，3.00-3.26(1h，m)，3.33-3.59(2h，m)，4.00-4.57(3h，m)，4.57-4.74(2h，m)，4.78-4.96(1h，m)，5.72-5.80(1h，m)，6.15-6.24(1h，m)，6.84-6.89(1h，m)，7.74(1h，d)，7.86(1h，d)，8.05(1h，s)，8.61(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝407。
(+/-)-4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑
在65℃，在氮气下，将4-溴-5-甲基-1h-苯并咪唑(cas号：952511-48-7；1.06g，5.02mmol)、3，4-二氢-2h-吡喃(2.3ml，25.11mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.143g，0.75mmol)在thf(45ml)中的混合物搅拌20小时。允许反应混合物冷却，浓缩并且用etoac(150ml)稀释，并且依次用饱和nahco3(75ml)和饱和的盐水(50ml)洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至80％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕褐色固体的(+/-)-4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑(1.08g，72.9％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.66-1.8(3h，m)，2.06-2.18(3h，m)，2.53(3h，s)，3.68-3.78(1h，m)，4.05-4.14(1h，m)，5.45(1h，dd)，7.17(1h，d)，7.35(1h，d)，8.06(1h，s)。[m+h]+295，297。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸
在氮气下，将与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.335g，0.41mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.12g，12.29mmol)和乙酸钾(0.804g，8.20mmol)添加至叔丁基(8as)-5-溴-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.8g，4.10mmol)在二噁烷(65ml)中的搅拌且脱气的溶液中。在90℃下，将所得的混合物搅拌17小时。将反应混合物允许冷却，蒸发并且在etoac(150ml)、和水(75ml)/饱和的盐水(50ml)之间分配，将混合物通过硅藻土过滤。将有机层分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到呈棕色油状物的作为频哪醇酯和硼酸的混合物(假定为4.10mmol)的粗产物，其在静置时固化并且其不经进一步纯化即使用。m/z(es+)，[m+h]+405(硼酸)和487(频哪醇酯)。
叔丁基(8as)-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将ruphospdg3(0.306g，0.37mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.171g，0.37mmol)和碳酸钾(1.011g，7.32mmol)添加至叔丁基(8as)-4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(1.95g，4.02mmol)和(+/-)-4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑(1.08g，3.66mmol)在二噁烷(100ml)和水(25ml)中的搅拌且脱气的溶液中，将混合物用氮气抽空(5个循环)，并且在80℃搅拌90分钟。将反应混合物允许冷却，用etoac(150ml)稀释，并且用水(75ml)/饱和的盐水(75ml)洗涤，分离并且将水层用etoac(100ml)再萃取。将有机萃取物合并，用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在dcm中的0至5％meoh。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色泡沫的叔丁基(8as)-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(2.09g，99％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，1.69-1.8(3h，m)，2.08-2.21(3h，m)，2.33(3h，d)，3.01-3.31(3h，m)，3.71-3.9(2h，m)，4.13(3h，d)，4.34-4.54(2h，m)，5.08(1h，d)，5.44-5.55(1h，m)，7.05(1h，dt)，7.26-7.29(1h，m)，7.46-7.54(1h，m)，7.99(1h，dd)，8.68(1h，d)。m/z(es+)，[m+h]+575。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
在rt，将1-氯吡咯烷-2，5-二酮(0.534g，4.00mmol)添加至叔丁基(8as)-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(2.09g，3.64mmol)在dmf(20ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌17h。允许反应混合物冷却，用水(25ml)稀释，添加etoac(125ml)并且将乳液通过硅藻土过滤。将有机层分离，进一步用饱和的盐水(2x100ml)洗涤，用相分离柱干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为在dcm中的0至8％meoh。将纯的级分蒸发至干燥并且将阻转异构体通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(28-30％，在h2o中))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)分离。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(0.342g，17.9％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)1.58(s，9h)，2.23和2.29(s，3h*)，2.98-3.33(m，3h)，3.48(brs，0.6h)，3.84-4.05(m，1h)，4.05-4.23(m，1h)，4.37-4.59(m，2h)，4.59-4.93(brs，1h)，5.01(d，j＝12.9hz，0.4h)，7.23和7.29(d，1h*)，7.49和7.78(d，j＝8.3hz，1h)，7.93和7.94(s，1h*)，8.25和8.67(s，1h*)，9.71和11.73(brs，1h*)*据观察在苯并咪唑nh处的互变异构体处于2∶1比率。19fnmr(376mhz，cdcl3，30℃)-126.93，-124.43.m/z(es+)，[m+h]+525，527。
还获得了该相同化合物的第二洗脱的阻转异构体-阻转异构体2(0.185g，9.69％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)1.57(s，9h)，2.23和2.24(s，3h*)，2.93-3.4(m，3h)，3.76-3.88(m，1h)，4.03-4.30(m，2h)，4.36-4.51(m，1.5h)，4.57(d，j＝13.2hz，0.5h)，4.93-5.06(m，0.5h)，5.09-5.25(m，0.5h)，7.22和7.30(d，j＝8.3hz，1h*)，7.49和7.79(d，j＝8.3hz，1h*)，7.94(s，1h)，8.24和8.68(s，1h*)，9.82和11.94(brs，1h*)。*观察到在苯并咪唑nh处的互变异构体处于2∶1比率。19fnmr(376mhz，cdcl3，30℃)-127.08，-123.84，m/z(es+)，[m+h]+525，527。
(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2.
将在meoh(1ml)中的二噁烷(1.4ml，5.64mmol)中的4mhcl添加至叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2(185mg，0.35mmol)在meoh(1ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌6h。将反应混合物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色固体的(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2(147mg，98％)。1hnmr(400mhz，dmso)2.15(s，3h)，2.75-2.97(m，2h)，3.04-3.23(m，，3h)，4.06(brs，1h)，4.57(m，2h)，4.99(d，j＝12.8hz，1h)，7.21(d，j＝8.3hz，1h)，7.51-7.57和7.62-7.67(m，1h*)，8.09(s，1h)，8.60(s，1h)，12.18和12.48(s，1h*)，*据观察苯并咪唑nh处的互变异构体处于1∶1比率。19fnmr(376mhz，dmso)-127.77，128.21ppm(互变异构体比率1∶1)。m/z(es+)，[m+h]+425，427。
(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1开始，(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1以类似于如上所述的相应的阻转异构体2的方式制备。产物阻转异构体1示出：1hnmr(400mhz，dmso)2.17和2.18(3h，s*)，2.7-2.88(2h，m)，2.97-3.18(3h，m)，3.96(1h，brs)，4.49(1h，dd)，4.57-4.66(1h，m)，4.9-5.0(1h，m)，7.16-7.29(1h，m)，7.54和7.65(1h，d*)，8.08(1h，d)，8.58(1h，d)，12.15和12.47(1h，s)，*据观察在苯并咪唑nh处的互变异构体处于1∶1比率，nh哌嗪未观察到。19fnmr(376mhz，dmso)-128.38，-128.10ppm(互变异构体比率1∶1)，m/z(es+)，[m+h]+425，427。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例8)
将在dcm(0.5ml)中的丙烯酰氯(0.026ml，0.32mmol)溶液缓慢添加至(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2(137mg，0.32mmol)和三乙胺(0.090ml，0.64mmol)在dcm(5ml)中的冷却至-70℃的搅拌溶液中。将所得溶液在-70℃下搅拌30min。将dcm蒸发并且将残余物用dmso稀释并且通过制备型hplc(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(28％-30％在h2o中))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。平缓梯度：25％至50％mecn。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2，实例8(17.8mg，11.5％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.16(3h，s)，3.01-3.17(1h，m)，3.42-3.54(1h，m)，4.04-4.24(2h，m)，4.28-4.57(2h，m)，4.66(2h，s)，4.81-4.99(1h，m)，5.77(1h，dd)，6.20(1h，dd)，6.79-6.97(1h，m)，7.22(1h，d)，7.60(1h，d)，8.09(1h，s)，8.64(1h，s)，12.25(1hbrs)，m/z(es+)，[m+h]+479，481。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例9)
从(8as)-6-氯-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1开始，以类似于实例8的方式制备1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例9)。实例9，示出：1hnmr(400mhz，dmso)2.18(3h，s)，2.98-3.2(1h，m)，3.4-3.56(2h，m)，4.06-4.56(3h，m)，4.56-4.97(3h，m)，5.77(1h，d)，6.20(1h，d)，6.87(1h，s)，7.14-7.29(1h，m)，7.54和7.66(1h，d*)，8.09(1h，d)，8.64(1h，d)，12.16和12.49(1h，s*)，*据观察，在苯并咪唑nh处的互变异构体处于1∶1比率。19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-128.18，-127.94ppm(互变异构体比率1∶1)，m/z(es+)，[m+h]+479，481。
8-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}异喹啉-1(2h)-酮
在氮气气氛下向8-溴异喹啉-1(2h)-酮(2.5g，11.16mmol)在无水dmf(50ml)的搅拌溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(0.669g，16.74mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌5分钟，然后逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.96ml，16.74mmol)。允许反应混合物在室温搅拌16小时。在室温添加另外的氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(260mg，6.54mmol)并且允许反应搅拌五分钟。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.96ml，16.74mmol)(1.2ml，7.12ml)并且允许反应搅拌1小时。将反应通过添加水(150ml)淬灭并且将混合物用etoac(2x100ml)萃取。将有机层通过相分离柱并且减压浓缩以给出橙色胶状物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至20％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色油状物的8-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}异喹啉-1(2h)-酮(2.76g，69.8％)，其在静置时固化。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)-0.00(9h，s)，0.86-0.97(2h，m)，3.63(2h，dd)，5.33(2h，s)，6.66(1h，d)，7.56(2h，dd)，7.68(1h，dd)，7.78(1h，dd)。
8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}异喹啉-1(2h)-酮
将pdcl2(dppf).dcm(0.403g，0.49mmol)添加至8-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)异喹啉-1(2h)-酮(1.4g，3.95mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁硼烷)(2.308g，9.09mmol)和乙酸钾(1.94g，19.76mmol)在1，4-二噁烷(35ml)中的脱气溶液中。将混合物脱气另外的5分钟然后在100℃加热16小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，依次用水(25ml)、2m水性na2co3(2x25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机部分干燥(mgso4)，过滤并且将滤液浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至25％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色胶状物的8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}异喹啉-1(2h)-酮(0.938g，59.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)0.00(9h，d)，0.98(2h，d)，1.47(12h，s)，3.6-3.69(2h，m)，5.41(2h，s)，6.51(1h，d)，7.16(1h，d)，7.50(2h，ddd)，7.59-7.65(1h，m)。m/z：es+[m+h]+402。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-氧代-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，2-二氢异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
合并8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}异喹啉-1(2h)-酮(0.928g，2.31mmol)、{2′，6′-双[(丙-2-基)氧基][1，1′-联苯基]-2-基}(二环己基)磷烷(0.108g，0.23mmol)、ruphos-pd-g3(0.193g，0.23mmol)、碳酸钾(0.959g，6.94mmol)和叔丁基(8as)-5-溴-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.095g，2.31mmol)。添加二噁烷(16ml)和水(4ml)的脱气混合物并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热30分钟。允许反应在80℃搅拌另外的16小时。允许反应冷却然后用氮气脱气5分钟。添加另外的二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.108g，0.23mmol)和ruphospdg3(0.193g，0.23mmol)并且允许反应在80℃搅拌另外的24小时。将冷却的反应混合物用etoac(100ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，通过相分离柱并且减压浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以0至50％etoac的洗脱梯度)来纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈浅褐色胶状物的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-氧代-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，2-二氢异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.500g，32.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)0.00(9h，s)，1.63(9h，s)，3.02-3.35(3h，m)，3.56-3.63(2h，m)，3.78-4.34(4h，m)，4.4-4.71(3h，m)，5.04(1h，d)，5.26(1h，dd)，5.39(1h，dd)，6.64(1h，dd)，7.23-7.37(2h，m)，7.70(1h，d)，7.78(1h，td)，8.71(1h，s)。m/z：es+[m+h]+668，670。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2h)-酮
将2，2，2-三氟乙酸(2.8ml，36.34mmol)添加至在微波小瓶中的叔丁基(13as)-11-氯-9-氟-10-(1-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，2-二氢异喹啉-8-基)-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-甲酸酯(0.50g，0.75mmol)在thf(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中。将所得混合物在微波中在105℃搅拌40分钟。减压去除挥发物并且将所得残余物与甲苯(3x5ml)共沸。将粗产物通过离子交换色谱法(使用加载meoh和用甲醇洗涤的scx柱)纯化。将所希望的产物使用7mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈浅褐色泡沫的8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2h)-酮(0.287g，88％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.71-2.97(2h，m)，3.05-3.22(3h，m)，3.84-4.2(2h，m)，4.43-4.67(2h，m)，5.02(1h，t)，6.72(1h，d)，7.22-7.39(2h，m)，7.84-7.91(2h，m)，8.64(1h，dd)，11.11(1h，d)。m/z：es+[m+h]+438，440。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2h)-酮(实例10)
在-78℃，经5分钟，向8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2h)-酮(287mg，0.66mmol)在dcm(16.4ml)、ipa(4.1ml)和吡啶(0.106ml，1.31mmol)中的溶液中缓慢逐滴添加丙烯酰氯(0.056ml，0.69mmol)在二氯甲烷(3.85ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌十分钟。添加另外的在dcm(0.55ml)中的丙烯酰氯(7.9μl，0.1mmol)并且允许反应在-78℃搅拌另外的10分钟。将反应混合物升温至室温并且减压去除挥发物。添加1m甲醇氨(2ml)，随后添加dmso(4ml)并且将粗产物通过制备型hplc(3x注入，沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(28％-30％，在h2o中))和mecn(25％-50％梯度)的极性递减混合物作为洗脱液)进行纯化。将纯的级分蒸发以得到呈白色固体的8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]异喹啉-1(2h)-酮(45.0mg，13.96％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)3.03-3.36(2h，m)，3.38-3.68(1h，m)，3.83-4.13(2h，m)，4.42-4.61(2h，m)，4.61-4.81(1h，m)，4.98-5.13(1h，m)，5.80(1h，d)，6.38(1h，d)，6.59(2h，dd)，7.01(1h，dd)，7.21-7.33(1h，m)，7.67(1h，dt)，7.75(1h，td)，8.55-9.04(2h，m)。m/z：es+[m+h]+492，494。
3-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑
将3-溴-1h-吲唑(5g，25.38mmol)作为在dmf(100ml)中的悬浮液在氮气下搅拌，然后冷却至0℃。分批添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(1.218g，30.45mmol)并且将反应在0℃搅拌15分钟。逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(5.39ml，30.45mmol)然后允许反应经16小时达到室温。将反应用nh4cl(50ml)淬灭并且用水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释。将各层分离并且将有机相用水(2x200ml)洗涤，通过相分离柱并且减压浓缩以得到棕色油状物。将该油状物通过快速二氧化硅色谱法(以在庚烷中的0-10％etoac的洗脱梯度)纯化以得到呈白色固体的3-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑(4.33g，52.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)-0.00(9h，s)，0.9-0.99(2h，m)，3.57-3.69(2h，m)，5.75(2h，s)，7.26-7.37(1h，m)，7.53(1h，ddd)，7.62(1h，d)，7.67-7.76(1h，m)。
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑
在氮气下，在搅拌下，将3-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑(3.80g，11.61mmol)溶解在脱气的1，4-二噁烷(50ml)中并且添加乙酸钾(4.56g，46.44mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁硼烷)(3.83g，15.09mmol)和pd(dppf)cl2.dcm复合物(1.7g，2.32mmol)。然后将反应在80℃加热16小时并且然后加热至90℃并且搅拌另外的8小时。将挥发物减压去除并且将所得残余物在水(60ml)和dcm(60ml)之间分配。将各层分离并且将水层用dcm(2x60ml)萃取。将有机相合并，通过相分离柱并且减压浓缩以得到深色残余物。将残余物溶解在dcm中并且通过快速二氧化硅色谱法(以在庚烷中0-40％etoac的洗脱梯度)纯化。将含有级分的产物减压浓缩以得到3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吲唑(2.44g，56.1％)，其不经进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)0.00(9h，s)，0.93(2h，d)，1.50(12h，s)，3.63(2h，dd)，5.92(2h，s)，7.32(1h，s)，7.48(1h，ddd)，7.70(1h，d)，8.14-8.23(1h，m)。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
合并3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑(0.553g，1.48mmol)、{2′，6′-双[(丙-2-基)氧基][1，1′-联苯基]-2-基}(二环己基)磷烷(0.049g，0.11mmol)、ruphos-pd-g3(0.088g，0.11mmol)、碳酸钾(0.292g，2.11mmol)和叔丁基(8as)-5-溴-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.50g，1.06mmol)。添加二噁烷(10ml)和水(2.5ml)的脱气混合物并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热30分钟。将冷却的反应混合物用etoac(100ml)稀释，依次用水(35ml)和盐水(35ml)洗涤，然后通过相分离柱并且将有机相减压浓缩。将该粗材料通过快速硅胶色谱(在庚烷中0-60％etoac的洗脱梯度)进行纯化。将含有级分的产物合并并且浓缩以得到呈黄色胶状物的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.450g，66.5％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)0.00(9h，s)，0.94-0.99(2h，m)，1.59(9h，s)，3.13-3.35(3h，m)，3.66-3.76(2h，m)，3.99(1h，s)，4.1-4.32(2h，m)，4.59(2h，qd)，5.12(1h，d)，5.94(2h，s)，7.31(1h，d)，7.56(1h，ddd)，7.63(1h，d)，7.76(1h，d)，8.80(1h，s)。m/z：es+[m+h]+641，643。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(1h-吲唑-3-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将2，2，2-三氟乙酸(2ml，25.96mmol)添加至在微波小瓶中的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吲唑-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(360mg，0.56mmol)在thf(1.4ml)和水(0.14ml)中的溶液中。将所得混合物在105℃下搅拌20分钟。减压去除挥发物并且将所得残余物与甲苯(3x5ml)共沸。将粗产物通过离子交换色谱法(使用加载meoh和用甲醇洗涤的scx柱)纯化。将所希望的产物使用7m甲醇氨从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈浅褐色泡沫的(8as)-6-氯-4-氟-5-(1h-吲唑-3-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(220mg，95％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.7-2.93(2h，m)，3.06-3.24(3h，m)，3.86-4.25(1h，m)，4.53-4.78(2h，m)，5.08(1h，d)，7.19-7.34(1h，m)，7.54(1h，ddd)，7.61(1h，d)，7.76(1h，d)，8.70(1h，s)，13.65(1h，s)。有1个可交换的nh信号没有观察到。m/z：es+[m+h]+411，413。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(1h-吲唑-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(实例11)
在-78℃，经5分钟，向(8as)-6-氯-4-氟-5-(1h-吲唑-3-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(205mg，0.50mmol)在dcm(11.7ml)、ipa(4.1ml)和吡啶(0.08ml，1.00mmol)中的溶液中缓慢逐滴添加丙烯酰氯(0.042ml，0.52mmol)在二氯甲烷(2.85ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。添加另外的在dcm(0.55ml)中的丙烯酰氯(7.9μl，0.1mmol)并且将反应在-78℃搅拌另外的10分钟。将反应混合物升温至室温并且减压去除dcm。添加1m甲醇氨(2ml)并且将粗产物通过制备型hplc(2x注入，沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(28％-30％，在h2o中))和mecn(25％-50％梯度)的极性递减混合物作为洗脱液)进行纯化。将纯的级分蒸发以得到呈白色固体的1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(1h-吲唑-3-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(27.0mg，11.64％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)3.16(1h，d)，3.48(2h，d)，4.14-4.23(1h，m)，4.29-4.58(2h，m)，4.66-4.81(2h，m)，4.87-5.02(1h，m)，5.82(1h，dd)，6.26(1h，dd)，6.92(1h，s)，7.2-7.29(1h，m)，7.47-7.52(1h，m)，7.56(1h，d)，7.72(1h，d)，8.71(1h，s)，13.62(1h，s)。m/z：es+[m+h]+465，467。
(2-羟基-6-甲基苯基)硼酸
在-78℃，将正丁基锂溶液(1.6m在己烷中，18.38ml，29.41mmol)缓慢添加至2-溴-3-甲酚(2.5g，13.37mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液中。允许反应升温至室温并且在该温度搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃并且添加硼酸三甲酯(2.474ml，22.19mmol)并且允许反应在-78℃搅拌30分钟。允许反应升温至室温并且在该温度搅拌16小时。添加2mhcl水溶液(100ml)并且将反应在室温搅拌1小、时。添加dcm(150ml)并且将各层分离。将水性部分用dcm(150ml)萃取并且将合并的有机部分通过相分离柱并且减压浓缩以得到黄色油状物。添加庚烷(20ml)并且将所得沉淀物通过过滤收集，用dcm(10ml)洗涤并且真空干燥以得到呈白色固体的(2-羟基-6-甲基苯基)硼酸(0.811g，39.9％)。1hnmr(400mhz，d2o，30℃)2.30(3h，s)，6.69(1h，t)，6.81(1h，d)，7.18(1h，t)。有3个可交换的oh信号没有观察到。m/z：es-，[m-h]-151。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡啶并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
