环丙烷化合物的制造方法与流程

1.本发明涉及环丙烷化合物的制造方法。


背景技术：

2.作为失眠症等睡眠障碍的治疗剂，以下所示的(1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺是已知的(专利文献1)。
[0003]
[化学式1]
[0004][0005]
另外，专利文献1中，记载了以3
‑
氟苯基乙腈、和作为昂贵的光学异构体的(r)
‑
表氯醇为起始原料，通过10道工序来制造上述化合物。
[0006]
现有技术文献
[0007]
专利文献
[0008]
专利文献1：日本专利6147279号公报


技术实现要素：

[0009]
发明所要解决的课题
[0010]
本发明的目的在于提供(1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺的工业上有利的制造方法。
[0011]
用于解决课题的手段
[0012]
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了各种研究，结果发现，能使用廉价的原料，以较短的工序制造目标(1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺，从而完成了发明。即，本发明如下所述。
[0013]
＜1＞
[0014]
光学活性的式[2]表示的化合物(以下，将光学活性的式[2]表示的化合物称为化合物[2])的选择性的制造方法，其特征在于下述工序：
[0015]
工序1：在有机溶剂中，在三氟甲磺酸铜、及光学活性的式[5]或式[6]表示的化合物(以下，将光学活性的式[5]或式[6]表示的化合物称为化合物[5]或化合物[6])的存在下，使式[1]表示的化合物(以下，也称为化合物[1])与重氮乙酸烷基酯反应。
[0016]
[化学式2]
[0017][0018]
(式中，
t
bu表示叔丁基。)
[0019]
[化学式3]
[0020][0021]
(式中，r1表示烷基羰基。)
[0022]
[化学式4]
[0023][0024]
(式中，r2表示烷基，r1与前述含义相同。)
[0025]
＜2＞光学活性的式[4]表示的化合物(以下，将光学活性的式[4]表示的化合物称为化合物[4])的制造方法，其包括下述工序：
[0026]
工序1：在有机溶剂中，在三氟甲磺酸铜、及化合物[5]或化合物[6]的存在下，使化合物[1]与重氮乙酸烷基酯反应，得到化合物[2]的工序，
[0027]
工序2：使工序1中得到的化合物[2]进行碱水解，得到光学活性的式[3]表示的化合物(以下，将光学活性的式[3]表示的化合物称为化合物[3])的工序，及
[0028]
工序3：使工序2中得到的化合物[3]进行环化反应，得到化合物[4]的工序。
[0029]
[化学式5]
[0030][0031]
[化学式6]
[0032][0033]
(式中，x表示碱金属。)
[0034]
＜3＞化合物[4]的制造方法，其包括下述工序：
[0035]
工序1：在有机溶剂中，在三氟甲磺酸铜、及化合物[5]或化合物[6]的存在下，使化合物[1]与重氮乙酸烷基酯反应，得到包含化合物[2]、及光学活性的式[2a]表示的化合物(以下，将光学活性的式[2a]表示的化合物称为化合物[2a])的混合物的工序，
[0036]
工序2：使工序1中得到的混合物进行碱水解，得到包含化合物[3]、及光学活性的式[3a]表示的化合物(以下，将光学活性的式[3a]表示的化合物称为化合物[3a])的混合物的工序，
[0037]
工序3a：向工序2中得到的混合物中添加酸，将ph调节至7.0以下，由此，使化合物[3]环化，得到包含化合物[4]和光学活性的式[3b]表示的化合物(以下，将光学活性的式[3b]表示的化合物称为化合物[3b])的混合物的工序，及
[0038]
工序3b：将工序3a中得到的混合物供于使用了芳香族烃溶剂的萃取操作及分液操作，将该混合物中包含的化合物[3b]除去的工序。
[0039]
[化学式7]
[0040][0041]
(式中，r1及r2与前述含义相同。)
[0042]
[化学式8]
[0043][0044]
(式中，x与前述含义相同。)
[0045]
[化学式9]
[0046][0047]
＜4＞如上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，在三氟甲磺酸铜及化合物[5]的存在下进行工序1。
[0048]
＜5＞如上述[3]所述的制造方法，其还包括：用芳香族烃溶剂洗涤工序2中得到的混合物，然后将有机层除去的工序。
[0049]
＜6＞如上述[3]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，将工序3a中得到的混合物的ph值调节至6.0～8.0后，进行使用了芳香族烃溶剂的萃取操作及分液操作。
[0050]
＜7＞化合物[2]。
[0051]
＜8＞化合物[3]。
[0052]
＜9＞化合物[4]。
[0053]
＜10＞
[0054]
光学活性的式[8]表示的化合物(以下，将光学活性的式[8]表示的化合物称为化合物[8])的制造方法，其特征在于下述工序：
[0055]
工序4：在有机溶剂中，在有机铝化合物或碱的存在下，使化合物[4]、与式[7]表示
的化合物(以下，也称为化合物[7])反应。
