4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式的制作方法

发明领域

本公开涉及4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物，包括水合物，以及其结晶形式，并且还涉及制备所述其溶剂化物和结晶形式的方法。

发明背景

式(i)化合物4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈已经在wo2013/175053中公开。

4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈是儿茶酚o-甲基转移酶(comt)抑制剂。已经显示，comt抑制剂作为左旋多巴疗法的辅助，在临床上可有效用于治疗帕金森病。还已经表明comt抑制剂可用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁(us5446194)以及用于预防糖尿病性血管功能障碍的抑制剂(wo98/27973)。还已经公开了comt抑制剂可用于治疗或控制疼痛(wo01/68083)以及用于治疗不宁腿综合征(rls)，也称为ekbom综合征(wo2006/051154)。

药物物质的几种性质，例如溶解性、口服施用后的生物利用度、熔点、化学稳定性、吸湿性、物理稳定性和可加工性通常取决于结晶形式和可能掺入晶格中的溶剂。物质的结晶形式和可能掺入晶格中的溶剂也可能影响药物产品的溶出。因此，多晶型和溶剂化(solvatomorphic)控制在药物产品的制备中至关重要。在具有广泛的多晶现象和/或溶剂化现象的物质的情况下，进一步强调了重要性。

发明概述

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式v。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式vii。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈t8推测乙醇/丙-2-醇和t8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式viii。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式ix。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式x。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式xi。

另外，提供了制备所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物剂型。

形式ii一水合物在合理的湿度范围内稳定，使得在制备药物产品中具有适当的多晶型和溶剂化控制，并且适用于湿法制粒。

附图简述

图1：实施例1中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii的x-射线粉末衍射图。

图2：实施例2中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i的x-射线粉末衍射图。

图3：实施例3中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv的x-射线粉末衍射图。

图4：实施例4中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii的x-射线粉末衍射图。

图5：实施例5中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式v的x-射线粉末衍射图。

图6：实施例6中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi的x-射线粉末衍射图。

图7：实施例7中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式vii的x-射线粉末衍射图。

图8：实施例8中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈t8推测乙醇/丙-2-醇和t8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式viii的x-射线粉末衍射图。

图9：实施例9中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式ix的x-射线粉末衍射图。

图10：实施例10中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式x的x-射线粉末衍射图。

图11：实施例11中获得的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式xi的x-射线粉末衍射图。

发明详述

已经发现4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈具有广泛的多晶现象和溶剂化现象。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和11.2°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和14.7°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°、11.2°、14.7°、16.2°、21.8°、24.0°、26.2°和26.9°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物的特征在于基本上如图1所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物包含小于25％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物包含小于10％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物包含小于6％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii，其中化合物包含小于4％重量的其它4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.0°和11.6°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.0°和15.9°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.0°、11.6°、15.9°、16.5°、18.1°、21.4°、26.5°和27.7°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i，其中化合物的特征在于基本上如图2所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.6°和11.7°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.6°和15.0°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.6°、11.7°、15.0°、15.8°、17.5°、24.3°、26.1°和28.6°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv，其中化合物的特征在于基本上如图3所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°和11.8°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°、15.4°、15.7°和16.7°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.1°、11.8°、15.4°、15.7°、16.7°、21.7°、24.5°、26.4°、27.0°和27.7°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii，其中化合物的特征在于基本上如图4所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式v，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.9°、8.1°、8.7°、11.8°、12.0°、12.8°、13.8°、17.4°、18.3°、19.2°、24.2°和25.4°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式v，其中化合物的特征在于基本上如图5所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.5°和6.4°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.5°和12.9°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.5°、6.4°、8.8°、12.9°、19.0°、23.1°、25.1°和27.5°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi，其中化合物的特征在于基本上如图6所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式vii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约6.2°、8.2°、8.4°、11.9°、18.8°、23.2°和25.2°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式vii，其中化合物的特征在于基本上如图7所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈t8推测乙醇/丙-2-醇和t8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式viii，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约3.9°、5.9°、6.5°、8.2°、9.4°、10.7°、13.7°和15.7°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈t8推测乙醇/丙-2-醇和t8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式viii，其中化合物的特征在于基本上如图8所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式ix，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.4°、8.4°、10.6°、15.4°、15.5°、16.1°、25.0°和26.3°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式ix，其中化合物的特征在于基本上如图9所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式x，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.6°、8.2°、12.1°、12.7°、13.3°、13.9°、17.4°和17.8°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式x，其中化合物的特征在于基本上如图10所示的x-射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式xi，其中化合物具有x-射线粉末衍射图中至少2θ约5.0°、5.6°、6.2°、9.5°、11.6°、15.2°和19.8°处的峰。

在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其是4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式xi，其中化合物的特征在于基本上如图11所示的x-射线粉末衍射图。