在反应管中合并(2-羟基-6-甲基苯基)硼酸(0.305g，2.01mm0l)、{2′，6′-双[(丙-2-基)氧基][1，1′-联苯基]-2-基}(二环己基)磷烷(0.049g，0.11mmol)、ruphos-pd-g3(0.088g，0.11mmol)、碳酸钾(0.438g，3.17mmol)和叔丁基(8as)-5-溴-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.5g，1.06mmol)。添加二噁烷(12ml)和水(3ml)的脱气混合物并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热90分钟。将冷却的反应混合物用etoac(100ml)稀释，依次用水(35ml)和盐水(35ml)洗涤，通过相分离柱并且减压浓缩。将该粗材料通过快速硅胶色谱(在庚烷中0-80％etoac的洗脱梯度)进行纯化。将含有级分的产物蒸发以得到固体，其通过手性sfc(phenomenexa1，30x250mm，5微米，流动相：30％2-丙醇+0.1％dea/70％scco2，流速：90ml/min，bpr：120巴，柱温：40℃)纯化以得到第一洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡啶并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10-甲酸酯-阻转异构体1(165mg，62％，d.e.100％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.45(9h，s)，1.97(3h，s)，3.05-3.2(2h，m)，3.22-3.27(1h，m)，3.94(1h，d)，4-4.14(2h，m)，4.61(2h，qd)，4.85(1h，d)，6.81(2h，dd)，7.18(1h，t)，8.59(1h，s)，9.44(1h，s)。m/z：es+[m+h]+501，503。还获得了该相同化合物的第二洗脱的阻转异构体，阻转异构体2(151mg，57％，d.e100％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.51(9h，s)，2.00(3h，s)，3.12-3.26(2h，m)，3.25-3.32(1h，m)，4.00(1h，d)，4.10(2h，ddd)，4.67(2h，d)，4.91(1h，d)，6.87(2h，d)，7.17-7.31(1h，m)，8.65(1h，s)，9.50(1h，s)。m/z：es+[m+h]+501，503。
2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲酚-阻转异构体2
将叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡啶并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10-甲酸酯-阻转异构体2(150mg，0.30mmol)在meoh(1.6ml)中搅拌然后在室温添加氯化氢(4n，在1，4-二噁烷中)(1.6ml，6.40mmol)。然后将反应在室温搅拌1小时。将反应通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈浅褐色固体的2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲酚-阻转异构体2(91mg，76％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.95(3h，s)，2.66-2.8(2h，m)，2.86-3.13(4h，m)，3.82-3.98(1h，m)，4.47(1h，dd)，4.55(1h，dd)，4.93(1h，d)，6.80(2h，d)，7.17(1h，t)，8.55(1h，s)，9.43(1h，s)。m/z：es+[m+h]+401，403。
2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲酚-阻转异构体1
通过对叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡啶并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10-甲酸酯-阻转异构体1脱保护，以类似于前述阻转异构体2的方式制备2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲酚-阻转异构体1。分离出呈浅褐色固体的阻转异构体1(120mg，91％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.01(3h，s)，2.71-2.88(2h，m)，3.08(4h，dt)，3.98(1h，dd)，4.52(1h，dd)，4.62(1h，dd)，4.99(1h，d)，6.81。m/z：es+[m+h]+401，403。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例12)
在-78℃，向2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲酚阻转异构体2(91mg，0.23mmol)在dcm(5.3ml)、ipa(1.9ml)和吡啶(0.037ml，0.45mmol)的溶液中添加丙烯酰氯(22μl，0.27mmol)在二氯甲烷(1.52ml)中的溶液(经5分钟缓慢逐滴)并且将反应混合物在-78℃搅拌十分钟。添加在dcm(0.55ml)中丙烯酰氯(7.9μl，0.1mmol)的另外的储备溶液并且允许反应在-78℃搅拌另外的10分钟。将反应混合物升温至室温并且减压去除dcm。添加1m甲醇氨(2ml)和dmso(1ml)并且将粗产物过制备型hplc(2x注入，沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(28％-30％，在h2o中))和mecn(25％-50％梯度)的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将纯的级分蒸发以得到呈白色固体的1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2，实例11(29.9mg，29％，d.e.100％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.00(3h，s)，3.08-3.23(1h，m)，3.44-3.55(1h，m)，4.09-4.17(1h，m)，4.18-4.62(3h，m)，4.67-4.74(2h，m)，4.85-4.99(1h，m)，5.82(1h，dd)，6.25(1h，dd)，6.86(2h，d)，6.89-6.99(1h，m)，7.19-7.29(1h，m)，8.66(1h，s)，9.52(1h，s)。m/z：es+[m+h]+455，457。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例13)
从2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-甲酚-阻转异构体1开始，以类似于实例12的方式制备1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-羟基-6-甲基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例13)。分离出呈白色固体的实例13(45mg，32％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.02(3h，s)，3.07-3.22(1h，m)，3.41-3.53(1h，m)，4.05-4.29(2h，m)，4.29-4.61(2h，m)，4.65-4.76(2h，m)，4.84-4.98(1h，m)，5.82(1h，dd)，6.25(1h，dd)，6.85(2h，d)，6.89-7.03(1h，m)，7.23(1h，t)，8.66(1h，s)，9.52(1h，s)。m/z：es+[m+h]+455，457。
(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例14)
在室温，在氮气下，将dipea(287μl，1.65mmol)一次性添加至在dma(24.5ml)中的2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚-阻转异构体2(222mg，0.55mmol)、hatu(250mg，0.66mmol)和(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸.hcl盐(100mg，0.60mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水(80ml)中，用etoac(3x80ml)萃取并且用盐水(80ml)洗涤。将有机部分经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，50mm直径，100mm长度)，使用水(含有按体积计1％的nh4oh(h2o中的28％-30％))与mecn的极性递减混合物作为洗脱剂来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈固体的(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体2，实例14，(72.0mg，25.4％，d.e.100％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.17(6h，s)，2.99-3.16(3h，m)，3.41(1h，s)，4.02-4.2(2h，m)，4.23-4.54(2h，m)，4.55-4.75(2h，m)，4.75-4.95(1h，m)，6.63-6.72(2h，m)，6.76(1h，t)，6.83(1h，d)，7.33(1h，q)，8.61(1h，s)。有1个可交换的oh信号没有观察到。m/z：es+[m+h]+516，518。
(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例15)
从2-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚-阻转异构体1开始，以类似于实例14的方式制备(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体1，实例15。分离出呈固体的实例15(85mg，37％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.23(6h，s)，3.02-3.25(3h，m)，3.42-3.62(1h，m)，4.05-4.3(2h，m)，4.3-4.59(2h，m)，4.63-4.79(2h，m)，4.85-5.02(1h，m)，6.68-6.8(2h，m)，6.8-6.95(2h，m)，7.40(1h，q)，8.67(1h，s)，10.25(1h，s)。m/z：es+[m+h]+516，518。
8-溴-7-甲基异喹啉
将2，2-二乙氧基乙-1-胺(3.77ml，25.95mmol)添加至2-溴-3-甲基苯甲醛(4.92g，24.72mmol)在无水甲苯(14ml)中的搅拌溶液中并且加热至100℃持续4小时。允许反应混合物冷却至室温然后减压浓缩。将所得残余物与甲苯(3x15ml)共沸以从缩合中去除残余的水。黄色粗油状残余物溶解在dcm(21ml)中并且冷却至0℃。分批添加三氯化铝(10.88g，81.57mmol)并且将所得的深红色悬浮液在0℃搅拌30分钟并且然后允许经18小时缓慢升温至室温。将反应混合物逐滴添加至冰水中(150g，注意，极易冒泡)并且用dcm(100ml)稀释。将反应混合物小心地用2m水性naoh溶液(约120ml)碱化。将所得的乳液进一步用水(500ml)和dcm(700ml)稀释，在分液漏斗中震荡然后允许各层经1小时的时间段分离。添加水(400ml)和盐水(400ml)并且将各层分离然后将水层用dcm-meoh(5∶2；2x500ml)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离柱并且将滤液减压浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度为庚烷中0-40％etoac)纯化。将含有所希望的产物的级分蒸发至干燥以得到呈橙色固体的8-溴-7-甲基异喹啉(3.30g，60.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.64(3h，s)，7.49-7.63(2h，m)，7.69(1h，d)，8.55(1h，d)，9.67(1h，s)。m/z：es+[m+h]+222。
8-溴-7-甲基异喹啉2-氧化物
在0℃，将间-氯过氧苯甲酸(4.00g，17.83mmol)添加至8-溴-7-甲基异喹啉(3.3g，14.86mmol)在dcm(150ml)中的搅拌溶液中。30分钟之后，将冰浴去除并且在室温继续搅拌2小时。将反应混合物用碳酸氢钠(50ml)的饱和溶液淬灭并且将各层分离。将水性部分用dcm(3x30ml)萃取并且将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且减压浓缩以得到呈白色固体的8-溴-7-甲基异喹啉2-氧化物(3.54g，100％)，其不经进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.57(3h，s)，7.61(1h，d)，7.92(1h，d)，7.98(1h，d)，8.17-8.26(1h，m)，8.85(1h，s)。m/z：es+[m+h]+240。
8-溴-1-甲氧基-7-甲基异喹啉
在0℃，将三乙胺(2.072ml，14.87mmol)添加至8-溴-7-甲基异喹啉2-氧化物(1.77g，7.43mmol)和氯甲酸甲酯(0.574ml，7.43mmol)的搅拌的悬浮液中。允许反应在融化的冰浴中搅拌16小时。将反应冷却至0℃并且添加另外的氯甲酸甲酯(0.86ml，1.5当量)和三乙胺(3.1ml，3当量)然后在室温将反应搅拌另外的1.5小时。将挥发物减压去除。将残余物溶解在etoac(100ml)中并且依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机部分通过相分离柱并且减压浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至20％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-溴-1-甲氧基-7-甲基异喹啉(1.1g，58％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.60(3h，s)，4.10(3h，s)，7.17(1h，d)，7.47(1h，d)，7.56(1h，d)，7.94(1h，d)。m/z：es+[m+h]+254。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在氮气下，合并ruphos-pd-g3(152mg，0.18mmol)、{2′，6′-双[(丙-2-基)氧基][1，1′-联苯基]-2-基}(二环己基)磷烷、碳酸钾(504mg，3.64mmol)、8-溴-1-甲氧基-7-甲基异喹啉(459mg，1.82mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(735mg，1.82mmol)并且然后添脱气二噁烷(40ml)和脱气水(10ml)。将所得混合物脱气另外的1分钟并且然后在氮气下在80℃搅拌60分钟。允许反应混合物冷却，用etoac(125ml)稀释并且依次用水(50ml)和饱和的盐水(25ml)洗涤。将水性部分进一步用etoac(75ml)萃取。将有机萃取物合并，用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(40克二氧化硅柱)(以在庚烷中0至70％etoac的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色泡沫的叔丁基(8as)-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(793mg，82％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.20(3h，s)，3.08-3.24(3h，m)，3.55(3h，d)，3.90(1h，d)，4.09-4.19(2h，m)，4.31-4.39(1h，m)，4.43-4.55(1h，m)，5.14(1h，s)，6.81(1h，d)，7.24(1h，d)，7.59(1h，d)，7.74(1h，d)，7.95(1h，d)，8.71(1h，s)。m/zes+[m+h]+532。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
在室温，将n-氯代琥珀酰亚胺(173mg，1.30mmol)添加至叔丁基(8as)-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(690mg，1.30mmol)在dmf(7ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌30min。添加另外的n-氯代琥珀酰亚胺(30mg，0.22mmol)并且允许反应在120℃搅拌另外的15分钟。允许反应混合物冷却然后通过反相色谱法通过加载反应混合物至rp柱(150克c18rfgold)上然后用在水(具有甲酸0.1％作为改性剂)中的40％-80％mecn梯度洗脱纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈浅褐色泡沫的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯。将固体溶解在meoh(2ml)中并且使用手性sfc(phenomenexc2，30x250mm，5微米，流动相：30％meoh+0.1％nh3/70％scco2，流速：100ml/min，bpr：120巴，柱温：40℃，uv@220nm)纯化以得到叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(125mg，34％，d.e.98％)，作为第一洗脱峰。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.17(3h，s)，3.03-3.24(3h，m)，3.56(3h，s)，3.82-4.02(1h，m)，4.02-4.31(2h，m)，4.39-4.6(2h，m)，4.82-5.23(1h，m)，7.27(1h，s)，7.63(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.71(1h，s)。m/zes+[m+h]+566。第二洗脱峰证明是该相同化合物的阻转异构体2(120mg，33％，d.e.97％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.17(3h，s)，3.11-3.3(3h，m)，3.56(3h，s)，3.97(1h，s)，4.06-4.25(2h，m)，4.39-4.48(1h，m)，4.51-4.65(1h，m)，4.98-5.14(1h，m)，7.27(1h，s)，7.63(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.71(1h，s)。m/z：es+[m+h]+566。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1
在微波小瓶中装入叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(125mg，0.22mmol)、氯化锂(46.8mg，1.10mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(210mg，1.10mmol)和无水dmf(4ml)。将微波小瓶密封并且在微波中在120℃辐射30分钟。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将柱用meoh洗涤，然后将所希望的产物使用1m甲醇氨从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈灰白色固体的8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(100mg，100％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.14(3h，s)，2.95(1h，s)，3.07-3.19(4h，m)，3.89(1h，d)，4.41(1h，dd)，4.52(1h，dd)，5.06(1h，d)，6.50(1h，d)，6.93(1h，d)，7.57(1h，d)，7.63(1h，d)，8.57(1h，s)，8.65(1h，s)。有1个可交换的nh信号没有观察到。m/z：es+[m+h]+452，454。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2开始，以类似于前述阻转异构体1的方式制备8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2。分离出呈灰白色固体的所希望的阻转异构体2(95mg，99％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.14(3h，s)，2.88-2.95(1h，m)，3-3.2(4h，m)，3.84-3.96(1h，m)，4.40(1h，dd)，4.48(1h，dd)，5.07(1h，dd)，6.49(1h，d)，6.89(1h，d)，7.56(1h，d)，7.58-7.67(1h，m)，8.65(1h，s)，9.09(1h，s)。有1个可交换的nh信号没有观察到。m/z：es+[m+h]+452，454。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(实例16)
在-78℃，向8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(0.1g，0.22mmol)在二氯甲烷(3ml)、2-丙醇(1ml)和三乙胺(0.031ml，0.22mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.019ml，0.23mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液(经5分钟缓慢逐滴添加)并且将反应混合物在-78℃搅拌十分钟。将反应混合物升温至室温，用dcm(20ml)稀释并且用水(20ml)洗涤。将有机层通过相分离柱并且减压浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(h2o中的28％-30％))与mecn(25％至50％的梯度)的极性递减混合物作为洗脱液)来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(0.055g，49.1％，d.e.96％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.03(3h，s)，3.01-3.13(1h，m)，3.36-3.56(1h，m)，4.07-4.26(2h，m)，4.26-4.53(2h，m)，4.53-4.69(2h，m)，4.77-4.97(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.20(1h，dd)，6.59(1h，dd)，6.81-6.98(1h，m)，7.09-7.15(1h，m)，7.72(2h，s)，8.60(1h，s)，10.89(1h，d)。m/z：es+[m+h]+506，508。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2(实例17)
从8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2(95mg，0.21mmol)开始，以类似于实例16的方式制备8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2(实例17)。分离出呈白色固体的实例17(52mg，49％，d.e.95.8％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.05(3h，s)，3.02-3.23(1h，m)，3.50(1h，d)，4-4.23(2h，m)，4.29-4.57(2h，m)，4.57-4.73(2h，m)，4.75-4.96(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.20(1h，dd)，6.59(1h，d)，6.8-6.98(1h，m)，7.09-7.17(1h，m)，7.72(2h，s)，8.60(1h，s)，10.89(1h，d)。m/z：es+[m+h]+506，508。
4-溴-5-甲基-1h-苯并三唑
在0℃，将在水中的(6ml)亚硝酸钠(1.132g，16.41mmol)溶液逐滴添加至3-溴-4-甲基苯-1，2-二胺(2.0g，9.95mmol)在乙酸(20ml)和水(8ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，用水(3x15ml)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥以得到呈棕色固体的4-溴-5-甲基-1h-苯并三唑(1.51g，72％)，其不经进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.51(3h，s)，7.43(1h，d)，7.80(1h，s)，15.99(1h，s)。m/z：es+[m+h]+212，214。
4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并三唑
在20℃，将3，4-二氢-2h-吡喃(0.774ml，8.49mmol)添加至在dcm(16ml)中的4-溴-5-甲基-1h-苯并三唑(1.5g，7.07mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.269g，1.41mmol)中。将所得混合物在回流下搅拌1小时。允许反应混合物冷却并且将溶剂减压去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色油状物的4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并三唑(1.150g，54.9％)。1hnmr(400mhz，dmso，52℃)1.6-1.7(2h，m)，1.75-1.88(1h，m)，2-2.2(2h，m)，2.39-2.46(1h，m)，2.53(3h，s)，3.74-3.93(2h，m)，6.15(1h，dd)，7.49-7.57(1h，m)，7.81(1h，d)。
叔丁基(8as)-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并三唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在氮气下，合并ruphos-pd-g3(152mg，0.18mmol)、{2′，6′-双[(丙-2-基)氧基][1，1′-联苯基]-2-基}(二环己基)磷烷(85mg，0.18mmol)、碳酸钾(504mg，3.64mmol)、4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并三唑(540mg，1.82mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(735mg，1.82mmol)并且添加脱气的1，4-二噁烷(40ml)和脱气的水(10ml)。将所得混合物用氮气脱气另外的1分钟然后在氮气下在80℃搅拌90分钟。允许反应混合物冷却然后用etoac(125ml)稀释并且依次用水(50ml)和饱和的盐水(25ml)洗涤。将水性部分用etoac(75ml)萃取。将有机萃取物合并，用mgso4干燥，过滤并减压蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至80％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色胶状物的叔丁基(8as)-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并三唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(850mg，81％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，d)，1.68-1.91(3h，m)，2.12-2.3(2h，m)，2.34-2.43(3h，m)，2.58(1h，dd)，3.16(3h，dt)，3.87(3h，ddt)，4.05-4.2(2h，m)，4.32-4.57(2h，m)，5.10(1h，d)，6.06(1h，dd)，7.08-7.18(1h，m)，7.45(1h，d)，7.68-7.77(1h，m)，8.70(1h，s)。m/z：es+[m+h]+576。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在室温，将n-氯代琥珀酰亚胺(174mg，1.30mmol)添加至叔丁基(8as)-4-氟-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并三唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(850mg，1.18mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌17小时。允许反应混合物冷却，用etoac(50ml)稀释，并且依次用水(25ml)和饱和的盐水(25ml)洗涤。将合并的有机部分用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗的棕色油状物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以在dcm中的0至8％1m甲醇氨的洗脱梯度)纯化以得到呈胶状物的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(380mg，61.2％)，其不经进一步纯化而使用。m/z：es+[m+h]+526，528。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
在0℃，在氮气下，向作为阻转异构体1和阻转异构体2的混合物的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(380mg，0.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加2，2，2-三氟乙酸(3ml，39.18mmol)并且将反应混合物搅拌2小时然后将溶剂减压蒸发。将残余物溶于甲醇中并施加至用甲醇充分洗涤的scx柱，然后将产物使用在甲醇中的1m氨洗脱。将溶剂蒸发以得到呈灰白色固体的(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉作为阻转异构体1和阻转异构体2的混合物(240mg，79％)，其不经进一步纯化而使用。m/z：es+[m+h]+426，428。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例18)和阻转异构体2(实例19)
在-78℃，向(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉在dcm(16.4ml)、ipa(4.1ml)和吡啶(0.091ml，1.13mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.048ml，0.59mmol)在二氯甲烷(3.4ml)中的溶液(经5分钟逐滴)并且将反应混合物在-78℃搅拌十分钟。添加另外的在二氯甲烷(0.55ml)中的丙烯酰氯(7.77μl，0.096mmol)并且允许反应在-78℃搅拌另外的10分钟。允许反应混合物升温至室温并且减压去除挥发物。将所得残余物溶解在dmso(4ml)中并且将粗产物通过制备型hplc(2x注入)(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(在h2o中的28％-30％))和mecn(5％-30％梯度)的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将纯的级分蒸发以得到呈白色固体的1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮。将固体溶解在meoh(2ml)中并且使用手性sfc(phenomenexc1，30x250mm，5微米，流动相：40％meoh+0.1％nh3/60％scco2，流速：90ml/min，bpr：120巴，柱温：40℃，uv@220nm)纯化以得到1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例18)(11mg，8％，d.e.79％)，作为第一洗脱峰。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.25(3h，s)，3.16-3.32(1h，m)，3.44-3.66(2h，m)，3.93-4.08(2h，m)，4.5-4.57(2h，m)，4.74(2h，s)，5.84(1h，dd)，6.42(1h，dd)，6.59(1h，dd)，7.34(1h，d)，7.98(1h，s)，8.36(1h，s)。有1个可交换的nh信号没有观察到。m/z：es+[m+h]+480，482。
获得了1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体2，实例19)，作为第二洗脱峰(7mg，5.1％，d.e.79％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.25(3h，s)，3.13(2h，s)，3.40(1h，s)，3.89(1h，s)，4.07(1h，s)，4.50(1h，s)，4.62(1h，dd)，4.76(1h，s)，5.19(1h，d)，5.84(1h，d)，6.40(1h，d)，6.61(1h，dd)，7.35(1h，d)，7.98(1h，s)，8.35(1h，s)。有1个可交换的nh信号没有观察到。m/z：es+[m+h]+480，482。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在二噁烷(5ml)和水(1.5ml)的脱气混合物中，合并4-溴-5-氟-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-苯并咪唑(0.257g，0.86mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.040g，0.09mmol)、碳酸钾(0.237g，1.72mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(0.347g，0.86mmol)。然后添加ruphospdg3(0.072g，0.09mmol)并且将混合物脱气另外的1分钟。将该反应然后加热至80℃持续16小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，用2m水性na2co3(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至80％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色胶状物的叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-氟-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.497g，100％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，1.64-1.84(4h，m)，2.06-2.3(2h，m)，2.55(1h，d)，2.89-3.29(3h，m)，3.97-4.25(3h，m)，4.29-4.57(3h，m)，5.11(1h，d)，5.75(1h，dd)，7.12(1h，d)，7.30(1h，t)，7.66(1h，dd)，7.87(1h，s)，8.72(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+579。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将n-氯代琥珀酰亚胺(0.115g，0.86mmol)一次性添加至在dmf(2.86ml)中的叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.497g，0.86mmol)的搅拌溶液中并且将反应在110℃搅拌1小时。然后添加另外的n-氯代琥珀酰亚胺(0.115g，0.86mmol)并且将反应在110℃搅拌另外的1小时并且然后冷却至环境温度。将这些溶剂在真空中去除以给出棕色胶状物。将胶状物溶解在dcm(10ml)中并且然后在20℃添加tfa(10ml)并且将反应搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(0.328g，89％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)3.02-3.21(4h，m)，4.06(1h，s)，4.33-4.82(2h，m)，5.01(1h，s)，7.44(1h，t)，7.65-7.87(2h，m)，7.92(1h，d)，8.62(1h，s)，13.41(1h，s)。有1x可交换的没有看到。m/z(es+)，[m+h]+429。