[0056]
[化学式10]
[0057][0058]
[化学式11]
[0059][0060]
＜11＞光学活性的式[a]表示的化合物[a](以下，将光学活性的式[a]表示的化合物称为化合物[a])的制造方法，其包括下述工序：
[0061]
工序4：在有机溶剂中，在有机铝化合物或碱的存在下，使化合物[4]与化合物[7]反应，得到化合物[8]的工序，及
[0062]
工序5：使工序4中得到的化合物[8]、与式[9]表示的化合物(以下，也称为化合物[9])进行光延反应，得到化合物[a]的工序。
[0063]
[化学式12]
[0064][0065]
[化学式13]
[0066][0067]
＜12＞化合物[a]的制造方法，其包括下述工序：
[0068]
工序1：在有机溶剂中，在三氟甲磺酸铜、及化合物[5]或化合物[6]的存在下，使化合物[1]与重氮乙酸烷基酯反应，得到化合物[2]的工序，
[0069]
工序2：使工序1中得到的化合物[2]进行碱水解，得到化合物[3]的工序，
[0070]
工序3：使工序2中得到的化合物[3]进行环化反应，得到化合物[4]的工序，
[0071]
工序4：在有机溶剂中，在有机铝化合物或碱的存在下，使工序3中得到的化合物[4]、与化合物[7]反应，得到化合物[8]的工序，及
[0072]
工序5：使工序4中得到的化合物[8]、与化合物[9]进行光延反应，得到化合物[a]的工序。
[0073]
＜13＞化合物[8]。
[0074]
＜14＞化合物[a]的制造方法，其包括下述工序：
[0075]
工序6：将化合物[4]溴化，得到光学活性的式[10]表示的化合物(以下，将光学活性的式[10]表示的化合物称为化合物[10])的工序，
[0076]
工序7：将工序6中得到的化合物[10]烷基酯化，得到光学活性的式[11]表示的化
合物(以下，将光学活性的式[11]表示的化合物称为化合物[11])的工序，
[0077]
工序8：将工序7中得到的化合物[11]甲苯磺酰化，得到光学活性的式[12]表示的化合物(以下，将光学活性的式[12]表示的化合物称为化合物[12])的工序，
[0078]
工序9：在有机溶剂中，在碱的存在下，使工序8中得到的化合物[12]、与化合物[9]反应后，使所得化合物进行碱水解，得到光学活性的式[13]表示的化合物(以下，将光学活性的式[13]表示的化合物称为化合物[13])的工序，及
[0079]
工序10：在有机溶剂中，在碱的存在下，使工序9中得到的化合物[13]、与化合物[7]反应，得到化合物[a]的工序。
[0080]
[化学式14]
[0081][0082]
[化学式15]
[0083][0084]
(式中，r3表示烷基。)
[0085]
[化学式16]
[0086][0087]
(式中，ts表示甲苯磺酰基，r3与前述含义相同。)
[0088]
[化学式17]
[0089][0090]
＜15＞化合物[a]的制造方法，其包括下述工序：
[0091]
工序1：在有机溶剂中，在三氟甲磺酸铜、及化合物[5]或化合物[6]的存在下，使化合物[1]与重氮乙酸烷基酯反应，得到化合物[2]的工序，
[0092]
工序2：使工序1中得到的化合物[2]进行碱水解，得到化合物[3]的工序，
[0093]
工序3：使工序2中得到的化合物[3]进行环化反应，得到化合物[4]的工序，
[0094]
工序6：将工序3中得到的化合物[4]溴化，得到化合物[10]的工序，
[0095]
工序7：将工序6中得到的化合物[10]烷基酯化，得到化合物[11]的工序，
[0096]
工序8：将工序7中得到的化合物[11]甲苯磺酰化，得到化合物[12]的工序，
[0097]
工序9：在有机溶剂中，在碱的存在下，使工序8中得到的化合物[12]、与化合物[9]反应后，使所得化合物进行碱水解，得到化合物[13]的工序，及
[0098]
工序10：在有机溶剂中，在碱的存在下，使工序9中得到的化合物[13]、与化合物[7]反应，得到化合物[a]的工序。
[0099]
＜16＞化合物[10]。
[0100]
＜17＞化合物[11]。
[0101]
＜18＞化合物[12]。
[0102]
发明效果
[0103]
通过本发明，能利用工业上有利的方法，即，以作为廉价的原料的化合物[1]为起始原料，通过经由新型化合物的较短的工序来制造目标(1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺(化合物[a])。
具体实施方式
[0104]
以下，详细地说明本发明。
[0105]
化合物[4]可通过以下的工序1～工序3来制造。
[0106]
[化学式18]
[0107][0108]
(式中，r1表示烷基羰基，r2表示烷基，x表示碱金属，
t
bu表示叔丁基。)
[0109]
作为r1所示的“烷基羰基”，可举出乙酰基、丙酰基等。
[0110]
作为r2所示的“烷基”，可举出甲基、乙基等。
[0111]
作为x所示的“碱金属”，可举出钠、钾、锂等。
[0112]
工序1
[0113]
该工序中，在有机溶剂中，在三氟甲磺酸铜、及化合物[5]或化合物[6]的存在下，使化合物[1]与重氮乙酸烷基酯反应，选择性地得到化合物[2]。
[0114]
化合物[1]可利用已知的方法由日本特开平9
‑
235242号公报或chem.commun.，2006，3591
‑