本领域技术人员认识到，取决于多种因素，例如温度、浓度和所使用的仪器，x射线粉末衍射图中的峰的位置可以发生±0.2°2θ的变化。因此，在本文中峰的位置是指处于“约”特定值。

在一个实施方案中，本公开涉及制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii的方法，该方法包括以下步骤：

a)将乙腈、氯化铝、碘化钠和4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈混合；

b)将步骤a)中获得的混合物加热至35-55℃；

c)将混合物冷却至5-25℃；

d)在混合物中加入水、hcl和亚硫酸钠；

e)从步骤d)中获得的混合物中分离出水相；

f)在步骤e)中获得的有机相中加入水、氯化钠、亚硫酸钠和hcl；

g)从步骤f)中获得的混合物中分离出水相；

h)浓缩步骤g)中获得的有机相；

i)在步骤h)中获得的残留物中加入乙醇；

j)任选浓缩步骤i)中获得的混合物；

k)在步骤i)中获得的混合物中加入水，或在步骤j)中获得的残留物中加入水和任选的乙醇；

l)将步骤k)中获得的混合物冷却至-10-10℃；

m)分离步骤l)中获得的结晶产物；和

n)干燥结晶产物。

在一个实施方案中，将步骤b)中的混合物加热至约45℃。

在一个实施方案中，将步骤c)中的混合物冷却至约15℃。

在一个实施方案中，将步骤l)中的混合物冷却至约0℃。

在一个实施方案中，步骤l)中的冷却进行5-13小时。

在一个实施方案中，步骤l)中的冷却进行7-11小时。

在一个实施方案中，步骤l)中的冷却进行约9小时。

在一个实施方案中，步骤n)中的干燥在减压下在30-45℃进行。

在一个实施方案中，步骤n)中的干燥在减压下在35-40℃进行。

本文中所用的术语具有以下所示的含义。

本文所用的术语“溶剂化物”是指溶剂和溶质的固体非共价组合。溶剂可以是有机溶剂或水。当溶剂是水时，溶剂化物也可以称为水合物。因此，本文所用的术语“水合物”是指水和溶质的固体非共价组合。

本文所用的术语“形式ii一水合物”是指4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii。

本文所用的术语“形式i无水物”是指4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i。

本文所用的术语“形式iv无水物”是指4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv。

本文所用的术语“形式iii无水物”是指4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii。

在相对湿度(rh)高于30％时，形式i无水物、形式iii无水物和形式iv无水物转化为形式ii一水合物。形式ii一水合物在合理的湿度范围内稳定，并且使得在制备药物产品中具有适当的多晶型和溶剂化控制。

湿法制粒通常用于制备药物产品。形式ii一水合物适合用于湿法制粒。

可以使用本领域已知的方法评估纯度。适合的方法包括但不限于气相色谱、柱色谱、液相色谱、高压液相色谱、薄层色谱、质谱和高分辨质谱。

本公开的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物的结晶形形式可用作药物并且可以通过与本领域已知的药物赋形剂混合配制成药物剂型，例如片剂、胶囊剂、散剂或混悬剂。适合的赋形剂包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶形成剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和防腐剂。

通过以下实施例将更详细地解释本公开。这些实施例仅用于说明目的，并不限制权利要求书中限定的本发明的范围。

缩略语具有以下所示的含义。

hplc高效液相色谱

xrpdx-射线粉末衍射

xrpd测量根据以下所述的方法1、方法2或方法3进行。

方法1

xrpd图在具有cukα辐射(40kv，30ma)的panalyticalx’celeratorθ-θ衍射仪上获得。衍射仪以反射模式操作。在3°-40°2θ的范围内进行测量。将100-300mg的粉末放入样品架中，并且压制表面。

方法2

xrpd图在具有cukα辐射(40kv，30ma)的d8advancebrukeraxsθ-2θ衍射仪上获得。衍射仪以反射模式操作。在3°-33°2θ的范围内以0.02°步长进行测量。首先将少量样品(约5mg)放置在金属低背景样品架的中央，然后用玻璃棒轻轻铺展至薄层。

方法3

xrpd图在具有cukα辐射(40kv，30ma)的panalyticalx’celeratorθ-θ衍射仪上获得。衍射仪以反射模式操作。在3°-40°2θ的范围内进行测量。首先将少量样品(约3-5mg)放置在零背景样品架的中央，然后轻轻铺展至薄层。