1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例20)和阻转异构体2(实例21)
在-78℃，向(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(0.325g，0.76mmol)在dcm(10ml)、2-丙醇(2.0ml)和三乙胺(0.106ml，0.76mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.072g，0.80mmol)在dcm(1ml)中的溶液(经5min缓慢逐滴添加)并且将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。将反应混合物升温至室温，用dcm(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤，将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有1％nh4oh)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液)来纯化。将纯的级分蒸发至干燥以提供白色固体。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：phenomonexc430x250mm，5微米，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速：100ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。将纯的级分干燥以给出第一洗脱的阻转异构体1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(12mg，36％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)3.14-3.25(1h，m)，3.36-3.72(2h，m)，3.99-4.41(2h，m)，4.44-4.66(3h，m)，5.09(1h，d)，5.82(1h，dd)，6.29(1h，dd)，6.66-6.96(1h，m)，7.37(1h，t)，7.72(2h，d)，8.60(1h，s)。有1个可交换的质子没有观察到。m/z(es+)，[m+h]+483。
还获得了第二洗脱的阻转异构体1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(14mg，42％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)3.33-3.72(3h，m)，4.05-4.41(2h，m)，4.46-4.69(3h，m)，5.09(1h，d)，5.82(1h，dd)，6.29(1h，dd)，6.79-6.96(1h，m)，7.33-7.47(1h，m)，7.62-7.83(2h，m)，8.60(1h，s)。有1x可交换的质子没有观察到。m/z(es+)，[m+h]+483。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在二噁烷(10ml)和水(3ml)的脱气混合物中，合并2-溴-1-氟-3-甲基-4-硝基苯(cas1427502-92-8；0.440g，1.88mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.070g，0.15mmol)、碳酸钾(0.416g，3.01mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(0.608g，1.50mmol)。然后添加ruphospdg3(0.126g，0.15mmol)并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热2小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，用2m水性na2co3(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至50％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色胶状物的叔丁基(8as)-4-氟-5-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.422g，54.6％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.50(9h，d)，2.96-3.27(3h，m)，3.48(3h，s)，3.75-3.97(1h，m)，4.29-4.59(3h，m)，5.11(1h，d)，6.82(1h，d)，7.12-7.23(1h，m)，8.04(1h，dd)，8.71(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+548。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将n-氯代琥珀酰亚胺(0.608g，4.55mmol)一次性添加至在dmf(15.18ml)中的叔丁基(8as)-4-氟-5-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(2.338g，4.55mmol)的搅拌溶液中并且将反应在110℃搅拌1小时。然后将反应冷却至环境温度并且将挥发物在真空中去除以给出棕色胶状物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至50％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.339g，53.7％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.34(3h，d)，2.94-3.43(3h，m)，3.78-4.01(1h，m)，4.02-4.29(2h，m)，4.36-4.65(2h，m)，5.03(1h，s)，7.12-7.23(1h，m)，8.12(1h，dd)，8.71(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+548。
叔丁基(8as)-5-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(6-氟-2-甲基-3-硝基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.337g，2.44mmol)溶解在ipa(15ml)和水(3ml)中。在环境温度添加铁(0.681g，12.20mmol)然后添加氯化铵(0.653g，12.20mmol)。然后将反应在85℃加热1小时。允许反应冷却至环境温度并且然后通过硅藻土过滤。将硅藻土用乙酸乙酯(50ml)然后甲醇(50ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，溶解在dcm(50ml)中，用饱和nahco3(100ml)和饱和水性nacl(100ml)洗涤。将有机物干燥mgso4，过滤并蒸发以得到呈棕色胶状物的叔丁基(8as)-5-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.483g，117％)，其不经进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，1.91(3h，d)，2.95-3.34(3h，m)，3.58(2h，s)，3.76-4(1h，m)，4.01-4.28(2h，m)，4.37-4.61(2h，m)，4.87-5.08(1h，m)，6.77(1h，dd)，6.90(1h，t)，8.69(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+571。
叔丁基(8as)-5-(1-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-4-基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将乙酸酐(0.047ml，0.50mmol)添加至在氯仿(20ml)中的叔丁基(8as)-5-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.103g，0.20mmol)和乙酸钾(0.049g，0.50mmol)中。加热至70℃30min之后，添加18-冠醚-6(0.013g，0.05mmol)和亚硝酸异戊酯(0.107ml，0.80mmol)并且将反应搅拌在70℃16小时。冷却之后，将反应用水洗涤，并且将水层用dcm萃取。将合并的有机物浓缩，然后将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以在庚烷中的0至50％etoac的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈灰白色固体的叔丁基(8as)-5-(1-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-4-基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.074g，65.2％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.80(3h，s)，2.97-3.38(3h，m)，4.06-4.28(3h，m)，4.32-4.69(2h，m)，4.82-5.2(1h，m)，7.4-7.53(1h，m)，7.80(1h，d)，8.57(1h，dd)，8.73(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+571。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
将氢氧化钠(9.94ml，19.88mmol)添加至叔丁基(8as)-5-(1-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-4-基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.135g，1.99mmol)在thf(15ml)和meoh(3ml)的混合物中的搅拌溶液中并且将反应搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为庚烷中的0至100％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到浅粉色固体。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：phenomonexc13x50mm，3微米，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速：2ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。将级分蒸发以给出作为第一洗脱的阻转异构体的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(187mg，37％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.95-3.34(3h，m)，3.83-4.03(1h，m)，4.03-4.34(2h，m)，4.50(1h，dd)，4.59(1h，dd)，5.05(1h，d)，7.33(1h，t)，7.60(1h，dd)，7.78(1h，s)，8.73(1h，s)，10.31(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+529。
还获得了叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的第二洗脱的阻转异构体，阻转异构体2(180mg，36％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.9-3.41(3h，m)，3.82-3.98(1h，m)，4-4.33(2h，m)，4.44-4.63(2h，m)，5.04(1h，d)，7.33(1h，t)，7.60(1h，dd)，7.76(1h，s)，8.73(1h，s)，10.33(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+529。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1
在20℃，将tfa(1ml)添加至叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(0.187g，0.35mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中并且将反应搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1(0.152g，100％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.71-2.89(2h，m)，2.95-3.15(2h，m)，3.87-4.21(2h，m)，4.45-4.73(2h，m)，4.98(1h，d)，7.36-7.49(1h，m)，7.69-7.86(2h，m)，8.60(1h，s)，13.41(1h，s)。有1x可交换的质子没有观察到。m/z(es+)，[m+h]+429。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2开始，以类似于前述阻转异构体1的方式制备(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2。所希望的阻转异构体2示出：1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.63-2.88(3h，m)，2.91-3.14(2h，m)，3.8-4(1h，m)，4.41-4.72(2h，m)，4.95(1h，d)，7.43(1h，t)，7.65-7.89(2h，m)，8.59(1h，s)，13.40(1h，s)。有1x可交换的没有看到。m/z：es+[m+h]+429。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例22)
在-78℃，向(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1(0.152g，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)、2-丙醇(1ml)和三乙胺(0.049ml，0.35mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.034g，0.37mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液(经5min缓慢逐滴添加)并且将反应混合物在-78℃搅拌十分钟。将反应混合物升温至室温，用dcm(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤，将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有1％nh4oh)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液)来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈灰白色固体的实例22，1-((13as)-11-氯-9-氟-10-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1，(0.065g，38％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)3.17(2h，s)，3.35-3.56(1h，m)，3.95-4.24(2h，m)，4.26-4.56(1h，m)，4.57-4.78(2h，m)，4.77-5(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.86(1h，s)，7.44(1h，t)，7.67-8.01(2h，m)，8.65(1h，s)，13.42(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+483。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例23)
从(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2开始，以类似于实例22的方式制备1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例23)。实例23示出：1hnmr(400mhz，dmso，30℃)3.36-3.55(2h，m)，3.97-4.24(2h，m)，4.27-4.57(2h，m)，4.59-4.77(2h，m)，4.78-5.01(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.7-7.07(1h，m)，7.44(1h，t)，7.68-7.83(2h，m)，8.65(1h，s)，13.41(1h，s)。m/z：es+[m+h]+483。
4-溴-5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑
将碘甲烷(2ml，32.13mmol)添加至4-溴-5-氟-1h-苯并[d]咪唑(cas1360962-58-8；1.834g，8.53mmol)、碳酸钾(2.4g，17.06mmol)和ipa(50ml)的搅拌混合物中。将混合物在80℃搅拌24小时并且然后冷却至环境温度。将混合物用etoac稀释并且将所得固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩并且将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以在dcm中0至7％meoh的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到的位置异构体的混合物。将该混合物进一步通过制备型hplc(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(在h2o中的28％-30％))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。将级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的7-溴-6-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑(0.180g，9％)和呈白色固体的所希望的4-溴-5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑(0.195g，10％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，27℃)4.14(3h，s)，7.05-7.12(1h，m)，7.65(1h，dd)，7.79(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+229。
叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在二噁烷(5ml)和水(1.5ml)的脱气混合物中，合并4-溴-5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑(0.190g，0.83mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.039g，0.08mmol)、碳酸钾(0.229g，1.66mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(0.335g，0.83mmol)。添加ruphospdg3(0.069g，0.08mmol)并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热16小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，用2m水性na2co3(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以在庚烷中的0至100％etoac，随后在etoac中的10％meoh的洗脱梯度)纯化。纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色固体的叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.329g，78％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.87-3.33(3h，m)，3.75-3.87(1h，m)，3.89(3h，s)，3.99-4.25(2h，m)，4.3-4.55(2h，m)，5.08(1h，d)，7.15-7.3(2h，m)，7.41(1h，dd)，7.90(1h，s)，8.70(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+509。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
将n-氯代琥珀酰亚胺(0.086g，0.65mmol)一次性添加至叔丁基(8as)-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.329g，0.65mmol)在dmf(2.2ml)中的搅拌溶液中，将反应在110℃搅拌1小时然后冷却至环境温度。将这些溶剂在真空中去除以给出棕色胶状物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以在庚烷中的0至100％etoac，随后在etoac中的10％meoh的洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色固体。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：phenomonexa1，30x250mm，5微米，流动相：45％ipa+0.1％dea/55％scco2，流速：80ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。将级分干燥以给出第一洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(61mg，37％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.89-3.27(3h，m)，3.76-3.95(4h，m)，3.99-4.31(2h，m)，4.36-4.68(2h，m)，5.00(1h，d)，7.15-7.3(1h，m)，7.38-7.57(1h，m)，7.86(1h，s)，8.68(1h，d)。m/z(es+)，[m+h]+543。
还分离出该相同化合物得第二洗脱的阻转异构体，阻转异构体2(58mg，35％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃℃)1.51(9h，s)，2.85-3.4(3h，m)，3.75-3.94(4h，m)，4.01-4.28(2h，m)，4.4-4.66(2h，m)，5.00(1h，d)，7.23(1h，d)，7.46(1h，dd)，7.88(1h，s)，8.69(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+543。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2
在20℃，将tfa(0.5ml)添加至叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2(0.058g，0.11mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中。允许反应搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(0.043g，91％)。m/z(es+)，[m+h]+443。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1开始，以类似于(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2的方式制备(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1，叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1示出：1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.63-2.88(3h，m)，2.91-3.14(2h，m)，3.8-4(1h，m)，4.41-4.72(2h，m)，4.95(1h，d)，7.43(1h，t)，7.65-7.89(2h，m)，8.59(1h，s)，13.40(1h，s)。有1x可交换的没有看到。m/z：es+[m+h]+429。
1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例24)
在-78℃，向(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2(0.043g，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)、2-丙醇(0.2ml)和三乙胺(0.014ml，0.10mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(9.23mg，0.10mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液(经5min缓慢逐滴添加)并且将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。将反应混合物升温至室温，用dcm(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤，将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有1％nh4oh)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液)来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈灰白色固体的1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2，实例24，(0.026g，53.9％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)3.34-3.57(2h，m)，3.90(3h，s)，4.03-4.23(2h，m)，4.26-4.55(2h，m)，4.59-4.75(2h，m)，4.78-4.99(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.61-6.99(1h，m)，7.24-7.43(1h，m)，7.76(1h，dd)，8.23(1h，s)，8.63(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+497。
1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例25)
从(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1开始，以类似于实例24的方式制备1-((8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基)丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例25)。实例25示出：1hnmr(400mhz，dmso，30℃)3.35-3.55(2h，m)，3.90(3h，s)，4.01-4.24(2h，m)，4.25-4.56(2h，m)，4.56-4.77(2h，m)，4.78-5.01(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.69-7.04(1h，m)，7.22-7.52(1h，m)，7.76(1h，dd)，8.22(1h，s)，8.63(1h，s)。m/z：es+[m+h]+497。
2-溴-3-氟-6-硝基喹啉
在环境温度将三乙胺(8.87ml，63.63mmol)添加至2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯(cas103977-78-2；5.05g，21.21mmol)和碳酸铵(2.04g，21.21mmol)在dmf(35ml)中的搅拌的悬浮液中并且将反应搅拌18小时。然后添加水(100ml)并且将混合物用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机物用水(3x100ml)、盐水(100ml)洗涤，通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出呈黄色固体的2-溴-3-氟-6-硝基喹啉(5.35g，107％)，其不经进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)6.55(1h，dd)，6.90(2h，s)，8.21(1h，dd)。m/z：es+[m+h]+233。
叔丁基(8as)-5-(2-氨基-6-氟-3-硝基苯基)-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在二噁烷(10ml)和水(3.0ml)的脱气混合物中，合并2-溴-3-氟-6-硝基喹啉(0.538g，2.29mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.107g，0.23mmol)、碳酸钾(0.633g，4.58mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(0.926g，2.29mmol)。添加ruphospdg3(0.192g，0.23mmol)并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热16小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，用2m水性na2co3(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至60％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色固体的叔丁基(8as)-5-(2-氨基-6-氟-3-硝基苯基)-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.850g，72.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.50(9h，d)，2.86-3.32(3h，m)，3.76-3.98(1h，m)，4-4.26(2h，m)，4.27-4.55(2h，m)，4.92-5.23(1h，m)，6.31(2h，d)，6.52-6.67(1h，m)，6.85-6.97(1h，m)，8.31(1h，dd)，8.70(1h，d)。m/z(es+)，[m+h]+515。
叔丁基(8as)-5-(2-氨基-6-氟-3-硝基苯基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将n-氯代琥珀酰亚胺(0.108g，0.81mmol)一次性添加至叔丁基(8as)-5-(2-氨基-6-氟-3-硝基苯基)-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.415g，0.81mmol)在dmf(2.69ml)中的搅拌溶液中并且将反应在110℃搅拌1小时并且然后冷却至环境温度。将这些溶剂在真空中去除以给出棕色胶状物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％nh3)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的叔丁基(8as)-5-(2-氨基-6-氟-3-硝基苯基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.105g，23.71％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.77-3.41(3h，m)，3.73-4.34(3h，m)，4.37-4.62(2h，m)，5.04(1h，s)，6.17(2h，d)，6.62(1h，ddd)，8.36(1h，dd)，8.71(1h，d)。m/z(es+)，[m+h]+549
叔丁基(8as)-6-氯-5-(2，3-二氨基-6-氟苯基)-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将叔丁基(8as)-5-(2-氨基-6-氟-3-硝基苯基)-6-氯-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.187g，0.34mmol)溶解在ipa(3ml)和水(0.5ml)中。在环境温度添加铁(0.095g，1.70mmol)然后添加氯化铵(0.091g，1.70mmol)。然后将反应在85℃加热1小时。将反应冷却至环境温度然后通过硅藻土过滤。硅藻土用乙酸乙酯(100ml)洗涤并且将合并的滤液用饱和水性nahco3(100ml)然后饱和nacl(100ml)洗涤。将有机相经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到呈黄色固体的叔丁基(8as)-6-氯-5-(2，3-二氨基-6-氟苯基)-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.177g，100％)，作为阻转异构体的混合物。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.53(9h，d)，2.91-3.36(5h，m)，3.47(2h，d)，3.73-4.03(1h，m)，3.99-4.29(2h，m)，4.35-4.68(2h，m)，4.78-5.17(1h，m)，6.55(1h，t)，6.68-6.86(1h，m)，8.70(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+519。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