3593中记载的化合物容易地制造。
[0115]
作为重氮乙酸烷基酯，重氮乙酸乙酯可作为市售品入手。作为烷基，可举出c1
‑
4的烷基，优选甲基、乙基等c1
‑
2的烷基。重氮乙酸烷基酯可利用已知的重氮化反应，由对应的
甘氨酸烷基酯制备。关于重氮乙酸烷基酯的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[1]1摩尔而言，通常为0.5～2摩尔，工业上优选为0.8～1.5摩尔。
[0116]
三氟甲磺酸铜与化合物[5]或化合物[6]在反应体系中形成复合体，该复合体成为化合物[1]与重氮乙酸烷基酯的反应(2s
‑
环丙烷环的形成)的不对称催化剂(asymmetric catalyst)。
[0117]
三氟甲磺酸铜可作为市售品入手。例如，已以三氟甲磺酸铜(i)
·
1/2甲苯络合物的形式在市场上销售。关于三氟甲磺酸铜的使用量，从反应性、收率(化学收率、光学收率)及经济性方面考虑，相对于化合物[1]1摩尔而言，通常为0.00001～0.5摩尔，工业上优选为0.0001～0.05摩尔。
[0118]
化合物[5](1,1
‑
双[2
‑
((4s)
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)
‑
1,3
‑
噁唑啉基)]环丙烷)及化合物[6](2,2
‑
双[2
‑
((4s)
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)
‑
1,3
‑
噁唑啉基)]丙烷)可利用已知的方法制造，例如，可利用journal of organic chemistry,2000,65,5875
‑
5878中记载的方法来制造。关于化合物[5]或化合物[6]的使用量，从反应性、收率(化学收率、光学收率)及经济性方面考虑，相对于三氟甲磺酸铜1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选为0.9～2摩尔。
[0119]
从光学收率方面考虑，反应优选在三氟甲磺酸铜和化合物[5]的存在下进行。
[0120]
作为有机溶剂，可举出酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷)；非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)；它们的混合溶剂等。关于有机溶剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[1]1重量份而言，通常为2～30重量份，工业上优选为4～20重量份。
[0121]
反应可通过向化合物[1]、三氟甲磺酸铜、化合物[5]或化合物[6]及有机溶剂的混合物中添加(优选滴加)重氮乙酸烷基酯与有机溶剂的混合物的方法等来进行。
[0122]
虽然也取决于有机溶剂的种类等，但反应通常在
‑
50～100℃的范围内、优选
‑
20～80℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为10分钟～72小时，优选为2小时～24小时。
[0123]
反应的进行可通过薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可进行分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理。有时在得到的混合物中残留作为原料使用的未反应的化合物[1]，但可以将混合物保持原状态供于工序2，也可将分离、纯化后的化合物[2]供于工序2。
[0124]
通过使用化合物[5]或化合物[6]，进行不对称反应，形成2s
‑
环丙烷环。如以下所示那样，该工序中得到的混合物中，不仅包含作为顺式体的化合物[2]，还包含作为反式体的化合物[2a]，但优选在该工序中不进行化合物[2]的分离，将混合物保持原状态供于工序2。
[0125]
[化学式19]
[0126][0127]
(式中的符号与前述含义相同。)
[0128]
工序2
[0129]
该工序中，使工序1中得到的化合物[2]进行碱水解，得到化合物[3]。优选使工序1中未进行化合物[2]的分离而得到的、包含化合物[2]及化合物[2a]的混合物进行碱水解。
[0130]
作为碱水解中可使用的碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾等，工业上可优选使用氢氧化钠。碱通常以水溶液的形式使用，优选以5～40％的水溶液的形式使用。
[0131]
碱水解可通过将化合物[2](优选包含化合物[2]及化合物[2a]的混合物)与碱水溶液混合来进行。
[0132]
反应通常在0～100℃的范围内、优选20～80℃的范围内进行。另外，反应时间虽然也取决于反应温度等，但通常为10分钟～48小时，优选为1小时～12小时。
[0133]
反应的进行可通过薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。
[0134]
在工序1中得到的混合物中残留的未反应的化合物[1]也存在于该工序的反应结束后的混合物中，优选在该阶段将其除去。除去可通过用芳香族烃溶剂洗涤反应结束后的包含化合物[3]的混合物来进行。
[0135]
作为洗涤中可使用的芳香族烃溶剂，可举出甲苯、苯、二甲苯等，工业上优选甲苯。