实施例1：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii

加入乙腈(56ml)、氯化铝(8g)和碘化钠(9.5g)。加入4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈(10g)。将混合物加热至45℃，搅拌4小时，并且冷却至15℃。在15℃缓慢加入水(60ml)和30％hcl(15ml)。加入亚硫酸钠(2g)，并且将混合物在22℃搅拌90分钟。使各相沉降，并且分离出水相。加入水(30ml)、氯化钠(3g)、亚硫酸钠(1g)和30％hcl(1.5ml)。将混合物在22℃搅拌1小时，并且使各相沉降。分离出水相。在大气压下蒸馏出溶剂，直到残留物的体积为20ml。加入乙醇(80ml)，并且继续蒸馏直到残留物的体积为30ml。将残留物冷却至70℃，并且加入乙醇(16ml)和水(65ml)。将混合物在9小时内冷却至0℃，并且在0℃搅拌至少1小时。过滤结晶产物，并且用水(15ml)洗涤。将产物在搅拌的干燥器中在减压下在35-40℃干燥。产率为92.5％，并且hplc纯度为99.5％。图1显示了根据方法1记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式ii的x-射线粉末衍射图。

实施例2：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i

通过干燥的氮气流在40-60℃将形式ii一水合物粉末(1g)干燥3周。产率为约95％。图2显示了根据方法1记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式i的x-射线粉末衍射图。

实施例3：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv

在120℃将形式ii一水合物粉末(1000mg)放入真空烘箱中5小时。将材料在带有硅胶的干燥器中冷却至室温。产率为约95％。图3显示了根据方法1记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iv的x-射线粉末衍射图。

实施例4：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii

在室温制备形式iv无水物的乙酸乙酯溶液(81.6mg/ml)。将溶液加入至预冷却至5℃的庚烷中。溶液/庚烷体积比为1:4。在开口的小瓶中缓慢蒸发后获得产物。图4显示了根据方法2记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈无水物的结晶形式iii的x-射线粉末衍射图。

实施例5：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式v

将形式iv无水物粉末(100mg)放入2-ml玻璃容器中。用移液管加入1ml甲醇/水(体积比75:15)。将浆液在密闭容器中放置过夜。收获固体，并且在通风橱下放置干燥30分钟。获得的产物是推测甲醇溶剂化物。图5显示了根据方法3记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式v的x-射线粉末衍射图。

实施例6：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物发结晶形式vi

将形式ii一水合物粉末(250mg)放入retsch球磨机碗中。加入几滴乙醇以帮助分两步进行研磨，总研磨时间为2小时，并且ν＝30hz。经过实验研磨时间后，将碗开口以进行干燥。产率为80％。图6显示了根据方法1记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈一水合物的结晶形式vi的x-射线粉末衍射图。

实施例7：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式vii

用实施例5的方法从形式iv无水物粉末(100mg)制备该结晶形式，使用1ml甲醇代替甲醇/水(体积比75:15)。获得的产物是推测甲醇溶剂化物。图7显示了根据方法3记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测甲醇溶剂化物的结晶形式vii的x-射线粉末衍射图。

实施例8：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈t8推测乙醇/丙-2-醇和t8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式viii

将形式iv无水物粉末(19-20mg)放入玻璃瓶中。通过加入150-250μl乙醇/水(83:17体积-％)或丙-2-醇/水(97.5:2.5体积-％)来制备浆液。在大气压下连续搅拌下，将浆液在40℃老化2-3周。如果在老化期间发生了完全溶解，则通过在稍微打开的小瓶中缓慢蒸发来获得悬浮状态。在老化时间之后，收获固体。获得的产物是推测乙醇/丙-2-醇溶剂化物和推测丙-2-醇溶剂化物家族。图8显示了根据方法2记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈t8推测乙醇/丙-2-醇和t8a推测丙-2-醇同晶溶剂化物家族的结晶形式viii的x-射线粉末衍射图。

实施例9：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式ix

用实施例8的方法由形式iv无水物粉末(20.3mg)制备该结晶形式，使用150μl乙醇/水(96.7:3.3体积-％)代替乙醇/水(83:17体积-％)或丙-2-醇/水(97.5:2.5体积-％)。得到的产物是推测乙醇溶剂化物。图9显示了根据方法2记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式ix的x-射线粉末衍射图。

实施例10：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式x

用实施例5的方法由形式iv无水物粉末(100mg)制备该结晶形式，使用1ml乙醇/己烷(体积比50:50)代替甲醇/水(体积比75:15)。得到的产物是推测乙醇溶剂化物。图10显示了根据方法2记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式x的x-射线粉末衍射图。

实施例11：4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式xi

将形式iv无水物粉末(15.6mg)放入4ml小瓶中，将其插入含有乙醇(900μl)的20ml容器中。使封闭的扩散系统在室温静置2周。得到的产物是推测乙醇溶剂化物。图11显示了根据方法2记录的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈推测乙醇溶剂化物的结晶形式xi的x-射线粉末衍射图。

本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明构思的情况下修饰本公开中描述的实施方案。本领域技术人员还应理解，本公开不限于所公开的特别实施方案，而是还旨在涵盖在本公开的精神和范围内的实施方案的修饰。