在8℃，将在水(0.5ml)中的亚硝酸钠(0.038g，0.55mmol)逐滴添加至叔丁基(8as)-6-氯-5-(2，3-二氨基-6-氟苯基)-4-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.177g，0.34mmol)在乙酸(2ml)中的搅拌溶液中。允许反应升温至环境温度并且搅拌另外的1小时。将这些溶剂在真空中去除，将残余物溶解在dcm(50ml)中并且用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。将有机层通过相分离柱并且减压浓缩以给出棕色固体。将残余物溶解在meoh中并且使用sfc(柱：chiralpakid，30x250mm，5微米，流动相：30％meoh+0.1％nh3/70％scco2，流速：90ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。将含有产物的级分蒸发以给出第一洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(43mg，27％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.82-3.19(3h，m)，3.82-4.03(1h，m)，4.04-4.44(3h，m)，4.57(1h，dd)，5.22(1h，d)，7.23(1h，d)，8.14(1h，dd)，8.24(1h，s)。有1个可交换的质子没有观察到。m/z(es+)，[m+h]+530。
还从sfc纯化中分离出第二洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2(38mg，24％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，2.93-3.44(3h，m)，3.66(1h，s)，3.8-4.24(3h，m)，4.47(2h，s)，7.22(1h，d)，8.13(1h，dd)，8.28(1h，s)。有1x可交换的质子没有观察到。m/z(es+)，[m+h]+530。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1
在20℃，将tfa(0.5ml)添加至叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(0.043g，0.08mmol)在dcm(1ml)中的搅拌溶液中。允许反应搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1(0.033g，95％)。m/z(es+)，[m+h]+430。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2开始，以类似于前述阻转异构体1的方式制备(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2。所希望的产物示出：m/z：es+[m+h]+430。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例26)
在-78℃，向(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1(0.033g，0.08mmol)在dcm(1ml)、2-丙醇(0.2ml)和tea(10.70μl，0.08mmol)的中溶液中添加丙烯酰氯(7.30mg，0.08mmol)在dcm(1ml)中的溶液(经5min缓慢逐滴添加)并且将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。将反应混合物升温至室温，用dcm(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤并且将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有1％nh4oh)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液)来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到88mg白色固体(甲酸盐)。将该固体溶解在dcm(25ml)中并且用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)搅拌2小时。将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出呈灰白色固体的实例26，1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮，(7.5mg，20.19％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.72-3.26(3h，m)，3.26-3.47(1h，m)，3.69-4.2(2h，m)，4.22-4.86(3h，m)，5.03-5.42(1h，m)，5.82(1h，d)，6.38(1h，d)，6.58(1h，t)，8.12(1h，s)，8.31(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+484。
1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例27)
从(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2开始，以类似于实例26的方式制备1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-氟-1h-苯并三唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例27)。实例27示出：1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)3.08-3.75(4h，m)，3.82-4.08(2h，m)，4.28-4.6(3h，m)，4.6-4.94(1h，m)，5.85(1h，d)，6.43(1h，d)，6.49-6.67(1h，m)，8.13(1h，dd)，8.38(1h，s)。有1x可交换的没有看到。m/z：es+[m+h]+484
8-溴-7-氟异喹啉
将2，2-二乙氧基乙-1-胺(6.07ml，41.77mmol)添加至2-溴-3-氟苯甲醛(cas891180-59-9；8.479g，41.77mmol)在无水甲苯(20ml)中的搅拌溶液中并且将混合物在100℃搅拌18小时。允许反应混合物冷却至环境温度并且在真空中浓缩。将粗残余物溶解在dcm(30ml)中并且冷却至0℃。分批添加三氯化铝(18.38g，137.83mmol)并且将所得的深红色悬浮液在0℃搅拌30min并且然后允许经1小时缓慢升温至环境温度并且搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中并用dcm稀释。反应混合物用2m水性naoh溶液碱化并且将各相分离。将水相用dcm萃取，将合并的有机萃取物通过相分离柱并且将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以0至40％etoac的洗脱梯度)来纯化。将含有将所希望的产物的级分在真空中浓缩以给出呈棕色固体的8-溴-7-氟异喹啉(2.23g，23.6％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)7.52(1h，t)，7.64(1h，d)，7.81(1h，dd)，8.62(1h，d)，9.63(1h，s)。m/z：es+[m+h]+228。
8-溴-7-氟异喹啉2-氧化物
在环境温度将mcpba(0.523g，2.34mmol)添加至8-溴-7-氟异喹啉(0.44g，1.95mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液中并且将反应搅拌2小时。将混合物用dcm(100ml)稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液(2x100ml)洗涤。将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出呈淡黄色固体的8-溴-7-氟异喹啉2-氧化物(0.466g，99％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)7.38(1h，dd)，7.66(1h，d)，7.76(1h，dd)，8.16(1h，dd)，9.09-9.2(1h，m)。m/z：es+[m+h]+242。
8-溴-7-氟-1-甲氧基异喹啉
在0℃，将三乙胺(0.924ml，6.63mmol)添加至8-溴-7-氟异喹啉2-氧化物(0.802g，3.31mmol)和氯甲酸甲酯(0.333ml，4.31mmol)的搅拌的悬浮液中。允许反应在环境温度搅拌过夜。添加另外的氯甲酸甲酯(0.333ml，4.31mmol)和三乙胺(0.924ml，6.63mmol)并且将反应搅拌另外的2h。将挥发物减压去除并且将残余物溶解在dcm(50ml)中并且用水(50ml)洗涤然后用盐水(50ml)洗涤。将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至25％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-溴-7-氟-1-甲氧基异喹啉(0.386g，45.5％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)4.11(3h，s)，7.21(1h，d)，7.42(1h，dd)，7.67(1h，dd)，7.99(1h，d)。m/z：es+[m+h]+258。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在二噁烷(5ml)和水(1.5ml)的脱气混合物中，合并8-溴-7-氟-1-甲氧基异喹啉(0.251g，0.98mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.046g，0.10mmol)、碳酸钾(0.271g，1.96mmol)和[(8as)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(0.396g，0.98mmol)。添加ruphospdg3(0.082g，0.10mmol)并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热2小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，用2m水性na2co3(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至60％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色胶状物的叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.525g，100％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.89-3.32(3h，m)，3.64(3h，d)，3.76-3.98(1h，m)，3.99-4.25(2h，m)，4.31-4.57(2h，m)，5.13(1h，s)，6.94(1h，d)，7.28(1h，d)，7.52(1h，t)，7.85(1h，dd)，8.01(1h，d)，8.70(1h，s)。m/z：es+[m+h]+536。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
将n-氯代琥珀酰亚胺(0.137g，1.03mmol)一次性添加至叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.525g，0.98mmol)在dmf(4ml)中的搅拌溶液中并且将反应在120℃搅拌30分钟。将反应冷却至环境温度并且将这些溶剂在真空中去除以给出棕色胶状物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至70％etoac)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色固体。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：chiralpakig，30x250mm，5微米，流动相：45％meoh+0.1％nh3/65％scco2，流速：100ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。将含有级分的产物蒸发以给出第一洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(132mg，23％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.52(9h，s)，3-3.3(3h，m)，3.63(3h，s)，3.97(1h，s)，4.16(2h，s)，4.37-4.63(2h，m)，5.08(1h，d)，7.31(1h，s)，7.56(1h，t)，7.90(1h，dd)，8.02(1h，d)，8.71(1h，s)。m/z：es+[m+h]+570。还从sfc纯化中分离出第二洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2(245mg，42％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，3.05-3.42(3h，m)，3.63(3h，s)，3.83-4.04(1h，m)，4.05-4.32(2h，m)，4.38-4.69(2h，m)，5.03(1h，s)，7.30(1h，d)，7.56(1h，t)，7.90(2h，dd)，8.02(1h，d)，8.71(1h，s)。es+[m+h]+570。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1
在微波小瓶中装入叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(132mg，0.23mmol)、氯化锂(49.1mg，1.16mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(220mg，1.16mmol)和无水dmf(4ml)。将微波小瓶密封并且在微波中在120℃辐射30min。将粗产物通过离子交换色谱法(使用加载了meoh的scx柱(10g)纯化。将柱用meoh洗涤，然后将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈灰白色固体的8-((13as)-11-氯-9-氟-1，2，3，4，13，13a-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10-基)-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(106mg，100％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.84-3.21(5h，m)，3.47(1h，s)，3.78-4.01(1h，m)，4.36(1h，dd)，4.51(1h，dd)，5.06(1h，d)，6.50(1h，d)，6.91(1h，d)，7.51(1h，t)，7.66(1h，dd)，8.65(1h，s)。有1个可交换的质子没有观察到。m/z：es+[m+h]+456。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2开始，以类似于前述相应的阻转异构体1的方式制备8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2(151mg，77％)，灰白色固体。所希望的阻转异构体2示出：1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)2.89-3.21(5h，m)，3.78-4.01(1h，m)，4.32-4.57(2h，m)，5.06(1h，d)，6.51(1h，d)，6.95(1h，d)，7.52(1h，t)，7.67(1h，dd)，8.65(1h，s)。2x可交换的h的没有看到。m/z：es+[m+h]+456。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(实例28)
在-78℃，向8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(0.106g，0.23mmol)在二氯甲烷(3ml)、2-丙醇(1ml)和三乙胺(0.032ml，0.23mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.022g，0.24mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液(经5min缓慢逐滴添加)并且将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。将反应混合物升温至环境温度，用dcm(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤，将有机层通过相分离柱并且在真空中浓缩以给出粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)，使用水(含有1％nh3)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所希望的化合物实例28的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体1(0.066g，55.7％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.94-3.14(2h，m)，3.99-4.22(3h，m)，4.23-4.52(1h，m)，4.52-4.75(2h，m)，4.74-5(1h，m)，5.75(1h，dd)，6.18(1h，dd)，6.68(1h，d)，6.86(1h，s)，7.19(1h，d)，7.78(1h，t)，7.93(1h，dd)，8.60(1h，s)。m/z：es+[m+h]+510。
8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2(实例29)
从8-[(8as)-6-氯-4-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2开始，以类似于实例28的方式制备实例29，8-[(8as)-6-氯-4-氟-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-氟异喹啉-1(2h)-酮-阻转异构体2(0.083g，49％)，白色固体。实例29示出：1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.93-3.2(1h，m)，3.35-3.58(2h，m)，4.02(1h，d)，4.09-4.75(4h，m)，4.86(1h，dd)，5.75(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.68(1h，d)，6.76-7.02(1h，m)，7.19(1h，d)，7.79(1h，t)，7.94(1h，dd)，8.61(1h，s)，11.01(1h，s)。m/z：es+[m+h]+510。
叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1和阻转异构体2
将pd118(0.086g，0.13mmol)添加至(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(cas1245816-10-7；0.418g，2.37mmol)和叔丁基(s)-10-溴-11-氯-9-氟-3，4，13，13a-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-2(1h)-甲酸酯(0.5g，1.06mmol)在二噁烷(15ml)和2m水性碳酸钠(2.90ml，5.81mmol)的混合物中的脱气悬浮液中。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将冷却的反应混合物用etoac(50ml)稀释，用2m水性na2co3(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将该粗材料通过快速硅胶色谱(在庚烷中0-100％etoac的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥以提供黄色固体。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：phenomenexc1，30x250mm，5微米，流动相：40％meoh+0.1％nh3/60％scco2，流速：100ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。将含有级分的产物蒸发以给出呈灰白色固体的第一洗脱的阻转异构体叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1(58mg，49％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.23(3h，s)，2.95-3.37(3h，m)，3.74-4.01(1h，m)，4.16(2h，s)，4.36-4.69(2h，m)，5.04(1h，d)，7.36(1h，d)，7.50(1h，d)，7.58(1h，s)，8.71(1h，s)，10.83(1h，s)。m/z：es+[m+h]+525。
还分离出呈灰白色固体的该相同化合物的第二洗脱的阻转异构体，阻转异构体2(34mg，29％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(9h，s)，2.23(3h，s)，2.98-3.4(3h，m)，3.95(1h，d)，4.17(2h，s)，4.42-4.68(2h，m)，5.05(1h，d)，7.38(1h，d)，7.51(1h，d)，7.60(1h，s)，8.72(1h，s)，10.34(1h，s)。m/z：es+[m+h]+525。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2
在0℃，在氮气下，向叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体2(0.151g，0.29mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加2，2，2-三氟乙酸(1ml，13.06mmol)并且将反应混合物搅拌两小时然后将溶剂蒸发。将残余物溶于甲醇中并施加至用甲醇充分洗涤的5gscx柱，然后将产物使用在甲醇中的1m氨洗脱。将溶剂蒸发以得到呈灰白色固体的(13as)-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-1，2，3，4，13，13a-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2(0.122g，100％)。m/z：es+[m+h]+425。
(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1
从叔丁基(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯-阻转异构体1开始，以类似于前述相应的阻转异构体2的方式制备(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1(0.116g，100％)，灰白色固体。产物示出：m/z：es+[m+h]+425。
(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体2(实例30)
在环境温度，将dipea(150μl，0.86mmol)一次性添加至在dma(1.2ml)中的(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体2(122mg，0.29mmol)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(131mg，0.34mmol)和(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸.hcl盐(52.3mg，0.32mmol)中。将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水(10ml)中，萃取到etoac(2x25ml)中，用盐水(20ml)洗涤，将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，50mm直径，100mm长度)，使用水(含有0.1％nh3)与mecn的渐减极性混合物作为洗脱液来纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的实例30，(79mg，51％)，(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体2。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)2.14(3h，s)，2.17(6h，s)，3.03-3.09(3h，m)，3.38-3.53(2h，m)，3.92-4.21(2h，m)，4.22-4.42(1h，m)，4.43-4.56(1h，m)，4.56-4.76(2h，m)，4.75-4.97(1h，m)，6.42-6.78(2h，m)，7.37(1h，d)，7.5-7.65(2h，m)，8.63(1h，s)。m/z：es+[m+h]+536。
(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例31)
从(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-阻转异构体1开始，以类似于实例30的方式制备(2e)-1-[(8as)-6-氯-4-氟-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-阻转异构体1(实例31)(68mg，47％)，白色固体。实例31示出：1hnmr(400mhz，dmso，100℃)2.17(3h，s)，2.21(6h，s)，3.27-3.61(5h，m)，4.03-4.28(3h，m)，4.34(1h，d)，4.60(1h，dd)，4.69(1h，dd)，4.78-4.94(1h，m)，6.5-6.78(2h，m)，7.36(1h，d)，7.50(1h，s)，7.57(1h，d)，8.62(1h，s)。m/z：es+[m+h]+536。
甲基n-苄基-d-丙氨酸酯
在0℃，将硼氢化钠(27.1g，716.44mmol)分批添加至甲基d-丙氨酸酯盐酸盐(25g，179.11mmol)、苯甲醛(18.15ml，179.11mmol)和三乙胺(49.9ml，358.22mmol)在meoh(250ml)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和nh4cl(200ml)淬灭，用dcm(3x100ml)萃取并且用na2so4干燥，并且将滤液蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的10％至30％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色油状物的甲基n-苄基-d-丙氨酸酯(15g，43％)。1hnmr(300mhz，cdcl3，30℃)1.35(3h，d)，2.07(1h，s)，3.32-3.47(1h，m)，3.69(1h，d)，3.75(3h，s)，3.82(1h，d)，7.29-7.43(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝194。
(3r)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
在0℃，将2-甲基丙基氯甲酸酯(0.848g，6.21mmol)缓慢添加至在thf(4ml)中的(2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(1.407g，5.69mmol)和n-甲基吗啉(0.628g，6.21mmol)中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。添加在thf(4ml)中的甲基n-苄基-d-丙氨酸酯(1g，5.17mmol)溶液并且将反应搅拌过夜。将反应混合物用水(50ml)淬灭，用etoac(3x20ml)萃取，将有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为石油醚中的0至40％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈无色液体的(3r)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(0.52g，24％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)11.39(9h，s)，1.47(3h，s)，2.62(1h，dd)，2.72(1h，dd)，3.54(1h，s)，3.67(3h，s)，3.68(3h，s)，4.25(1h，d)，4.75(2h，s)，4.98(1h，s)，7.37(5h，d)。m/z：es+[m+h]+＝423。
[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯
在室温，将tfa(1ml)添加至(3r)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(500mg，1.18mmol)在dcm(5ml)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发并且将残余物悬浮于饱和碳酸钠中并且搅拌4小时，然后用dcm萃取并且蒸发。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至40％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色油状物的[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(330mg，96％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.51(3h，d)，2.87(1h，dd)，3.27(1h，dd)，3.77(3h，s)，3.97(1h，m)，4.11(1h，d)，4.50(1h，dd)，5.26(1h，d)，7.28-7.46(5h，m)，7.65(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝291。
2-[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇
在0℃，将氢化锂铝(2.56g，67.51mmol)分批添加至在thf(50ml)中的[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(2.45g，8.44mmol)中。将所得到的悬浮液在60℃下搅拌持续3小时。在室温，将反应混合物用dcm稀释并且用水(2.56ml)和15％naoh(7.68ml)淬灭，然后过滤并蒸发以得到呈无色油状物的2-[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(1.8g，91％)，其在静置时固化。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.08(1h，d)，1.15(3h，d)，1.45-1.53(2h，m)，1.68-1.81(1h，m)，2.17-2.27(1h，m)，2.54-2.65(1h，m)，2.65-2.73(1h，m)，2.87-2.98(2h，m)，3.10(1h，d)，3.72-3.79(2h，m)，4.12(1h，d)，7.29-7.36(5h，m)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝235。
5-{2-[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-8-氟喹唑啉-4-醇
在25℃，将氢化钠(0.888g，22.19mmol)分批添加至在thf(40ml)中的2-[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(1.3g，5.55mmol)中。所得悬浮液在室温搅拌30分钟。然后添加7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.172g，8.32mmol)并且将所得混合物在60℃搅拌4小时。反应混合物用水(1ml)淬灭并蒸发至干燥。将粗产物通过快速c18快速色谱法(以在水中的0至30％meoh(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈黄色固体的5-{2-[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-8-氟喹唑啉-4-醇(1.8g，68％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.28(3h，d)，1.35(1h，q)，1.92(1h，d)，2.56(2h，dq)，2.73-3.04(2h，m)，3.18(2h，dd)，3.51(2h，s)，3.75-4.00(1h，m)，4.18-4.45(2h，m)，6.84(1h，d)，7.27-7.38(5h，m)，8.51(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝475。
(6ar，9s)-8-苄基-2-溴-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉
在25℃，将四氯甲烷(1.827ml，18.93mmol)添加至在dce(0.5ml)中的5-{2-[(2r，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-8-氟喹唑啉-4-醇(1.8g，3.79mmol)和三苯基膦(2.98g，11.36mmol)中。将所得混合物在80℃搅拌4小时然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速c18快速色谱法(以在水中的0至20％meoh(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈棕色固体的(6ar，9s)-8-苄基-2-溴-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(1.6g，92％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)0.93-1.36(3h，m)，1.55-2.37(2h，m)，2.65-3.26(3h，m)，3.34-3.69(2h，m)，3.73-4.82(5h，m)，7.17(3h，s)，7.30(3h，s)，7.43(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝457。