[0136]
该工序中得到的混合物为包含化合物[3]的水溶液，但由于工序3可在含水体系中进行，所以可将混合物保持原状态供于工序3。
[0137]
化合物[2]通过被水解而被转化成化合物[3]，但如以下所示那样，工序1中得到的混合物中包含的化合物[2a]也通过被水解而转化成化合物[3a]，因此，该工序中得到的混合物中，除了化合物[3]之外，还包含化合物[3a]，但优选在该工序中不进行化合物[3]的分离，将混合物保持原状态供于工序3。
[0138]
[化学式20]
[0139][0140]
(式中的符号与前述含义相同。)
[0141]
工序3
[0142]
该工序中，使工序2中得到的化合物[3]进行环化反应，得到化合物[4]。优选使工序2中未进行化合物[3]的分离而得到的、包含化合物[3]及化合物[3a]的混合物进行环化反应(工序3a)。
[0143]
环化反应可通过使用酸将反应体系的ph调节至7.0以下、优选5以下来进行。
[0144]
作为酸处理中可使用的酸，可举出氯化氢、硫酸、硝酸等，工业上优选氯化氢。作为氯化氢，通常可使用盐酸，优选可使用5～35％的盐酸。
[0145]
环化反应可通过向包含化合物[3](优选包含化合物[3]及化合物[3a]的混合物)的反应体系中添加(优选滴加)酸来进行。
[0146]
反应通常在0～100℃的范围内、优选20～80℃的范围内进行。另外，反应时间虽然也取决于反应温度等，但通常为10分钟～48小时，优选为2小时～12小时。
[0147]
反应的进行可通过薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。
[0148]
工序2中得到的混合物中包含的化合物[3a]在该工序中止于被转化为化合物[3b]，不发生环化反应。化合物[3b]可通过萃取操作及分液操作而除去(工序3b)。
[0149]
[化学式21]
[0150][0151]
(式中的符号与前述含义相同。)
[0152]
具体而言，将反应结束后的混合物调节至优选ph5～8、更优选ph6.0～8.0后，用有机溶剂进行萃取，由此，化合物[4]进入有机层，化合物[3b]被转化为化合物[3a]，进入水层。
[0153]
作为萃取中使用的有机溶剂，可举出芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如乙醚)等，从萃取效率方面考虑，优选芳香族烃溶剂，特别优选甲苯。
[0154]
萃取后，通过分液操作分离为有机层和水层。根据需要，可反复进行水层的萃取操作及分液操作。
[0155]
可通过将得到的有机层浓缩，从而将化合物[4]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、蒸馏等方法，将化合物[4]纯化。
[0156]
如上所述地操作而得到的化合物[4]可通过以下的工序转化成为目标化合物[a]((1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺)。
[0157]
[化学式22]
[0158][0159]
工序4
[0160]
该工序中，在有机溶剂中，在有机铝化合物或碱的存在下，使化合物[4]与化合物[7]反应，得到化合物[8]。
[0161]
化合物[7]可作为市售品入手。关于化合物[7]的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[4]1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选0.9～2摩尔。
[0162]
作为有机铝化合物，可举出氢化二异丁基铝、三甲基铝等。作为碱，可举出甲醇钠等碱金属醇盐、丁基锂。
[0163]
关于有机铝化合物或碱的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[4]1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选为0.9～2摩尔。
[0164]
作为有机溶剂，可举出醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷)；芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；它们的混合溶剂等。关于有机溶剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[4]1重量份而言，通常为2～100重量份，工业上优选为5～20重量份。
[0165]
反应可通过向有机铝化合物或碱中的任一种与化合物[7]及有机溶剂的混合物中添加(优选滴加)化合物[4]与有机溶剂的混合物的方法等来进行。
[0166]
虽然也取决于有机溶剂的种类等，但反应通常可在
‑
80～100℃的范围内、优选
‑
40～80℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为10分钟～48小时，优选为1小时～24小时。
[0167]
反应的进行可通过薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可通过进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理，从而将化合物[8]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、重结晶等方法，将化合物[8]纯化。
[0168]
工序5
[0169]
该工序中，使化合物[8]与化合物[9]进行光延反应，得到化合物[a]。光延反应可通过在有机溶剂中、在偶氮二羧酸二酯及三苯基膦的存在下、使化合物[8]与化合物[9]反应来进行。
[0170]
作为偶氮二羧酸二酯，可举出偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯等。关于偶氮二羧酸二酯的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[8]1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选为0.9～2摩尔。
[0171]
关于三苯基膦的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于偶氮二羧酸二酯1摩尔而言，通常为0.2～5摩尔，工业上优选为0.5～2摩尔。
[0172]
关于化合物[9]的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[8]1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选为0.9～2摩尔。
[0173]
作为有机溶剂，可举出醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；它们的混合溶剂等。关于有机溶剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[8]1重量份而言，通常为2～100重量份，工业上优选为4～30重量份。
[0174]
反应可通过向化合物[8]、化合物[9]及有机溶剂的混合物中添加(优选滴加)偶氮二羧酸二酯与有机溶剂的混合物、和三苯基膦的方法等来进行。
[0175]
虽然也取决于有机溶剂的种类等，但反应通常可在
‑
50～100℃的范围内、优选
‑
20～80℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为10分钟～48小时，优选为1小时～24小时。
[0176]
反应的进行可通过薄层色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，
可通过进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理，从而将化合物[a]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、重结晶等方法，将化合物[a]纯化。
[0177]
或者，化合物[4]也可通过以下的工序转化成为目标化合物[a](1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺。
[0178]
[化学式23]
[0179][0180]
(式中，ts表示甲苯磺酰基，r3表示烷基。)
[0181]
作为r3所示的“烷基”，可举出甲基、乙基等。
[0182]
工序6
[0183]
该工序中，将化合物[4]溴化，得到化合物[10]。
[0184]
溴化可通过在有机溶剂中使化合物[4]与溴化剂反应来进行。
[0185]
作为溴化剂，可举出溴化氢/乙酸溶液等。关于溴化剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[4]1摩尔而言，通常为1～100摩尔，工业上优选为2～50摩尔。
[0186]
作为有机溶剂，可举出有机酸(例如乙酸)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷)；芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；它们的混合溶剂等，使用溴化氢/乙酸溶液作为溴化剂的情况下，乙酸兼作溶剂。
[0187]
反应可通过将化合物[4]、溴化剂及有机溶剂混合的方法等来进行。
[0188]
虽然也取决于有机溶剂的种类等，但反应通常可在
‑
20～150℃的范围内、优选0～100℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为30分钟～72小时，优选为4小时～48小时。
[0189]
反应的进行可通过薄层色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可通过进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理，从而将化合物[10]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、重结晶等方法，将化合物[10]纯化。
[0190]
工序7
[0191]
该工序中，将化合物[10]烷基酯化，得到化合物[11]。
[0192]
烷基酯化可通过在酸催化剂的存在下、使化合物[10]与乙醇、甲醇等烷基醇反应来进行。
[0193]