(6ar，9s)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉
在25℃，将n-氯代琥珀酰亚胺(657mg，4.92mmol)添加至在mecn(10ml)中的(6ar，9s)-8-苄基-2-溴-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(750mg，1.64mmol)中。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将粗产物通过闪烁c18-快速色谱法(在水中0％到40％meoh的洗脱梯度)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的(6ar，9s)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(550mg，68％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.56(3h，td)，1.85-1.94(2h，m)，2.92-3.33(2h，m)，3.47-4.47(7h，m)，4.73(1h，s)，7.26-7.73(5h，m)，8.80(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝491。
2-[(6ar，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体1和2
在氮气下，将ruphos-pd-g3(85mg，0.10mmol)添加至(6ar，9s)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(500mg，1.02mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(396mg，2.54mmol)、碳酸钾(422mg，3.05mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(47.4mg，0.10mmol)在1，4-二噁烷/水(10ml)(4∶1比率)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌30分钟然后蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(以石油醚中的0至60％etoac的洗脱梯度)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的2-[(6ar，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚的阻转异构体1(65.0mg，12.22％)。1hnmr(400mhz，cd3od，30℃)0.97-1.07(3h，m)，1.16-1.22(3h，m)，1.64-1.76(1h，m)，2.77-2.87(1h，m)，3.06-3.19(1h，m)，3.36-3.53(2h，m)，3.84-3.93(1h，m)，4.03-4.62(3h，m)，6.68-6.82(2h，m)，7.17-7.50(7h，m)，8.38(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝523。在此之后得到呈淡黄色产物的2-[(6ar，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚的阻转异构体2(55mg，10％)。1hnmr(400mhz，cd3od，30℃)1.19(3h，d)，1.75-1.92(1h，m)，2.30-2.46(3h，m)，2.78-2.86(1h，m)，3.09-3.13(1h，m)，3.44-3.57(1h，m)，3.79-3.98(4h，m)，4.23-4.57(1h，m)，6.68-6.81(2h，m)，7.21-7.42(7h，m)，8.48(1h，s)。有一个可交换的质子没有看到。m/z：es+[m+h]+＝523。
2-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体2
在一个大气压的氢气下，在室温，将在thf(5ml)中的2-[(6ar，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体2(50mg，0.10mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.111ml，0.48mmol)和10％钯碳(20.35mg，0.02mmol)搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液减压去除。反应混合物用meoh(5ml)稀释并且添加在1，4-二噁烷(2ml，8mmol)中的4mhcl。将所得溶液在室温下搅拌1小时。减压去除溶剂。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用7mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的2-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体2(40mg，97％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。m/z：es+[m+h]+＝433。
1-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮阻转异构体2，实例32
在0℃，将丙烯酰氯(8.36mg，0.09mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加至2-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体2(40mg，0.09mmol)和dipea(0.032ml，0.18mmol)在dmf(2.000ml)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至40％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的1-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮，阻转异构体2，(实例32)(17mg，37％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.13-1.22(3h，m)，1.98(1h，dd)，2.20-2.38(1h，m)，3.41-3.69(2h，m)，3.88-4.33(3h，m)，4.45-4.52(1h，m)，4.53-5.07(2h，m)，5.74(1h，d)，6.18(1h，d)，6.75-6.87(3h，m)，7.34(1h，q)，8.45(1h，s)，10.19(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝487。
2-((3s，14ar)-11-氯-9-氟-3-甲基-1，3，4，13，14，14a-六氢-2h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-10-基)-3-氟苯酚阻转异构体1
在一个大气压的氢气下，在室温，将在thf(5ml)中的2-[(6ar，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(55mg，0.11mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.122ml，0.53mmol)和10％钯碳(22.38mg，0.02mmol)搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液减压去除。反应混合物用meoh(5ml)稀释并且添加在1，4-二噁烷(2ml，8mmol)中的4mhcl。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂减压去除。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用7mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的2-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体1(40mg，88％)。将该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。m/z：es+[m+h]+＝433。
1-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮阻转异构体1，实例33
在0℃，将丙烯酰氯(8.36mg，0.09mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加至2-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚阻转异构体1(40mg，0.09mmol)和dipea(0.032ml，0.18mmol)在dmf(2.000ml)中的搅拌溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌1小时。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至30％mecn(0.1％tfa)的洗脱梯度)纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的1-[(6ar，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(25mg，56％)阻转异构体1(实例33)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.17(3h，d)，1.98-2.05(1h，m)，2.24-2.34(1h，m)，3.52-3.77(2h，m)，3.93-4.38(3h，m)，4.48-5.09(3h，m)，5.76(1h，d)，6.18(1h，d)，6.77-6.89(3h，m)，7.37(1h，q)，8.55(1h，s)。有一个可交换的没有看到。m/z：es+[m+h]+＝487。
7-溴-4-氯-5，8-二氟喹唑啉
在室温，将草酰二氯化物(2.74ml，31.26mmol)添加至7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.04g，7.82mmol)和dmf(0.030ml，0.39mmol)在dcm(150ml)中的搅拌的悬浮液中。将所得混合物在室温搅拌2天。添加另外的草酰二氯化物(1.0ml)并且将悬浮液在室温搅拌另外的24小时。将反应混合物蒸发以得到粗产物，通过lcms其仍然含有约30％sm，因此将混合物悬浮在dcm(150ml)中并且添加草酰二氯化物(2.74ml，31.26mmol)并且将所得混合物在室温搅拌另外的24小时。将所得溶液蒸发以得到呈黄色固体的粗产物，2.1g，其不经进一步纯化而使用。
叔丁基4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温，将dipea(5.24ml，30.06mmol)添加至在mecn(100ml)中的叔丁基3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸酯(1.73g，7.51mmol)和7-溴-4-氯-5，8-二氟喹唑啉(2.1g，7.51mmol)的搅拌混合物中。将所得溶液在室温搅拌3小时，在约30分钟之后形成了悬浮液。将沉淀物通过过滤收集，用mecn(3x20ml)洗涤并且真空干燥以得到所希望的产物，2.64g。静置过夜后，分离出第二批的所希望的产物300mg以得到呈白色固体的叔丁基4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸酯(2.94g，83％)，其不经进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.43(9h，s)，1.71-1.82(2h，m)，2.86(1h，s)，3.18(1h，s)，3.37-3.51(2h，m)，3.72(1h，d)，3.97(2h，d)，4.36(1h，s)，4.70(1h，s)，7.75(1h，dd)，8.62(1h，s)oh未观察到，m/z(es+)，[m+h]+473，475。
叔丁基2-溴-1-氟-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯
在室温，在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(6.2ml，6.21mmol，在thf中的1m溶液)添加至叔丁基4-(7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4-基)-3-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸酯(2.94g，6.21mmol)在nmp(100ml)中的搅拌的悬浮液中。将所得溶液在100℃下搅拌45分钟。允许反应混合物冷却，用水(100ml)稀释，并且用醚(3x200ml)萃取，将有机层合并，用饱和的盐水(2x150ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将该粗产物悬浮在dcm(3ml)和meoh(0.5ml)中，将固体通过过滤收集，用dcm(2ml)洗涤并且真空干燥以得到呈奶油状固体的叔丁基2-溴-1-氟-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(0.854g，30％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.57(9h，s)，2.01-2.16(1h，m)，2.23-2.35(1h，m)，3.34-3.53(2h，m)，3.68-3.86(2h，m)，3.91-4.11(2h，m)，4.32(1h，t)，4.54(1h，dd)，4.81(1h，s)，7.40(1h，d)，8.59(1h，s)，m/z(es+)，[m+h]+453，455。
叔丁基1-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯
在氮气下，将与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(155mg，0.189mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁硼烷)(1.45g，5.69mmol)和乙酸钾(373mg，3.8mmol)添加至叔丁基2-溴-1-氟-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(861mg，1.9mmol)在二噁烷(45ml)中的搅拌且脱气的溶液中。在90℃下，将所得的混合物搅拌17小时。允许反应混合物冷却，蒸发并且在etoac(150ml)和水(75ml)/饱和的盐水(50ml)之间分配，将混合物通过硅藻土过滤，将有机层分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物叔丁基1-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(2.3g)，其不经进一步纯化而使用，m/z(es+)，[m+h]+501。
叔丁基1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯
将ruphospdg3(159mg，0.19mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(89mg，0.19mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)添加至8-溴-1-甲氧基-7-甲基异喹啉(479mg，1.90mmol)、叔丁基1-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(1.9mmol)在二噁烷(20ml)和水(5ml)中的搅拌且脱气的溶液中，将混合物用氮气(5个循环)抽空，并且在80℃搅拌90分钟。允许反应混合物冷却，用etoac(75ml)稀释，并且用水(50ml)/饱和的盐水(50ml)洗涤，将水层用etoac(75ml)再萃取。将有机萃取物合并，用mgso4干燥，过滤并蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至70％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈浅褐色泡沫的叔丁基1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(619mg，60％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.50(9h，s)，1.65-1.77(1h，m)，1.95-2.1(3h，m)，2.22(3h，d)，3.4-3.57(5h，m)，3.64-3.78(2h，m)，3.95-4.07(1h，m)，4.22(1h，t)，4.38(1h，dt)，6.81-6.86(1h，m)，7.24(1h，d)，7.59(1h，dd)，7.73(1h，d)，7.95(1h，dd)，8.63(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+546。
叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯
在室温，将1-氯吡咯烷-2，5-二酮(167mg，1.25mm0l)添加至叔丁基1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(619mg，1.13mmol)在dmf(6ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌1小时。允许反应混合物冷却，用水(25ml)稀释，萃取到etoac(75ml)中，并且用饱和的盐水(50ml)洗涤。将该有机层用相分离柱干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(洗脱梯度为在庚烷中0至80％etoac)进行纯化。将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色胶状物的叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯(485mg，74％)。通过手性sfc，使用chiralpakic，30x250mm，5微米柱，流动相45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速90ml/min，bpr120巴，柱温度40℃，在220nm处进行uv检测的进一步的纯化分离出叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的第一洗脱的异构体(命名为对映异构体2，阻转异构体1)(63.7mg，13％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.49(9h，s)，1.98(1h，s)，2.19(3h，s)，2.25(1h，s)，3.54(3h，s)，3.57-3.95(6h，m)，4.45(3h，s)，7.27(1h，d)，7.63(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.67(1h，s)，19fnmr(376mhz，cdcl3，30℃)-128.46，-128.02，m/z(es+)，[m+h]+580；582。手性分析chiralpakic，3.0x150mm，3微米柱，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速2.0ml/min，bpr120巴，温度40℃，rt1.49min。在此之后得到叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的第二洗脱的异构体(命名为对映异构体1，阻转异构体1)(32.6mg，7％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.49(9h，s)，1.99-2.11(1h，m)，2.19(3h，s)，2.22-2.3(1h，m)，3.56(3h，s)，3.59-3.91(6h，m)，4.24-4.59(3h，m)，7.27(1h，d)，7.64(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.68(1h，s)，19fnmr(376mhz，cdcl3，30℃)-129.30，-128.54，m/z(es+)，[m+h]+580；582。手性分析chiralpakic，3.0x150mm，3微米柱，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速2.0ml/min，bpr120巴，温度40℃，rt1.66min。在此之后得到叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的第三洗脱(命名为对映异构体2，阻转异构体2)(42.6mg，9％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.49(9h，s)，2-2.11(1h，m)，2.19(3h，s)，2.25(1h，s)，3.56(3h，s)，3.61-3.87(6h，m)，4.27-4.53(3h，m)，7.25-7.29(1h，m)，7.64(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.68(1h，s)，19fnmr(376mhz，cdcl3，30℃)-129.34，-128.54，m/z(es+)，[m+h]+580，582。手性分析chiralpakic，3.0x150mm，3微米柱，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速2.0ml/min，bpr120巴，温度40℃，rt2.79min。在此之后得到叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的第四洗脱(命名为对映异构体1，阻转异构体2)(68.5mg，14％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.49(9h，s)，1.92-2.03(1h，m)，2.19(3h，s)，2.21-2.32(1h，m)，3.54(3h，s)，3.4-3.95(6h，m)，4.21-4.54(3h，m)，7.27(1h，d)，7.63(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.67(1h，s)，19fnmr(376mhz，cdcl3，30℃)-128.02，-128.46，m/z(es+)，[m+h]+580；582。手性分析chiralpakic，3.0x150mm，3微米柱，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速2.0ml/min，bpr120巴，温度40℃，rt4.11min。
8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮对映异构体1，阻转异构体1
将叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的对映异构体1，阻转异构体1(39mg，0.07mmol)在dmf(1.0ml)中的溶液添加至4-甲基苯磺酸水合物(63.9mg，0.34mmol)和氯化锂(14mg，0.34mmol)中并且密封到微波管中。将该反应在微波反应器中加热至120℃持续30分钟并且冷却至室温。将该粗反应混合物通过离子交换色谱法使用scx柱进行纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈奶油状固体的8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体1，阻转异构体1(30mg，96％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.91-2.04(1h，m)，2.16(3h，s)，2.44-2.58(1h，m)，2.94-3.02(3h，m)，3.12-3.21(1h，m)，3.4-3.47(1h，m)，3.84(1h，s)，4.32-4.5(2h，m)，4.85(1h，s)，6.52(1h，d)，6.93(1h，d)，7.58(1h，d)，7.65(1h，d)，8.44(1h，s)，8.56(1h，s)，nh未看到，m/z(es+)，[m+h]+466，468。
8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮对映异构体1，阻转异构体2
将在dmf(2ml)中的叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的对映异构体1，阻转异构体2(81mg，0.14mmol)的溶液添加至4-甲基苯磺酸水合物(133mg，0.70mmol)和氯化锂(29mg，0.70mmol)中并且密封到微波管中。将该反应在微波反应器中加热至120℃持续30分钟并且冷却至室温。将该粗反应混合物通过离子交换色谱法使用scx柱进行纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体1，阻转异构体2(56mg，86％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.8-1.93(1h，m)，2.04(3h，s)，2.66-2.75(2h，m)，2.81(2h，d)，3.04(1h，d)，3.33-3.45(1h，m)，3.72(1h，d)，4.23-4.36(1h，m)，4.36-4.47(1h，m)，4.74(1h，s)，6.58(1h，d)，7.05-7.18(1h，m)，7.70(2h，s)，8.42(1h，s)，10.87(1h，d)，nh未看到，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-131.44，m/z(es+)，[m+h]+466，468。
8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮对映异构体2，阻转异构体1
将叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的对映异构体2，阻转异构体1(74mg，0.13mmol)在dmf(1.2ml)中的溶液添加至4-甲基苯磺酸水合物(121mg，0.64mmo])和氯化锂(27mg，0.64mmol)中并且密封到微波管中。将该反应在微波反应器中加热至120℃持续30分钟并且冷却至室温。将该粗反应混合物通过离子交换色谱法使用scx柱进行纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈奶油状固体的8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体2，阻转异构体1(46mg，77％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.8-1.93(1h，m)，2.04(3h，s)，2.66-2.75(2h，m)，2.81(2h，d)，3.04(1h，d)，3.33-3.45(1h，m)，3.72(1h，d)，4.23-4.36(1h，m)，4.36-4.47(1h，m)，4.74(1h，s)，6.58(1h，d)，7.05-7.18(1h，m)，7.70(2h，s)，8.42(1h，s)，10.87(1h，d)，哌嗪nh未看到，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-131.44，m/z(es+)，[m+h]+466，468。
8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮对映异构体2，阻转异构体2
将叔丁基3-氯-1-氟-2-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-甲酸酯的对映异构体2，阻转异构体2(44mg，0.08mmol)在dmf(1.1ml)中的溶液添加至4-甲基苯磺酸水合物(72.1mg，0.38mmol)和氯化锂(16mg，0.38mmol)中并且密封到微波管中。将该反应在微波反应器中加热至120℃持续30分钟并且冷却至室温。将该粗反应混合物通过离子交换色谱法使用scx柱进行纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱并且将纯的级分蒸发至干燥以得到呈淡黄色固体的8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体2，阻转异构体2(35mg，99％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.82-1.94(1h，m)，2.04(3h，s)，2.66-2.74(2h，m)，2.79-2.89(2h，m)，3.05(1h，d)，3.35-3.45(1h，m)，3.69(1h，d)，4.29(1h，t)，4.42(1h，d)，4.75(1h，s)，6.58(1h，d)，7.08-7.18(1h，m)，7.66-7.76(2h，m)，8.42(1h，s)，10.86(1h，d)，nh哌嗪未看见，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-132.19，m/z(es+)，[m+h]+466，468。
8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮，对映异构体1，阻转异构体1实例34
将丙烯酰氯(5.41μl，0.07mmol)缓慢添加至8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，1′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体1，阻转异构体2(31mg，0.07mmol)和三乙胺(9.27μl，0.07mmol)在dcm(2ml)中的冷却至-70℃的搅拌溶液中。将所得溶液在-70℃下搅拌20min。将反应混合物蒸发并且将粗产物通过制备型hplc(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(在h2o中的28％-30％))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。平缓梯度：30％至60％mecn。在254nm处检测uv。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体1，阻转异构体1(19.3mg，56％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.89-2.01(1h，m)，2.05(3h，s)，2.14-2.27(1h，m)，3.64-3.95(6h，m)，4.29-4.57(3h，m)，5.73(1h，s)，6.17(1h，d)，6.59(1h，d)，6.80(1h，s)，7.14(1h，d)，7.72(2h，d)，8.52(1h，s)，10.87(1h，s)，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-131.09，-130.89，m/z(es+)，[m+h]+520，522。在phenomonexc3，3.0x150mm，3微米柱，洗脱液20％meoh+0.1％nh3/80％scco2，流速：2.0ml/min，bpr120巴，柱温度40℃，rt0.84min进行分析型手性sfc分析。
8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮，对映异构体1，阻转异构体2实例35
将丙烯酰氯(5.41μl，0.07mmol)缓慢添加至8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体1，阻转异构体2(31mg，0.07mmo])和三乙胺(9.27μl，0.07mmol)在dcm(2ml)中的冷却至-70℃的搅拌溶液中。将所得溶液在-70℃下搅拌20分钟。将反应混合物蒸发并且将粗产物通过制备型hplc(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(在h2o中的28％-30％))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。平缓梯度：30％至60％mecn。在254nm处检测uv。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体1，阻转异构体2(22.8mg，66％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.82-2(1h，m)，2.06(3h，s)，2.15-2.29(1h，m)，3.64-3.98(6h，m)，4.31-4.58(3h，m)，5.66-5.8(1h，m)，6.16(1h，dd)，6.59(1h，d)，6.79(1h，dd)，7.08-7.17(1h，m)，7.71(2h，s)，8.51(1h，s)，10.89(1h，d)，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-130.46，-130.25，m/z(es+)，[m+h]+520，522。在phenomonexc3，3.0x150mm，3微米柱，洗脱液30％meoh+0.1％nh3/70％scco2，流速：2.0ml/min，bpr120巴，柱温度40℃，rt1.29min进行分析型手性sfc分析。
8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮，对映异构体2，阻转异构体1实例36
将丙烯酰氯(8.02μl，0.10mmol)缓慢添加至8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体2，阻转异构体1(46mg，0.10mmol)和三乙胺(14μl，0.10mmol)在dcm(2ml)中的冷却至-70℃的搅拌溶液中。将所得溶液在-70℃下搅拌15分钟。将反应混合物蒸发并且将粗产物通过制备型hplc(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(在h2o中的28％-30％))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。平缓梯度：30％至60％mecn。在254nm处检测uv。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体2，阻转异构体1(23.5mg，46％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.90(1h，s)，2.06(3h，s)，2.23(1h，d)，3.61-3.99(6h，m)，4.28-4.59(3h，m)，5.66-5.79(1h，m)，6.16(1h，dd)，6.59(1h，d)，6.79(1h，dd)，7.09-7.16(1h，m)，7.71(2h，s)，8.51(1h，s)，10.89(1h，d)，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-130.46，-130.25，m/z(es+)，[m+h]+520，522。在phenomonexc3，3.0x150mm，3微米柱，洗脱液25％meoh+0.1％nh3/75％scco2，流速：2.0ml/min，bpr120巴，柱温度40℃，rt1.30min进行分析型手性sfc分析。