作为酸催化剂，可举出对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸等。酸催化剂的使用量为催化量，但从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[10]1摩尔而言，通常为0.001～1摩尔，工业上优选为0.005～0.5摩尔。乙醇的使用量为溶剂量，但从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[10]1摩尔而言，通常为2～500摩尔，工业上优选为10～200摩尔。
[0194]
反应可通过将化合物[10]、烷基醇及酸催化剂混合的方法等来进行。
[0195]
反应通常可在0～100℃的范围内、优选25～90℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为30分钟～72小时，优选为2小时～48小时。
[0196]
反应的进行可通过薄层色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可通过进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理，从而将化合物[11]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、重结晶等方法，将化合物[11]纯化。
[0197]
工序8
[0198]
该工序中，将化合物[11]甲苯磺酰化，得到化合物[12]。
[0199]
甲苯磺酰化可通过在有机溶剂中、使化合物[11]与甲苯磺酰化剂反应来进行。
[0200]
作为甲苯磺酰化剂，可举出对甲苯磺酸银。关于甲苯磺酰化剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[11]1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选为0.9～2摩尔。
[0201]
作为有机溶剂，可举出腈溶剂(例如乙腈)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；它们的混合溶剂等。其中，从反应性及收率方面考虑，可优选使用乙腈。关于有机溶剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[11]1重量份而言，通常为2～100重量份，工业上优选为4～20重量份。
[0202]
反应可通过将化合物[11]、甲苯磺酰化剂及有机溶剂混合的方法等来进行。
[0203]
反应通常可在
‑
20～100℃的范围内、优选20～80℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为10分钟～48小时，优选为1小时～24小时。
[0204]
反应的进行可通过薄层色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可通过进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理，从而将化合物[12]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、重结晶等方法，将化合物[12]纯化。
[0205]
工序9
[0206]
该工序中，在有机溶剂中，在碱的存在下，使化合物[12]与化合物[9]反应后，进行碱水解，得到化合物[13]。
[0207]
作为碱，可举出碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等。关于碱的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[12]1摩尔而言，通常为0.01～10摩尔，工业上优选为0.5～5摩尔。
[0208]
关于化合物[9]的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[12]1摩尔而言，通常为0.8～5摩尔，工业上优选为0.9～2摩尔。
[0209]
作为有机溶剂，可举出腈溶剂(例如乙腈)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、1,4
‑
二氧
杂环己烷)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；它们的混合溶剂等。其中，从反应性及收率方面考虑，可优选使用乙腈。关于有机溶剂的使用量，从收率及经济性方面考虑，相对于化合物[12]1重量份而言，通常为2～100重量份，工业上优选为4～20重量份。
[0210]
反应可通过向化合物[12]、化合物[9]及有机溶剂的混合物中添加碱的方法等来进行。
[0211]
反应通常可在
‑
20～100℃的范围内、优选20～80℃的范围内进行。另外，虽然也取决于有机溶剂的种类、反应温度等，但反应时间通常为10分钟～48小时，优选为1小时～24小时。
[0212]
反应的进行可通过薄层色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理。
[0213]
接下来，进行碱水解。
[0214]
作为碱水解中可使用的碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾等，工业上可优选使用氢氧化钠。碱通常以水溶液的形式使用，优选以1～40％的水溶液的形式使用。
[0215]
碱水解可通过将后处理后的混合物与碱水溶液混合来进行。
[0216]
反应通常可在0～100℃的范围内、优选10～80℃的范围内进行。另外，反应时间虽然也取决于反应温度等，但通常为30分钟～72小时，优选为1小时～24小时。
[0217]
反应的进行可通过薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等分析手段来确认。反应结束后，可通过进行溶剂萃取、分液操作、溶剂蒸馏除去等通常的后处理，从而将化合物[13]分离。根据需要，可利用硅胶柱色谱法、重结晶等方法，将化合物[13]纯化。
[0218]
工序10
[0219]
该工序中，在有机溶剂中，在碱的存在下，使化合物[13]与化合物[7]反应，得到目标化合物[a]。该工序可按照专利文献1中记载的方法进行。
[0220]
实施例
[0221]
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受它们的限制。以下的实施例中实施的hplc分析的条件如下所示。
[0222]
hplc分析条件1(化学纯度)
[0223]
柱：waters sunfire c18(3
×
150mm，3.5μm)
[0224]
温度：40℃
[0225]
流速：0.5ml/分钟
[0226]
流动相a：水/三氟乙酸＝1000/1
[0227]
流动相b：乙腈/三氟乙酸＝1000/1
[0228]
梯度：
[0229]
[表1]
[0230]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)095533070303070401090
50109050.195560955
[0231]
检测器：uv 210nm
[0232]
hplc分析条件2(光学纯度)
[0233]
柱：chiralpak ib(4.6
×
150mm，5μm)
[0234]
温度：25℃
[0235]
流速：1.0ml/分钟
[0236]
流动相：水/甲醇＝40/60
[0237]
检测器：uv 254nm
[0238]
进样量：10μl
[0239]
实施例1
‑
1化合物[2a]的合成
[0240]
[化学式24]
[0241][0242]
在室温下，向200ml的可拆式烧瓶中，装入化合物[1a](3.50g，18.02mmol)、化合物[5](52.70mg，0.18mmol)、三氟甲磺酸铜(i)
·
1/2甲苯络合物(46.26mg，0.18mmol)及乙酸乙酯(35ml)，进行混合。接下来，经4小时滴加重氮乙酸乙酯的15％甲苯溶液(20.56g，27.03mmol)，保持原状态进行2小时搅拌。静置后，减压浓缩，得到浓缩残余物(6.48g)。
[0243]
hplc纯度(hplc分析条件1)：顺式体(化合物[2a])的lc色谱图中的峰的面积百分率为47.3％，未反应的化合物[1a]为11.70％，顺式体([2a])/反式体([2aa])＝76.7:23.3，顺式体的光学纯度(hplc分析条件2)：98.02％e.e.。
[0244]
实施例1
‑
2化合物[2a]的合成
[0245]
在室温下，向200ml的可拆式烧瓶中装入化合物[1a](3.00g，15.45mmol)、化合物[5](45.20mg，0.15mmol)、三氟甲磺酸铜(i)
·
1/2甲苯络合物(39.90mg，0.15mmol)及乙酸乙酯(30ml)，进行混合。接下来，经4小时滴加重氮乙酸乙酯的15％甲苯溶液(14.21g，18.68mmol)，保持原状态进行1小时搅拌。静置后，减压浓缩，得到浓缩残余物(4.88g)。
[0246]
hplc纯度(hplc分析条件1)：顺式体(化合物[2a])的lc色谱图中的峰的面积百分率为42.5％，未反应的化合物[1a]为24.3％，顺式体([2a])/反式体([2aa])＝76.5:23.5，顺式体的光学纯度(hplc分析条件2)：96.54e.e.。
[0247]
利用硅胶柱色谱法纯化该浓缩残余物，得到化合物[2a](0.91g)。
[0248]
lc
‑
ms(esi)[m+h]
+
281
[0249]
hplc纯度(hplc分析条件1)：87.9％，顺式体([2a])/反式体([2aa])＝97.8:2.2。
[0250]1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.12
‑
7.08(m，1h)、6.97
‑
6.78(m，3h)、4.41(d，j＝11.6hz，1h)、4.18(d，j＝11.6hz，1h)、4.09
‑
4.01(m，2h)、1.94(dd，j＝5.7,8.0hz，1h)、1.80(s，3h)、1.50
‑
1.48(m，1h)、1.30
‑
1.26(m，1h)、1.16
‑
1.12(m，3h)
[0251]
实施例2化合物[2a]的合成
[0252]
[化学式25]
[0253][0254]