8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮对映异构体2，阻转异构体2实例37
将丙烯酰氯(6.10μl，0.08mmol)缓慢添加至8-(3-氯-1-氟-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基)-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体2，阻转异构体2(35mg，0.08mmol)和三乙胺(10.47μl，0.08mmol)在dcm(2ml)中的冷却至-70℃的搅拌溶液中。将所得溶液在-70℃下搅拌15分钟。将反应混合物蒸发并且将粗产物通过制备型hplc(沃特世cshc18obd柱，30x100mm内径，5微米粒度)(使用水(含有按体积计1％的nh4oh(在h2o中的28％-30％))和mecn的极性递减混合物作为洗脱液)纯化。平缓梯度：30％至60％mecn。在254nm处检测uv。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥以得到呈白色固体的8-[3-氯-1-氟-8-(丙-2-烯酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮的对映异构体2，阻转异构体2(13.3mg，34％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.85-2.02(1h，m)，2.05(3h，s)，2.16-2.27(1h，m)，3.62-3.99(6h，m)，4.29-4.57(3h，m)，5.68-5.77(1h，m)，6.17(1h，d)，6.59(1h，d)，6.71-6.86(1h，m)，7.08-7.19(1h，m)，7.65-7.78(2h，m)，8.52(1h，s)，10.87(1h，s)，19fnmr(376mhz，dmso，30℃)-131.09，-130.89，m/z(es+)，[m+h]+520，522。在phenomonexc3，3.0x150mm，3微米柱，洗脱液25％meoh+0.1％nh3/75％scco2，流速：2.0ml/min，bpr120巴，柱温度40℃，rt0.89min进行分析型手性sfc分析。
2-氨基-4-溴-5-氯-3，6-二氟苯甲酸
在rt，将n-氯代琥珀酰亚胺(5.30g，39.68mmol)添加至在浓h2so4(80ml)中的2-氨基-4-溴-3，6-二氟苯甲酸(5g，19.84mmol)中并且然后将反应混合物在80℃搅拌16h。将所得溶液冷却至室温并且倒在冰上。将沉淀物通过过滤收集并且真空干燥以得到呈黄色固体的2-氨基-4-溴-5-氯-3，6-二氟苯甲酸(4.50g，79％)。1hnmr(400mhz，dmso)7.78(2h，brs)。m/z：es+[m+h]+＝286。
7-溴-6-氯-5，8-二氟喹唑啉-4-醇
在rt，将2-氨基-4-溴-5-氯-3，6-二氟苯甲酸(4.5g，15.71mmol)添加至乙酸甲脒(19.63g，188.51mmol)在iproh(40ml)和乙醇(40ml)中的溶液中。在100℃将所得溶液搅拌过夜然后冷却至rt并且倾倒入水中并且通过过滤收集沉淀物，用水(400ml)洗涤，并且真空干燥以得到呈棕色固体的7-溴-6-氯-5，8-二氟喹唑啉-4-醇(3.70g，80％)。1hnmr(400mhz，dmso)8.20(1h，s)，12.67(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝295。
甲基n-苄基-d-丙氨酸酯
在0℃，将硼氢化钠(11.0g，291mmol)分批添加至在meoh(11)中的甲基d-丙氨酸酯(30g，290mmol)、三乙胺(162ml，1160mmol)和苯甲醛(61.7g，581.8mmol)中。将所得混合物在rt下搅拌4h。将反应混合物用饱和nh4cl(200ml)淬灭，用dcm(3x100ml)萃取，将有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的20％至30％etoac)纯化以给出呈无色油状物的甲基n-苄基-d-丙氨酸酯(42.1g，75％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.31(3h，d)，3.54(3h，s)，4.02-4.07(1h，m)，4.53(2h，s)，7.22-7.26(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝194。
(3s)-4-{苄基[(2r)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
在0℃，将4-甲基吗啉(12.6g，124mmol)添加至在thf(250ml)中的(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(30.7g，124mmol)和氯甲酸异丁酯(15.55g，113.8mmol)中。将所得溶液在0℃搅拌1h并且然后在0℃添加甲基n-苄基-d-丙氨酸酯(20g，100mmol)在thf(250ml)中的溶液。将所得溶液在rt下搅拌16h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的0至50％etoac)纯化以给出呈黄色油状物的(3s)-4-{苄基[(2r)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(4.9g，11％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.47(9h，s)，1.47-1.52(3h，s)，2.39-2.54(1h，m)，2.64-2.89(1h，m)，3.44-3.64(7h，m)，3.93-4.29(1h，m)，4.57-4.90(2h，m)，7.01-7.76(6h，m)。m/z：es+[m+h]+＝423。
[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯
在0℃，将tfa(8.94ml，116mmol)添加至在dcm(50ml)中的(3s)-4-{苄基[(2r)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(4.9g，12mmol)中。将所得溶液在rt搅拌1h并且蒸发。将粗产物溶解在饱和水性na2co3(100ml)中并且在rt搅拌2h然后通过c18-快速色谱法(在水中的0至70％meoh)纯化以给出呈黄色油状物的甲基[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(2.8g，83％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.43(3h，d)，2.73-2.98(2h，m)，3.64(3h，s)，3.65-3.72(1h，m)，4.07-4.21(1h，m)，4.51(1h，t)，4.84-5.07(1h，m)，7.22-7.41(5h，m)，8.30(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝291。
2-[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇
在0℃，将氢化锂铝(2.93g，77.2mmol)分批添加至[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(2.8g，9.6mmol)在thf(50ml)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌0.5h然后在rt搅拌另外的2h。将反应混合物用水(7.8ml)和15％naoh(23.5ml)淬灭并且通过硅藻土过滤。将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发以得到黄色油状物。将粗产物通过c18-快速色谱法(在水中的0至55％meoh)纯化以给出呈无色油状物的2-[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(2.02g，89％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.09(3h，d)，1.16-1.43(2h，m)，1.48-1.69(1h，m)，2.01-2.24(1h，m)，2.29-2.40(1h，m)，2.47-2.63(2h，m)，2.70-2.85(1h，m)，2.93-3.11(1h，m)，3.25-3.58(4h，m)，4.00(1h，d)，7.24-7.38(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝235。
5-{2-[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇
在0℃，将氢化钠(0.725g，18.1mmol)添加至在thf(200ml)中的2-[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(2.142g，7.25mmol)中。将所得混合物在0℃下搅拌15min。然后添加7-溴-6-氯-5，8-二氟喹唑啉-4-醇(2.14g，7.25mmol)并且将混合物在60℃搅拌4h。将反应混合物用水(5ml)淬灭并且用2mhcl酸化至ph＝7，用etoac(3x200ml)萃取并且将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至60％mecn(0.1％nh4hco3))纯化以给出呈白色固体的5-{2-[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(1.75g，47％)。1hnmr(400mhz，cd3od)1.30(3h，d)，1.83-2.02(2h，m)，2.88-2.96(1h，m)，2.97-3.07(1h，m)，3.17-3.25(1h，m)，3.66-3.97(4h，m)，3.97-4.04(1h，m)，4.04-4.11(1h，m)，4.15-4.27(1h，m)，7.26-7.36(5h，m)，8.22(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝509。
(6as，9r)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉
在rt，将四氯甲烷(1.609ml，16.67mmol)添加至在1，2-二氯乙烷(50ml)中的5-{2-[(2s，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(1.7g，3.33mmol)和三苯基膦(2.62g，10mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌2h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至80％mecn(0.1％nh4hco3))纯化以给出呈黄色固体的(6as，9r)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(0.68g，42％)。1hnmr(400mhz，cd3od)1.15(3h，d)，1.75-1.90(1h，m)，2.29-2.56(3h，m)，2.80-2.85(1h，m)，3.05-3.21(2h，m)，3.46-3.56(1h，m)，3.71-3.92(2h，m)，4.25-4.50(2h，m)，7.25-7.37(5h，m)，8.44(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝491。
2-[(6as，9r)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚
将ruphos-pd-g3(187mg，0.22mmol)添加至在1，4-二噁烷/h2o(30ml，4∶1比率)中的(6as，9r)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(550mg，1.12mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(436mg，2.80mmol)、na2co3(474mg，4.47mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(104mg，0.22mmol)的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌1h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的80％至100％etoac)纯化以给出呈黄色固体的2-[(6as，9r)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(480mg，82％)。1hnmr(400mhz，cd3od)0.95-1.03(3h，m)，1.85-1.90(2h，m)，2.30-2.54(1h，m)，2.74-2.92(1h，m)，3.05-3.19(1h，m)，3.48-3.51(1h，m)，3.77-4.19(3h，m)，4.31-4.52(3h，m)，7.05-7.13(1h，m)，7.22-7.42(5h，m)，7.46-7.54(2h，m)，8.48(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝523。
2-((3r，14as)-11-氯-9-氟-3-甲基-1，3，4，13，14，14a-六氢-2h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-10-基)-3-氟苯酚
将在thf(10ml)中的10％钯炭(1.02g，0.96mmol)、二磺酸二叔丁酯(0.222ml，0.96mmol)和2-[(6as，9r)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(500mg，0.96mmol)在氢气气氛下，在1atm和rt搅拌1h。将反应混合物通过硅胶过滤并且将溶剂在真空中去除。将残余物溶解在dcm(10ml)中并且添加在1，4-二噁烷(1.2ml，4.78mmol)中的4mhcl。将所得溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至40％mecn(0.1％nh4hco3))纯化以给出呈白色固体的2-((3r，14as)-11-氯-9-氟-3-甲基-1，3，4，13，14，14a-六氢-2h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-10-基)-3-氟苯酚(350mg，85％)。1hnmr(400mhz，dmso)0.98-1.16(3h，m)，1.74-1.90(1h，m)，1.95-2.05(1h，m)，2.56-2.81(1h，m)，2.89-3.01(1h，m)，3.01-3.45(2h，m)，3.61-3.70(1h，m)，3.86-4.06(1h，m)，4.20-4.31(2h，m)，6.73-6.88(2h，m)，7.34-7.35(1h，m)，8.64(1h，s)，10.20(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝433。
1-[(6as，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例38；阻转异构体2，实例39)
在0℃，将在dmf(0.5ml)中的丙烯酰氯(32.2mg，0.36mmol)的溶液逐滴添加至2-((3r，14as)-11-氯-9-氟-3-甲基-1，3，4，13，14，14a-六氢-2h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-10-基)-3-氟苯酚(220mg，0.51mmol)和dipea(0.133ml，0.76mmol)在dmf(3.0ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌0.5h。反应混合物用水(1ml)淬灭并且将所得混合物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至40％mecn(1％nh4hco3))纯化以给出两个阻转异构体的混合物，其然后通过制备型手性-hplc(柱：chiralpakie，2x25cm，5μm；流动相a：hex(8mmol/lnh3.meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在16min内30b至30b；220/254nm；rt1：9.899；rt2：13.349)分离。将包含所希望的化合物的级分蒸发至干燥以首先得到呈白色固体的阻转异构体1，1-[(6as，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(实例38，33mg，13％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.12-1.23(3h，m)，1.82-2.06(1h，m)，3.15-3.27(0.5h，m)，3.43-3.72(1.5h，m)，3.86-4.04(2h，m)，4.19-4.52(3h，m)，4.54-5.08(2h，m)，5.74(1h，d)，6.18(1h，d)，6.73-6.93(3h，m)，7.34-7.35(1h，m)，8.45(1h，s)，10.15(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝487。在此之后得到呈白色固体的阻转异构体2，1-[(6as，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(实例39，33mg，13％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.18-1.28(3h，m)，1.83-2.15(1h，m)，3.13-3.27(0.5h，m)，3.43-3.69(1.5h，m)，3.88-4.04(2h，m)，4.19-4.52(3h，m)，4.55-5.05(2h，m)，5.74(1h，d)，6.18(1h，d)，6.74-6.97(3h，m)，7.34-7.35(1h，m)，8.45(1h，s)，10.19(h，d)。m/z：es+[m+h]+＝487。
(3s)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
在0℃，将氯甲酸异丁酯(15.55g，113.84mmol)添加至(2r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(30.7g，124mmol)和4-甲基吗啉(12.56g，124.19mmol)在thf(100ml)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1h并且然后在0℃添加甲基n-苄基-d-丙氨酸酯(20g，100mmol)在thf(10ml)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌过夜。反应混合物用水(200ml)淬灭，用etoac(3x100ml)萃取，将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发以给出粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的10％至25％etoac)纯化以给出呈黄色液体的(3r)-4-{苄基[(2r)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(5.6g，13％)。1hnmr(400mhz，cd3od)1.34(9h，s)，1.45(3h，d)，2.53-2.66(1h，m)，2.77-2.94(1h，m)，3.65(3h，s)，3.67(3h，s)，3.97-4.09(1h，m)，4.65-4.76(1h，m)，4.80-4.95(1h，m)，5.01-5.07(1h，m)，7.17-7.52(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝423。
[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯
在rt，将在1，4-二噁烷(4.97ml，19.9mmol)中的4mhcl添加至在meoh(20ml)中的(3r)-4-{苄基[(2r)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(5.6g，13mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除。反应混合物用饱和na2co3水溶液(50ml)稀释。将所得混合物在rt搅拌2h然后通过快速c18快速色谱法(在水中的0至70％meoh)纯化以给出呈无色液体的[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(2.5g，65％)。1hnmr(400mhz，cd3od)1.53(3h，d)，2.82-3.05(2h，m)，3.74(3h，s)，3.87-4.01(1h，m)，4.37(1h，d)，4.41-4.47(1h，m)，5.06(1h，d)，7.18-7.41(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝291。
2-[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇
在0℃，将氢化锂铝(2.61g，68.89mmol)分批添加至[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(2.5g，8.6mmol)在thf(50ml)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌0.5h然后在60℃搅拌另外的4h。将反应混合物用水(2.6ml)和15％水性naoh(7.8ml)淬灭，用dcm(200ml)稀释并且通过硅藻土过滤。将有机层蒸发至干燥以得到呈黄色液体的2-[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(1.8g，89％)。1hnmr(400mhz，cd3od)1.11(3h，d)，1.57-1.83(2h，m)，2.35-2.44(2h，m)，2.69-2.80(2h，m)，2.85-2.98(2h，m)，3.44(1h，d)，3.52-3.64(2h，m)，3.73(1h，d)，7.19-7.39(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝235。
5-{2-[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇
在0℃，将氢化钠(0.447g，18.6mmol)添加至在thf(50ml)中的2-[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(1.745g，7.45mmol)中。将所得混合物在0℃下搅拌15min。添加7-溴-6-氯-5，8-二氟喹唑啉-4-醇(2.2g，7.5mmol)并且将混合物在60℃搅拌4h。将反应混合物用水(5ml)淬灭，用2mhcl酸化至ph＝7，用etoac(3x200ml)萃取并且将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过c18-快速色谱法(在水中的0至70％mecn(0.1％nh4hco3))纯化以给出呈棕色固体的5-{2-[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(1.8g，47％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.00-1.11(3h，m)，1.68-1.87(1h，m)，1.87-2.11(1h，m)，2.28-2.42(2h，m)，2.66-2.86(3h，m)，2.85-3.17(2h，m)，3.86-4.09(2h，m)，4.10-4.20(1h，m)，7.25-7.34(5h，m)，8.16(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝509。
(6ar，9r)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉
在rt，将四氯甲烷(1.703ml，17.65mmol)添加至在1，2-二氯乙烷(20ml)中的5-{2-[(2r，5r)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(1.8g，3.53mmol)和三苯基膦(2.78g，10.6mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌2h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速c18快速色谱法(在水中的0至90％meoh(0.1％nh4hco3))纯化以给出呈黄色固体的(6ar，9r)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(0.42g，24％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.14-1.25(3h，m)，2.11-2.21(1h，m)，2.35-2.41(1h，m)，2.56-2.67(2h，m)，2.96-3.12(2h，m)，3.54-3.62(2h，m)，3.68-3.77(1h，m)，3.95-4.06(1h，m)，4.23-4.44(1h，m)，4.93-5.04(1h，m)，7.07-7.36(5h，m)，8.38(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝491。
2-[(6ar，9r)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚
将ruphos-pd-g3(119mg，0.14mmol)添加至在1，4-二噁烷/h2o(15ml；4∶1比率)中的(6ar，9r)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(350mg，0.71mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(277mg，1.78mmol)、na2co3(302mg，2.85mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(66.4mg，0.14mmol)的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌1h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的60％至80％etoac)纯化以给出呈淡黄色固体的2-[(6ar，9r)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(365mg，98％)。1hnmr(400mhz，cd3od)1.02(3h，d)，1.81-1.94(1h，m)，2.23-2.32(1h，m)，2.49-2.79(3h，m)，3.03-3.18(2h，m)，3.79-3.92(1h，m)，4.12-4.20(1h，m)，4.40-4.52(2h，m)，5.13-5.21(1h，m)，6.65-6.81(3h，m)，7.27-7.37(5h，m)，8.36(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝523。
2-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚
将在thf(20ml)中的10％钯炭(712mg，0.67mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.311ml，1.34mmol)和2-[(6ar，9r)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(350mg，0.67mmol)在氢气气氛下，在1atm和rt搅拌1h。将反应混合物通过硅胶过滤并且将溶剂在真空中去除。将反应混合物用dcm(20ml)稀释。添加在1，4-二噁烷(0.84ml，3.35mmol)中的4mhcl。将所得溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除并且将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。该柱用7mnh3/meoh洗脱以给出呈黄色固体的2-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(310mg，＞100％)。1hnmr(400mhz，dmso)。1.08(3h，d)，1.35-1.71(5h，m)，1.74-2.29(1h，m)，3.10-3.31(2h，m)，3.95-4.20(1h，m)，4.30-4.56(1h，m)6.63(1h，d)，6.71-6.82(1h，m)，6.85-7.01(1h，m)，8.48(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝433。
1-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例40；阻转异构体2，实例41)
在0℃，将在dmf(0.5ml)中的丙烯酰氯(43.1mg，0.48mmol)溶液分批添加至在dmf(2.5ml)中的2-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(300mg，0.69mmol)和dipea(0.12ml，0.69mmol)的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用水(0.5ml)淬灭并且将所得混合物通过c18-快速色谱法(在水中的0至40％mecn(0.1％nh4hco3))纯化以给出两个阻转异构体的混合物，然后将其通过制备型手性-hplc(柱：chiralpakia，2x25cm，5μm；流动相a：hex--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：30b至30b，在18min内；254/220nm；rt1：9.284；rt2：13.389)分离。这给出了呈白色固体的阻转异构体1，1-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(实例40，5mg，1％)。1hnmr(400mhz，cd3cn)1.18-1.33(3h，m)，1.67-1.81(1h，m)，2.26-2.33(1h，m)，2.93-3.48(2h，m)，3.48-4.47(3h，m)，4.53-4.83(3h，m)，5.49-5.74(1h，m)，6.05(1h，d)，6.42-6.62(1h，m)，6.74-6.96(2h，m)，7.30-7.44(1h，m)，8.47(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝487。在此之后得到呈白色固体的阻转异构体2，1-[(6ar，9r)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(实例41，30mg，9％)。1hnmr(400mhz，cd3cn)1.16-1.38(3h，m)，1.70-1.80(1h，m)，2.25-2.40(1h，m)，2.92-3.44(2h，m)，3.56-4.46(3h，m)，4.57-4.76(3h，m)，5.48-5.70(1h，m)，6.05(1h，d)，6.48-6.59(1h，m)，6.78-6.91(2h，m)，7.34-7.44(1h，m)，8.40-8.51(1h，m)。m/z：es+[m+h]+＝487。
甲基n-苄基-l-丙氨酸酯
在0℃，将硼氢化钠(11.01g，290.92mmol)分批添加至在meoh(1l)中的甲基l-丙氨酸酯(30g，290mmol)、三乙胺(162ml，1160mmol)和苯甲醛(61.7g，582mmol)中。将所得混合物在rt下搅拌4h。将反应混合物用饱和nh4cl(200ml)淬灭，用dcm(3x100ml)萃取，将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的20％至30％etoac)纯化以给出呈无色油状物的甲基n-苄基-l-丙氨酸酯(45g，80％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)1.33(3h，d)，3.32-3.46(1h，m)，3.74(3h，s)，4.66(2h，s)，7.34-7.45(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝194。
(3s)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
在0℃，将氯甲酸异丁酯(19.44g，142.3mmol)添加至在thf(50ml)中的(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(32g，130mmol)和4-甲基吗啉(15.7g，155.24mmol)的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1h并且然后在0℃添加甲基n-苄基-l-丙氨酸酯(25g，130mmol)在thf(20ml)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌过夜。反应混合物用水(50ml)淬灭，用etoac(3x200ml)萃取，将有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发以得到黄色液体。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的0至30％etoac)纯化以给出呈黄色油状物的(3s)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(20g，37％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)1.31-1.38(3h，m)，1.45(9h，s)，2.77-3.09(2h，m)，3.46(2h，s)，3.59-3.72(6h，m)，4.49-4.72(1h，m)，5.16-5.21(1h，m)，7.29-7.43(5h，m)。m/z：es+[m+h]+＝423。
[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯
在rt，将tfa(54g，470mmol)添加至(3s)-4-{苄基[(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(20g，47mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。将所得溶液在rt搅拌2h并且蒸发。将粗产物重新溶解在饱和水性nahco3(200ml)中。将溶液在rt搅拌2h，然后通过c18-快速色谱法(在水中的0至60％mecn)纯化以给出呈黄色油状物的[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(6.5g，47％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)1.50(3h，d)，2.68-2.81(2h，m)，3.70-3.71(1h，m)，3.74(3h，s)，3.97-4.06(1h，m)，4.41-4.54(1h，m)，5.25-5.31(1h，m)，7.22-7.37(6h，m)。m/z：es+[m+h]+＝291。
2-[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇
在0℃，将氢化锂铝(6.80g，179mmol)分批添加到[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基-3，6-二氧代哌嗪-2-基]乙酸甲酯(6.5g，22mmol)在thf(20ml)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌0.5h然后在rt搅拌另外的4h。将反应混合物用水(6.5ml)和15％水性naoh(19.5ml)淬灭，通过硅藻土垫过滤并且用dcm(3x100ml)洗涤以在蒸发后得到呈淡黄色液体的2-[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(4.6g，88％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)1.07(3h，d)，1.42-1.50(1h，m)，2.25-2.32(1h，m)，2.34-2.44(2h，m)，2.65-2.87(3h，m)，2.92-3.05(2h，m)，3.35-3.48(1h，m)，3.69-3.82(3h，m)，4.71(1h，s)，7.32-7.35(3h，m)，7.37-7.40(2h，m)。m/z：es+[m+h]+＝235。
5-{2-[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇
在0℃，将氢化钠(0.85g，21mmol)添加至在thf(20ml)中的2-[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙-1-醇(2g，8.5mmol)中。将所得混合物在0℃下搅拌15min。然后添加7-溴-6-氯-5，8-二氟喹唑啉-4-醇(2.52g，8.53mmol)并且将混合物在60℃搅拌3h。反应混合物用水(20ml)淬灭并且用2hhcl酸化至ph＝7。将混合物用etoac(3x100ml)萃取。将有机层合并且浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在dcm中0至10％meoh)纯化以给出呈棕色固体的5-{2-[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(1.4g，32％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.17(3h，d)，2.14-2.25(1h，m)，2.46-2.51(2h，m)，2.71-2.94(3h，m)，3.11-3.25(1h，m)，3.45(1h，d)，3.69(1h，d)，3.89-4.24(3h，m)，7.31-7.45(5h，m，8.19(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝509。
(6as，9s)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉
在rt，将四氯甲烷(1.33ml，13.7mmol)添加至在1，2-二氯乙烷(20ml)中的5-{2-[(2s，5s)-4-苄基-5-甲基哌嗪-2-基]乙氧基}-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(1.4g，2.8mmol)和三苯基膦(2.16g，8.24mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌2h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过c18-快速色谱法(在水中的0至80％mecn(0.1％nh4hco3))纯化以给出呈黄色固体的(6as，9s)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(0.45g，33％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.20(3h，d)，1.58-1.81(1h，m)，2.14-2.24(1h，m)，2.40-2.45(1h，m)，2.63-2.71(2h，m)，3.06-3.21(3h，m)，3.61-3.86(1h，m)，4.03-4.10(1h，m)，4.19-4.49(1h，m)，5.01-5.12(1h，m)，7.31-7.45(5h，m)，8.40(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝491。
2-[(6as，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚
将ruphos-pd-g3(153mg，0.18mmol)添加至在1，4-二噁烷/h2o(8ml)(4∶1比率)中的(6as，9s)-8-苄基-2-溴-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉(450mg，0.92mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(357mg，2.29mmol)、na2co3(388mg，3.66mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(85mg，0.18mmol)的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌1h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的40％至60％etoac)纯化以给出呈黄色固体的2-[(6as，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(260mg，54％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.20(3h，d)，0.94(3h，d)，1.54-1.79(3h，m)，2.26-2.31(1h，m)，2.67-2.71(1h，m)，3.03-3.19(2h，m)，3.36-3.62(1h，m)，3.81-3.85(1h，m)，4.03-4.05(1h，m)，4.28-4.45(2h，m)，6.64(1h，d)，6.73-6.87(1h，m)，7.18-7.28(1h，m)，7.29-7.38(5h，m)，8.42(1h，s)，10.16(1h，d)。m/z：es+[m+h]+＝523。
2-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚
将在thf(10ml)中的10％钯炭(509mg，0.48mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.111ml，0.48mmol)和2-[(6as，9s)-8-苄基-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(250mg，0.48mmol)在氢气气氛下，在1atm和rt搅拌1h。将反应混合物通过硅胶过滤并且将溶剂在真空中去除。反应混合物用dcm(10.00ml)稀释并且添加tfa(0.37ml，4.8mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。用7mnh3/meoh洗脱以给出呈淡黄色固体的2-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(200mg，97％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.40(3h，d)，1.88-1.99(1h，m)，2.63-2.78(1h，m)，3.17-3.30(4h，m)，4.02-4.09(1h，m)，4.37-4.50(2h，m)，5.07-5.15(1h，m)，6.78(1h，t)，6.89(1h，d)，7.34-7.45(1h，m)，8.51(1h，s)，10.30(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝433。
1-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例42；阻转异构体2，实例43)
在0℃，将丙烯酰氯(37.6mg，0.42mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液逐滴添加至2-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-9-甲基-6，6a，7，8，9，10-六氢-5h-吡嗪并[1′，2′：5，6]1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-2-基]-3-氟苯酚(200mg，0.46mmol)和dipea(0.12ml，0.69mmol)在dmf(3.0ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用水(1ml)淬灭并且将所得混合物通过c18-快速色谱法(在水中的0至40％mecn(1％nh4hco3))纯化以给出两个阻转异构体的混合物，其然后通过制备型手性-hplc在柱：(r，r)whelk-01，21.1x250mm，5μm；流动相a：hex(8mmol/lnh3.meoh)--hplc，流动相b：etoh-hplc；流速：20ml/min；梯度：20min内50b至50b；220/254nm；rt1：12.723；rt2：15.375上分离。这给出了呈白色固体的1-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮的阻转异构体1(实例42，25mg，25％)。1hnmr(400mhz，cd3cn)1.13-1.35(3h，m)，1.63-1.87(1h，m)，2.24-2.46(1h，m)，2.87-3.46(2h，m)，3.50-4.09(2h，m)，4.15-4.81(4h，m)，5.46-5.66(1h，m)，6.04(1h，d)，6.53(1h，dd)，6.76-6.94(2h，m)，7.29-7.48(1h，m)，8.35(1h，d)。m/z：es+[m+h]+＝487。在此之后得到呈白色固体的1-[(6as，9s)-3-氯-1-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-9-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-8h-吡嗪并[1′，2′：5，6][1，5]氧氮杂环辛烷并[4，3，2-de]喹唑啉-8-基]丙-2-烯-1-酮的阻转异构体2(实例43，8mg，8％)。1hnmr(400mhz，cd3cn)1.13-1.35(3h，m)，1.52-1.86(2h，m)，2.90-4.09(4h，m)，4.13-4.89(4h，m)，5.48-5.70(1h，m)，6.06(1h，d)，6.55(1h，dd)，6.75-6.98(2h，m)，7.26-7.47(1h，m)，8.49(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝487。
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺
在rt，将n-氯代琥珀酰亚胺(2.76g，20.67mmol)添加至在mecn(20ml)中的3-溴-4，5-二氟苯胺(4.3g，21mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。将粗产物通过c18-快速色谱法(在mecn中的0至20％meoh(1％nh4hco3))纯化以给出呈棕色固体的3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺(3.5g，70％)。1hnmr(400mhz，dmso)5.80(2h，s)，6.82(1h，dd)。m/z：es+[m+h]+＝242。
2-n-(3-溴-2-氯-4，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
在rt，将3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺(3.5g，14.44mmol)、水合氯醛(1.27g，18.4mmol)和盐酸羟胺(3.01g，43.3mmol)在水(40ml)、etoh(70ml)和11.65mhcl(30ml)中的溶液添加至硫酸钠(13.94g，98.17mmol)在水(400ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应冷却至rt并且通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并且真空干燥以得到呈浅褐色固体的2-n-(3-溴-2-氯-4，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(4g，88％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)7.61(1h，s)，8.05(1h，s)，8.51(1h，dd)，8.95(1h，s)。
6-溴-7-氯-4，5-二氟-1h-吲哚-2，3-二酮
在rt，将2-n-(3-溴-2-氯-4，5-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(4g，13mmol)添加至浓h2so4(30ml，560mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌3h。冷却至rt后，将混合物倒在冰上，并且将形成的沉淀物过滤掉并且用水洗涤。将固体真空干燥以得到呈深红色固体的6-溴-7-氯-4，5-二氟-1h-吲哚-2，3-二酮(3.7g，98％)。1hnmr(400mhz，dmso)11.81(1h，s)。m/z：es-[m+h]-＝294。
2-氨基-4-溴-3-氯-5，6-二氟苯甲酸
在rt，将过氧化氢(6.37ml，62.4mmol)添加至6-溴-7-氯-4，5-二氟-1h-吲哚-2，3-二酮(3.7g，12mmol)在2mnaoh(56.2ml，112mmol)中的溶液中。将所得混合物在rt下搅拌过夜。反应混合物用过量na2so3淬灭。将水溶液用2mhcl调节至ph7并且通过c18-快速色谱法(在水中的0至50％meoh)纯化以给出呈淡黄色固体2-氨基-4-溴-3-氯-5，6-二氟苯甲酸(2.85g，80％)。1hnmr(400mhz，dmso)5.83(2h，s)。m/z：es+[m+h]+＝286。
7-溴-8-氯-5，6-二氟喹唑啉-4-醇
在rt，将乙酸甲脒(12.43g，119.4mmol)添加至2-氨基-4-溴-3-氯-5，6-二氟苯甲酸(2.85g，9.95mmol)在乙醇(20ml)和异丙醇(20ml)中的溶液中。将所得悬浮液在90℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发，并且将残余物悬浮于水(100ml)中。将沉淀物通过过滤收集，用水(3x10ml)洗涤并且真空干燥以得到呈棕褐色固体的7-溴-8-氯-5，6-二氟喹唑啉-4-醇(1.9g，65％)。1hnmr(400mhz，dmso)8.23(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝295。
叔丁基(3s)-3-{[(7-溴-8-氯-6-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯
在rt，将氢化钠(0.86g，21mmol)添加至在thf(40ml)中的叔丁基(3s)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.244g，5.75mmol)。将所得混合物在rt下搅拌10min。缓慢添加7-溴-8-氯-5，6-二氟喹唑啉-4-醇(1.7g，5.75mmol)并且将所得溶液在40℃搅拌1h。将反应混合物用水(2ml)淬灭。将反应混合物用2mhcl调节至ph＝7。将粗产物通过c18-快速色谱法(在水中的0至65％meoh(0.1％tfa))纯化以得到呈棕色固体的叔丁基(3s)-3-{[(7-溴-8-氯-6-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯(1.65g，58％)。1hnmr(400mhz，dmso)1.35(9h，s)，2.62-3.07(2h，m)，3.11-3.19(2h，m)，3.20-3.76(1h，m)，3.80-3.88(1h，m)，3.98-4.29(3h，m)，8.23(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝491。
叔丁基(8as)-5-溴-4-氯-6-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在rt，将(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(3.49g，6.71mmol)添加至在乙腈(20ml)中的叔丁基(3s)-3-{[(7-溴-8-氯-6-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯(1.65g，3.36mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.01ml，6.71mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌1h。在标准处理之后，将粗产物通过c18-快速色谱法(在水中的0至40％mecn(0.1％甲酸))纯化以给出呈棕色固体的叔丁基(8as)-5-溴-4-氯-6-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.82g，52％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)1.52(9h，s)，1.82-2.04(3h，m)，3.03-3.56(3h，m)，3.96-5.27(3h，m)，8.82(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝473。
叔丁基(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将ruphos-pd-g3(70.6mg，0.08mmol)添加至在1，4-二噁烷/h2o(5ml；4∶1比率)中的叔丁基(8as)-5-溴-4-氯-6-氟-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(400mg，0.84mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(329mg，2.11mmol)、碳酸钾(350mg，2.53mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(39.4mg，0.08mmol)的溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌30min。将溶剂在真空中去除。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在石油醚中的20％至60％etoac)纯化并且然后通过c18-快速色谱法(在水中的0至35％meoh(0.1％tfa))纯化以给出呈淡黄色固体的叔丁基(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(150mg，35％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)1.53(9h，s)，3.22-3.35(2h，m)，3.88-4.00(1h，m)，4.04-4.22(3h，m)，4.45-4.64(2h，m)，4.92-5.06(1h，m)，6.57(1h，d)，6.77(1h，t)，6.88(1h，d)，8.71(1h，d)。m/z：es+[m+h]+＝505。
2-[(8as)-4-氯-6-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚
将在1，4-二噁烷(2ml，66mmol)中的4mhcl添加至在meoh(0.5ml)中的叔丁基(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(150mg，0.3mmol)的溶液中。将所得混合物在rt下搅拌2h。将混合物通过c18-快速色谱法(在水中的0至38％meoh(0.1％tfa))纯化以给出粗产物。将该粗产物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用7mnh3/meoh从柱上洗脱以给出呈淡黄色固体的2-[(8as)-4-氯-6-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(120mg，99％)。1hnmr(400mhz，dmso)3.05-3.20(1h，m)，3.27-3.46(3h，m)，3.49-3.63(1h，m)，4.22-4.36(1h，m)，4.60-4.81(2h，m)，5.04-5.19(1h，m)，6.74-6.92(2h，m)，7.29-7.44(1h，m)，8.69(1h，s)，10.36(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝405。
1-[(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例44：阻转异构体2，实例45)
在0℃，将丙烯酰氯(26.82mg，0.29mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液逐滴添加至2-[(8as)-4-氯-6-氟-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-3-氟苯酚(120mg，0.29mmol)和dipea(0.1ml，0.58mmol)在dmf(2.00ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1h并且通过c18-快速色谱法(在水中的0至40％meoh(0.1％nh4oh))纯化以给出两个阻转异构体的混合物，然后将其通过制备型手性-hplc在柱：chiralartcellulose-sbs-5μm，2x25cm，5μm；流动相a：mtbe(10mmnh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在22min内30b至30b；254/220nm；rt1：13.164；rt2：18.688上分离。这给出了呈白色固体的1-[(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮的阻转异构体1(实例44，32mg，24％)。1hnmr(400mhz，dmso)2.98-3.20(1h，m)，3.39-3.55(1h，m)，4.03-4.19(2h，m)，4.26-4.53(2h，m)，4.58-4.74(2h，m)，4.76-4.93(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.76-6.94(3h，m)，7.30-7.41(1h，m)，8.63(1h，s)，10.16-10.30(1h，m)。m/z：es+[m+h]+＝459。在此之后得到呈白色固体的1-[(8as)-4-氯-6-氟-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮的阻转异构体2(实例45，22mg，16％)。1hnmr(400mhz，dmso)2.96-3.18(1h，m)，3.37-3.57(2h，m)，4.02-4.54(3h，m)，4.61-4.74(2h，m)，4.74-4.91(1h，m)，5.76(1h，dd)，6.19(1h，dd)，6.69-6.94(3h，m)，7.28-7.40(1h，m)，8.63(1h，s)，10.36(1h，s)。m/z：es+[m+h]+＝459。
甲基n-[(苄基氧基)羰基]-d-丝氨酰-d-丙氨酸酯
将甲基d-丙氨酸酯盐酸盐(18.21g，130.5mmol)和((苄基氧基)羰基)-d-丝氨酸(31.2g，130.5mmol)在dcm(573ml)中的悬浮液在冰浴中冷却并且添加3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n，n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(30g，160mmol)。经20min逐滴添加dipea(80ml，460mmol)并且然后在rt，将溶液搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩以给出无色残余物。将残余物溶解在etoac(375ml)中并且用1：1水/水性饱和nahco3(470ml)洗涤。将有机部分收集并且将水性部分用另外的etoac(375ml)洗涤。将合并的有机物用水性2mhcl(250ml)、盐水(250ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且浓缩以给出呈无色固体的甲基n-[(苄基氧基)羰基]-d-丝氨酰-d-丙氨酸酯(38.8g，92％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.38(3h，d)，3.70(3h，d)，3.77(2h，q)，4.24(1h，t)，4.45(1h，q)，5.11(2h，s)，7.23-7.44(5h，m)。m/z：es+[m+h]+325。
(3r，6r)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮
向甲基n-[(苄基氧基)羰基]-d-丝氨酰-d-丙氨酸酯(38.76g，119.5mmol)中添加10％钯碳(1.925g，9.32mmol)、meoh(130ml)和环己烯(78ml，770mmol)。将所得混合物在回流下加热过夜。添加甲醇(450ml)并且将混合物在回流下搅拌1h。将反应混合物过滤(在热的时候)通过硅藻土，用热甲醇(2x150ml)洗涤。将滤液浓缩以给出白色固体。将固体用乙腈(170ml)研磨，过滤，用乙腈(86ml)洗涤并且在40℃真空干燥1h以给出呈白色固体的(3r，6r)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(16.09g，85％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.32(3h，d)，3.51(1h，ddd)，3.67-3.78(2h，m)，3.81(1h，dddd)，5.05(1h，t)，7.83(1h，s)，8.08(1h，s)。
[(2s，5r)-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐
向(3r，6r)-3-(羟基甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(14.77g，93.39mmol)中添加硼烷-thf复合物(1m在thf中)(700ml，700mmol)，伴随缓慢的冷却。在添加时，将混合物升温至rt并且然后在回流下加热18h。将反应混合物升温至rt并且然后在冰浴中冷却。逐滴添加meoh(185ml)，随后逐滴添加水性5mhcl(49ml，250mmol)。在添加时，将混合物在70℃加热2h。允许反应冷却至rt然后在冰浴中冷却。在烧瓶壁上形成了胶状物。将溶剂倾析出来，留下一种胶状物，其用thf(100ml)刮下。将thf倾析出来并且将所得的胶状物与甲苯共沸(3x100ml)以得到呈无色半固体的[(2s，5r)-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐(9.88g，52％)。1hnmr(400mhz，dmso，30℃)1.40(3h，d)，3.14(1h，dd)，3.26(1h，dd)，3.32-3.39(2h，m)，3.55-3.61(1h，m)，3.69-3.76(2h，m)，3.92(1h，dd)，5.59(1h，s)，9.97(4h，d)。
叔丁基(2r，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
将[(2s，5r)-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐(9.88g，48.64mmol)悬浮在甲醇(50ml)中并且在冰浴中冷却。添加三乙胺(21.02ml，150.8mmol)并且然后经30min逐滴添加在甲醇(75ml)中的二碳酸二叔丁酯(25.5g，117mmol)的溶液。将溶液在冰浴中搅拌30min，然后升温至rt并且然后在50℃加热18h。将该反应混合物在真空中浓缩。将所得的残余物溶解在乙醇(200ml)中并且添加水性1.5mkoh(162ml，243mmol)。将溶液在100℃加热过夜。将混合物冷却至rt并且使用水性1mhcl(约150ml)调节至ph10。将溶液用氯仿(3x200ml)萃取并且将合并的有机物干燥(mgso4)，过滤并且在真空中浓缩以给出呈无色油状物的叔丁基(2r，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(9.5g，85％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.20(3h，d)，1.46(9h，s)，2.00(2h，d)，2.75(2h，dd)，2.83(1h，dd)，2.96(1h，dd)，3.45-3.54(1h，m)，3.62-3.7(1h，m)，3.77(1h，s)，4.18(1h，s)。m/z：es+[m+h]+321。
叔丁基(2r，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在rt，用分子筛(10g)将氢化钠(在矿物油中的60％分散体，3.3g，82.55mmol)分批添加至叔丁基(2r，5s)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(8.45g，36.7mmol)和7-溴-5，8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(9.58g，36.7mmol)在thf(340ml)中的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液搅拌15min并且然后在65℃搅拌4h。允许反应冷却至rt然后用水(50ml)淬灭。通过硅藻土通过过滤去除分子筛并且用二乙醚(100ml)洗涤滤饼。将合并的滤液在真空中浓缩。将所得残余物用水稀释并且将ph用水性2mhcl调节至ph8。将水溶液用etoac(2x200ml)萃取。将合并的萃取物干燥(mgso4)并且浓缩以得到呈淡棕色泡沫的叔丁基(2r，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(20.88g，＞100％)。m/z：es+[m+h]+471。
叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在0℃，将2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(15.33ml，102.5mmol)缓慢添加至叔丁基(2r，5s)-5-{[(7-溴-8-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(19.32g，40.99mmol)和((1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸鏻(v)(27.7g，53.3mmol)在乙腈(400ml)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌15min并且然后在rt搅拌16h。将反应混合物浓缩并且用etoac(500ml)稀释并且依次用2m水性na2co3(300ml)和盐水(150ml)洗涤。将有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发以得到粗产物。将该粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0至80％etoac)纯化以给出呈白色固体的叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(6.59g，36％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.11(3h，d)，1.49(9h，s)，3.18-3.4(2h，m)，3.75(1h，d)，4.11(1h，s)，4.34(3h，d)，5.03(1h，d)，7.16(1h，d)，8.63(1h，s)。m/z：es-[m-h]-453。
叔丁基(8as，11r)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
在rt，将n-氯代琥珀酰亚胺(0.551g，4.13mmol)添加至叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.7g，3.75mmol)在dmf(15ml)中的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液在70℃下搅拌3h。允许反应混合物冷却至rt并且将悬浮液用水(57ml)稀释，通过过滤收集，用水(19ml)洗涤并且在50℃真空干燥16h以得到呈黄色固体的叔丁基(8as，11r)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.67g，91％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.13(3h，s)，1.50(9h，s)，3.35(2h，d)，3.81(1h，s)，4.04(1h，d)，4.44(3h，dd)，4.95(1h，s)，8.64(1h，s)。m/z：es+[m+h]+487。
[(8as，11r)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸
将与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(252mg，0.31mmol)、双(频哪醇合)二硼(2353mg，9.27mmol)和乙酸钾(606mg，6.18mmol)添加至叔丁基(8as，11r)-5-溴-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.4g，3.09mmol)在二噁烷(45ml)中的搅拌且脱气的溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌17h。将反应混合物允许冷却，蒸发并且在etoac(125ml)和水(75ml)之间分配，将有机层分离，用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发以得到呈棕色油状物的粗的[(8as，11r)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(假定为3.09mmol)，其在静置时固化。m/zes+[m+h]+419。
叔丁基(8as，11r)-4-氟-11-甲基-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
合并[(8as，11r)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(0.862g，2.06mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.096g，0.21mmol)、ruphospd-g3(0.172g，0.21mmol)、碳酸钾(0.569g，4.12mmol)和4-溴-5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑(0.608g，2.06mmol)。添加1，4-二噁烷(15ml)和水(4.5ml)的脱气混合物并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热2h。将冷却的反应混合物用etoac(90ml)稀释，用2m水性na2co3(2x45ml)、盐水(45ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中的0至100％etoac，然后在dcm中0至8％1m甲醇氨)纯化以给出呈棕色泡沫的叔丁基(8as，11r)-4-氟-11-甲基-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.08g，89％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.14(3h，d)，1.50(9h，d)，1.74(3h，d)，2.09-2.24(3h，m)，2.34(3h，d)，3.34(2h，d)，3.71-3.84(2h，m)，4.02-4.24(2h，m)，4.26-4.52(3h，m)，4.99-5.23(1h，m)，5.44-5.58(1h，m)，7.05(1h，dt)，7.27-7.29(1h，m)，7.50(1h，dd)，7.99(1h，t)，8.66(1h，d)。m/z(es+)，[m+h]+589。
叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯和叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将叔丁基(8as，11r)-4-氟-11-甲基-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(1.08g，1.83mmol)溶解在dmf(6ml)中然后在搅拌下添加n-氯代琥珀酰亚胺(0.294g，2.20mmol)。然后将反应在100℃加热1h然后冷却至rt。将这些溶剂在真空中去除以得到叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯和叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的呈棕色胶状物的混合物(假定为1.83mmol)，其在下一步骤中直接使用。m/zes+，[m+h]+539(没有thp基团)和m/z(es+)，[m+h]+623(有thp基团)。
(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉
将叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-[5-甲基-1-(噁烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-基]-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯和叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯的混合物(假定为1.83mmol)在ipa(35ml，1.8mmol)中的6mhcl中搅拌。将所得悬浮液在70℃搅拌2h然后将挥发物在真空中去除。将所得残余物通过离子交换色谱法(使用scx柱)纯化。将所希望的产物使用1mnh3/meoh从柱上洗脱以给出呈棕色泡沫的(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(801mg，100％)。m/zes-[m-h]-437。
1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例46；阻转异构体2，实例47)
在rt在搅拌下，将(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(400mg，0.91mmol)溶解在dcm(12ml)和ipa(2.5ml)中，然后添加三乙胺(0.127ml，0.91mmol)。将溶液在-78℃冷却然后经5min逐滴添加丙烯酰氯(0.078ml，0.96mmol)。将反应在rt搅拌5min然将dcm在真空中去除并且将所得混合物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18odb柱，5μ二氧化硅，30mm直径，100mm长度)(使用水(含有0.1％甲酸)和mecn(10％至30％梯度)的混合物)纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至接近干燥。将所得溶液约5ml用2m水性k2co3(20ml)处理并且用dcm(3x20ml)萃取。将合并的萃取物用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，通过相分离柱并且蒸发至干燥以得到灰白色玻璃状固体。将该固体使用sfc(柱：chiralpakod，20x250mm，5μm，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速：60ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离以给出呈白色固体的1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮的阻转异构体1(实例46，26mg，12％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.21(3h，d)，2.20(3h，s)，3.25-3.6(2h，m)，3.99-4.13(1h，m)，4.22-4.46(1h，m)，4.59-4.78(3h，m)，4.99(1h，d)，5.72(1h，dd)，6.16(1h，dd)，6.74-6.9(1h，m)，7.22(1h，d)，7.49-7.7(1h，m)，8.02(1h，s)，8.61(1h，s)，11.47-12.41(1h，m)。m/z(es+)，[m+h]+493，495。在此之后得到1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮的阻转异构体2(实例47，11mg，4％，d.e99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.21(3h，d)，2.20(3h，s)，3.25-3.6(2h，m)，3.99-4.13(1h，m)，4.22-4.46(1h，m)，4.59-4.78(3h，m)，4.99(1h，d)，5.72(1h，dd)，6.16(1h，dd)，6.74-6.9(1h，m)，7.22(1h，d)，7.49-7.7(1h，m)，8.02(1h，s)，8.61(1h，s)，11.47-12.41(1h，m)。m/z(es+)，[m+h]+493，495。
叔丁基(8as，11r)-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
合并ruphospdg3(110mg，0.13mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(61.6mg，0.13mmol)、碳酸钾(365mg，2.64mmol)、8-溴-1-甲氧基-7-甲基异喹啉(333mg，1.32mmol)和[(8as，11r)-10-(叔丁氧基羰基)-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]硼酸(552mg，1.32mmol)并且然后添加脱气二噁烷(15ml)和脱气水(4.5ml)。将所得混合物在80℃下搅拌2h。允许反应混合物冷却然后用etoac(125ml)稀释，用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤，然后将水层用etoac(75ml)再萃取。将有机萃取物合并，干燥(mgso4)，过滤并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中的0至70％etoac)纯化以给出呈棕色泡沫的叔丁基(8as，11r)-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(890mg，＞100％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.18(3h，s)，1.57(9h，s)，2.22(3h，s)，3.21-3.46(2h，m)，3.55(3h，d)，3.83(1h，s)，4-4.19(1h，m)，4.24-4.62(3h，m)，4.92-5.32(1h，m)，6.81(1h，d)，7.24(1h，dd)，7.59(1h，d)，7.74(1h，d)，7.95(1h，d)，8.68(1h，s)。
叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯
将叔丁基(8as，11r)-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(720mg，1.32mmol)溶解在dmf(4.5ml)中然后在搅拌下添加n-氯代琥珀酰亚胺(176mg，1.32mmol)。然后将反应在110℃加热30min。添加另外的n-氯代琥珀酰亚胺(70mg，0.52mmol)并且将反应在110℃搅拌0.5h。许反应混合物冷却然后通过反相色谱法(150gc18rfgold)(用在水(具有甲酸0.1％作为改性剂)中的40-80％mecn梯度洗脱)纯化以给出浅褐色泡沫。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：chiralpakic，20x250mm，5μm，流动相：45％meoh+0.1％nh3/65％scco2，流速：60ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。这给出了呈浅褐色泡沫的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体1(82mg，21％，d.e.98.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.21(3h，d)，1.51(9h，s)，2.19(3h，s)，3.35(2h，d)，3.56(3h，s)，3.81-4.42(3h，m)，4.45-4.71(2h，m)，4.97-5.26(1h，m)，7.26-7.28(1h，m)，7.63(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.65-8.71(1h，m)。m/z(es+)，[m+h]+580，582。在此之后得到呈浅褐色泡沫的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体2(100mg，26％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，cdcl3，30℃)1.14-1.28(3h，m)，1.51(9h，s)，2.20(3h，s)，3.33(2h，s)，3.55(3h，s)，3.82-4.41(3h，m)，4.45-4.61(2h，m)，4.94(1h，d)，7.27(1h，s)，7.63(1h，d)，7.78(1h，d)，7.96(1h，d)，8.68(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+580，582。
8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮(阻转异构体1)
在微波反应器中，在120℃，搅拌叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体1(82mg，0.14mmol)、氯化锂(30mg，0.71mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(134mg，0.71mmol)和无水dmf(2.6ml)的混合物30min。将粗产物通过离子交换色谱法(使用加载meoh的scx柱)纯化。将柱使用1mnh3/meoh洗脱以得到呈灰白色固体的8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮阻转异构体1(72mg，＞100％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.21(3h，d)，2.11(3h，s)，2.94-2.99(1h，m)，3.48-3.59(1h，m)，4.03(1h，dq)，4.55(2h，dd)，4.87(2h，dd)，6.68(1h，d)，7.11(1h，d)，7.64-7.75(2h，m)，8.46(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+466，468。
8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮(阻转异构体2)
从叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-5-(1-甲氧基-7-甲基异喹啉-8-基)-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体2开始，以类似于相应的阻转异构体的方式制备标题化合物。分离出呈灰白色固体的标题化合物(84mg，＞100％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.22(3h，d)，2.12(3h，s)，2.95(1h，dd)，3.38-3.49(1h，m)，4.02(1h，dq)，4.38-4.63(2h，m)，4.99(1h，dd)，6.67(1h，d)，7.10(1h，d)，7.65-7.76(2h，m)，8.46(1h，s)。m/zes+，[m+h]+466。
8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮(阻转异构体1，实例48)
在rt在搅拌下，将8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮阻转异构体1(65.2mg，0.14mmol)溶解在dcm(5ml)和ipa(1ml)中，然后添加三乙胺(0.02ml，0.14mmol)。将溶液在-78℃冷却，然后经5min逐滴添加丙烯酰氯(0.012ml，0.15mmol)。允许反应混合物升温至rt，用dcm(20ml)稀释并且用水(20ml)洗涤。将有机层干燥(相分离器)并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，30x100mm)(使用水(含有1％nh3)和mecn(25％至50％的梯度)作为洗脱液)纯化。这给出了呈灰白色固体的8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮阻转异构体1(实例48，37mg，51％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.21(3h，d)，2.07(3h，s)，3.33(1h，s)，3.50(1h，dd)，4.03(1h，dd)，4.32(1h，s)，4.62(3h，d)，5.00(1h，dd)，5.72(1h，dd)，6.15(1h，dd)，6.55(1h，d)，6.81(1h，dd)，7.09(1h，d)，7.66-7.78(2h，m)，8.56(1h，s)，10.55(1h，s)。m/zes+，[m+h]+520，522。
8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-10-(丙-2-烯酰基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮(阻转异构体2，实例49)
从8-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-5-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮阻转异构体2开始，以类似于相应的阻转异构体的方式制备标题化合物。分离出呈灰白色固体的标题化合物(实例49，46mg，53％，d.e99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.21(3h，d)，2.08(3h，s)，3.27(1h，s)，3.51(1h，dd)，3.95-4.08(1h，m)，4.33(1h，s)，4.63(3h，d)，4.97(1h，dd)，5.72(1h，dd)，6.15(1h，dd)，6.55(1h，d)，6.81(1h，dd)，7.09(1h，d)，7.64-7.77(2h，m)，8.56(1h，s)，10.55(1h，s)。m/zes+，[m+h]+520，522。
叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(阻转异构体1和阻转异构体2)
将(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(1088mg，2.48mmol)溶解在meoh(20ml)中并且冷却至0℃然后经0.5h逐滴添加二碳酸二叔丁酯(541mg，2.48mmo])在meoh(20ml)中的溶液。将溶液在0℃搅拌30min然后允许经18h达到rt。添加碳酸铯(808mg，2.48mmol)并且将反应在rt搅拌30min。将这些溶剂在真空中去除并且将所得残余物在etoac(50ml)和水(20ml)之间分配。将各层分离并且将水相用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。将粗材料用redisepgold150gc18柱，使用水(含有0.1％甲酸)和mecn(梯度15％-55％)纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发以去除乙腈。将所得的乳液(150ml)用k2co3(50ml)的2m水性溶液处理然后将混合物用etoac(130mlx3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并且在真空中蒸发以得到呈黄色胶状物的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯。将该固体溶解在meoh中并且使用sfc(柱：phenomenexc2，20x250mm，5μm，流动相：45％meoh+0.1％nh3/55％scco2，流速：60ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离，以给出呈灰白色固体的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体1(145mg，21％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.15(3h，d)，1.48(9h，s)，2.19(3h，s)，3.28(1h，t)，3.51(1h，dd)，3.96-4.08(2h，m)，4.28-4.4(1h，m)，4.54-4.72(2h，m)，4.88-4.99(1h，m)，7.22(1h，d)，7.60(1h，d)，8.02(1h，s)，8.59(1h，s)。m/zes+，[m+h]+539，541。在此之后得到呈灰白色固体的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体2(267mg，40％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.14(3h，d)，1.48(9h，s)，2.21(3h，s)，3.21-3.38(1h，m)，3.43-3.57(1h，m)，3.91-4.13(2h，m)，4.27-4.38(1h，m)，4.64(2h，d)，4.93(1h，dd)，7.22(1h，d)，7.59(1h，s)，8.01(1h，s)，8.59(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+539，541。
(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(阻转异构体1)
向叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体1(145mg，0.27mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(1.13ml，14.8mmol)并且将反应混合物搅拌2h然后将溶剂蒸发。将残余物溶解在甲醇中并且施加至用甲醇充分洗涤的scx柱上。将产物使用氨在甲醇中的1m溶液洗脱。将溶剂蒸发以得到呈灰白色固体的(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉阻转异构体1(108mg，91％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.21(3h，d)，2.22(3h，s)，2.98(1h，dd)，3.32-3.34(1h，m)，3.51(1h，dd)，4.04(1h，dq)，4.49-4.62(2h，m)，4.93(2h，dd)，7.29(1h，d)，7.62(1h，d)，8.06(1h，s)，8.50(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+439，441。
(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(阻转异构体2)
从叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体2开始，以类似于相应的阻转异构体的方式制备标题化合物。分离出呈灰白色固体的标题化合物(187mg，86％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.19(3h，d)，2.24(3h，s)，2.86-3.04(1h，m)，3.22-3.29(1h，m)，3.46-3.54(1h，m)，3.96-4.1(1h，m)，4.54(2h，d)，4.95(2h，dd)，7.28(1h，d)，7.62(1h，d)，8.03(1h，s)，8.50(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+439，441。
(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例50)
在rt，将dipea(129μl，0.74mmol)添加至(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉阻转异构体1(108mg，0.25mmol)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(112mg，0.30mmol)和(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸.hcl盐(44.8mg，0.27mmol)在dma(1.1ml)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物倾倒入水(10ml)中，萃取到etoac(3x20ml)中，将有机萃取物干燥(相分离器)并且在真空中浓缩以给出粗产物。将该粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，50mm直径，100mm长度)(使用水(含有0.1％nh3)和mecn(25％-55％梯度)作为洗脱液)纯化。这给出了呈灰白色固体的(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮阻转异构体1(实例50，42mg，31％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.20(3h，d)，2.20(3h，s)，2.22(6h，s)，3.09(2h，d)，3.33-3.48(1h，m)，3.54(1h，d)，4.03(1h，s)，4.23-4.45(1h，m)，4.56-4.8(3h，m)，4.98(1h，dd)，6.54-6.81(2h，m)，7.22(1h，d)，7.60(1h，d)，8.02(1h，s)，8.60(1h，s)，12.02(1h，s)。m/zes+，[m+h]+550，552。
(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(阻转异构体2，实例51)
从(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉阻转异构体2开始，以类似于相应的阻转异构体的方式制备标题化合物。分离出呈灰白色固体的标题化合物(实例51，63mg，27％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.19(3h，d)，2.21(3h，s)，2.22(6h，s)，3.09(2h，d)，3.29-3.59(2h，m)，3.89-4.11(1h，m)，4.37(1h，s)，4.52-4.77(3h，m)，4.96(1h，d)，6.48-6.78(2h，m)，7.23(1h，d)，7.60(1h，s)，8.01(1h，s)，8.60(1h，s)，12.15(1h，s)。m/zes+，[m+h]+550，552。
叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(阻转异构体1和阻转异构体2)
在反应管中合并叔丁基(8as，11r)-5-溴-6-氯-4-氟-11-甲基-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯(0.4g，0.82mmol)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.038g，0.08mmol)、ruphospdg3(0.069g，0.08mmol)、碳酸钾(0.340g，2.46mmol)、(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(173mg，0.98mmol)和二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(0.038g，0.08mmol)。添加二噁烷(9.14ml)和水(3.04ml)的脱气混合物并且将反应脱气另外的1分钟然后在80℃加热0.5h。允许反应冷却至rt，脱气10min然后添加另外的二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-基)磷烷(38mg，0.08mmol)、ruphospd-g3(0.069g，0.08mmol)和(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸(144mg，0.82mmol)。将反应在80℃搅拌20min。允许反应混合物冷却至rt。添加etoac(30ml)并且将全部用水(2x20ml)洗涤。将合并的水溶液用etoac(30ml)萃取。将合并的有机部分用盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)并且在真空中浓缩以得到橙色残余物。将该残余物通过快速二氧化硅色谱法(在庚烷中0-100％etoac)纯化。这给出了残余物，其使用sfc(柱：chiralpakod，20x250mm，5μm，流动相：30％meoh+0.1％nh3/70％scco2，流速：60ml/min，120巴，柱温度：40℃)分离。这给出了呈灰白色固体的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体1(104mg，46％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.14-1.26(3h，m)，1.51(9h，s)，2.22(3h，s)，3.38-3.57(2h，m)，3.96-4.06(1h，m)，4.06-4.15(1h，m)，4.43(1h，s)，4.59-4.68(2h，m)，5.08-5.33(1h，m)，7.42(1h，d)，7.52(1h，s)，7.58(1h，d)，8.55(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+539，541。在此之后得到呈灰白色固体的叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体2(101mg，44％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.09-1.22(3h，m)，1.51(9h，s)，2.21(3h，s)，3.36-3.57(2h，m)，3.93-4.04(1h，m)，4.04-4.17(1h，m)，4.42(1h，s)，4.64(2h，d)，5.15(1h，dd)，7.42(1h，d)，7.54(1h，s)，7.58(1h，d)，8.55(1h，s)。m/zes+，[m+h]+539，541。
(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(阻转异构体1)
向叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体1(104mg，0.19mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加tfa(0.813ml，10.6mmol)并且将反应混合物搅拌2h然后将溶剂蒸发。将残余物使用scx柱纯化，使用氨在甲醇中的1m溶液洗脱产物。这给出了呈灰白色固体的(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉阻转异构体1(83mg，98％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.23(3h，d)，2.21(3h，s)，2.99(1h，dd)，3.35-3.41(2h，m)，3.51(1h，dd)，4.07(1h，dq)，4.57(2h，d)，4.96(1h，dd)，7.41(1h，d)，7.53(1h，s)，7.58(1h，d)，8.52(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+441。
(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉(阻转异构体2)
从叔丁基(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-甲酸酯阻转异构体2开始，以类似于相应的阻转异构体的方式制备标题化合物。分离出呈灰白色固体的标题化合物(86mg，＞100％)。1hnmr(400mhz，meod，30℃)1.22(3h，d)，2.21(3h，s)，2.99(1h，dd)，3.35-3.41(2h，m)，3.49-3.57(1h，m)，4.03-4.14(1h，m)，4.58(2h，d)，4.93(1h，dd)，7.41(1h，d)，7.53(1h，s)，7.58(1h，d)，8.52(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+441。
(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(阻转异构体1，实例52)
在rt，将dipea(99μl，0.57mmol)一次性添加至在dma(0.85ml)中的(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉阻转异构体1(83mg，0.19mmol)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(86mg，0.23mmol)和(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸.hcl盐(34.5mg，0.21mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物倾倒入水(10ml)中，萃取到etoac(3x20ml)中，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型hplc(沃特世xselectcshc18柱，5μ二氧化硅，50x100)(使用水(含有0.1％nh3)和mecn(25％-55％梯度)作为洗脱液)纯化。这给出了呈灰白色固体的(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮阻转异构体1(实例52，48mg，46％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.21(3h，d)，2.19(3h，s)，2.22(6h，s)，3.09(2h，d)，3.55(2h，dd)，4.05(1h，dd)，4.36(1h，s)，4.68(3h，d)，4.98(1h，dd)，6.47-6.79(2h，m)，7.38(1h，d)，7.45-7.71(2h，m)，8.60(1h，s)，12.86(1h，s)。m/z(es+)，[m+h]+550，552。
(2e)-1-[(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8a，9，11，12-四氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉-10(8h)-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(阻转异构体2，实例53)
从(8as，11r)-6-氯-4-氟-11-甲基-5-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-8，8a，9，10，11，12-六氢吡嗪并[2′，1′：3，4][1，4]氧氮杂卓并[5，6，7-de]喹唑啉阻转异构体2开始，以类似于相应的阻转异构体的方式制备标题化合物。分离出呈灰白色固体的标题化合物(实例53，45mg，42％，d.e.99％)。1hnmr(400mhz，dmso，100℃)1.20(3h，d)，2.18(3h，s)，2.22(6h，s)，3.09(2h，d)，3.37(1h，s)，3.57(1h，dd)，4-4.12(1h，m)，4.35(1h，s)，4.59-4.76(3h，m)，4.95(1h，dd)，6.56-6.75(2h，m)，7.38(1h，d)，7.47-7.65(2h，m)，8.60(1h，s)，12.87(1h，s)。m/zes+，[m+h]+550，552。