在室温下，向200ml的可拆式烧瓶中装入化合物[1a](7.52g，38.72mmol)及乙酸乙酯(65ml)，向其中添加将化合物[5](113.23mg，0.39mmol)及三氟甲磺酸铜(i)
·
1/2甲苯络合物(100.17mg，0.39mmol)溶解于乙酸乙酯(10ml)中而得到的溶液，进行混合。接下来，将温度调节至25℃后，经4小时滴加重氮乙酸乙酯的15％甲苯溶液(44.18g，58.08mmol)，保持原状态进行1小时搅拌。静置后，减压浓缩，得到浓缩残余物(14.1g)。
[0255]
hplc纯度(hplc分析条件1)：顺式体(化合物[2a])的lc色谱图中的峰的面积百分率为43.4％，未反应的化合物[1a]为15.29％，顺式体([2a])/反式体([2aa])＝76.9:23.1，顺式体的光学纯度(hplc分析条件2)：96.13％e.e.。
[0256]
实施例3化合物[2a]的合成
[0257]
[化学式26]
[0258][0259]
在室温下，装入化合物[1a](350mg、1.8mmol)、化合物[6](5.31mg，0.018mmol)、三氟甲磺酸铜(i)
·
1/2甲苯络合物(4.66mg，0.018mmol)及乙酸乙酯(3.5ml)，进行混合。接下来，经4小时滴加重氮乙酸乙酯的15％甲苯溶液(2.06g，2.7mmol)，保持原状态进行1小时搅拌。向混合液中流入水(3.5ml)，进行洗涤。静置后，进行分液，分离有机层。将有机层减压浓缩。
[0260]
hplc纯度(hplc分析条件1)：顺式体(化合物[2a])的lc色谱图中的峰的面积百分
率为26.0％，未反应化合物[1a]为46.10％，顺式体收率为26.0％，顺式体([2a])/反式([2aa])＝73.2:26.8，顺式体的光学纯度(hplc分析条件2)：98.2％e.e.。
[0261]
实施例4化合物[4]的合成
[0262]
[化学式27]
[0263][0264]
在室温下，向100ml四颈瓶中装入实施例2中合成的化合物[2a]及[2aa]的混合物(7.00g，顺式体纯品含量10.88mmol)及20％氢氧化钠水溶液(27.47g，137.3mmol)，进行混合。接下来，升温至50℃，进行2小时搅拌。接下来，冷却至室温，添加甲苯(24.25g)及水(3.50g)，保持原状态进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，分离水层，在室温下，经30分钟向该水层中添加35％盐酸(15.61g，149.8mmol)，然后保持原状态进行2小时搅拌。接下来，添加10％氢氧化钠水溶液(20.36g，50.9mmol)，在室温下，进行1小时搅拌，将ph调节至约6.4。静置后，进行分液，将有机层与水层分离。向该水层中添加甲苯(28.01g)及水(2.00g)，保持原状态进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，分离有机层。将该有机层与之前分离的有机层混合，然后进行减压浓缩，得到化合物[4](2.10g，粗收率为97.3％)(hplc纯度(hplc分析条件1)：96.89％)。
[0265]1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.29
‑
7.24(m，1h)、6.98
‑
6.87(m，3h)、4.44
‑
4.36(m，2h)、2.28
‑
2.25(m，1h)、1.64
‑
1.60(m，1h)、1.32(dd，j＝4.8,3.6hz，1h)
[0266]
lc
‑
ms(apci)[m+h]
+
193
[0267]
实施例5化合物[8]的合成
[0268]
在室温下，装入化合物[7](0.29g，2.6mmol)及脱水thf(2.0g)，冷却至
‑
23℃。滴加17％氢化二异丁基铝/甲苯溶液(2.50g，3.0mmol)及脱水thf(0.5g)，于
‑
20～
‑
23℃进行20分钟搅拌，然后，于25℃～34℃进行3小时搅拌。将反应液冷却至
‑
5℃，然后滴加将化合物[4](0.50g，2.6mmol)和脱水thf(1.75g)混合而得到的溶液，接下来，升温至室温，进行5小时搅拌。将水(2.25g)及4n盐酸(1.95ml)用冰冷却，滴加反应混合液，升温至室温后，进行30分钟搅拌。接下来，添加2
‑
甲基四氢呋喃(2.5g)，在室温下进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，向水层中添加2
‑
甲基四氢呋喃(2.5g)，进行30分钟搅拌。将静置分液后得到的有机层与
最初分离的有机层合并，添加1n盐酸(2.6ml)后，进行30分钟搅拌。向静置分液后得到的有机层中添加硫酸钠(1.00g)，在室温下进行30分钟搅拌。滤出硫酸钠，用2
‑
甲基四氢呋喃洗涤滤饼，将滤液和洗涤液减压浓缩，得到淡黄色固体的浓缩残余物(0.76g，粗收率为96％)。
[0269]
(hplc纯度(hplc分析条件1)：80.5％)。
[0270]
lc
‑
ms(apci)[m+h]
+
305
[0271]1hnmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.01(s，1h)、8.33(d，j＝2.8hz，1h)、8.19
‑
8.16(m，1h)、7.76
‑
7.71(m，1h)、7.36
‑
7.27(m，2h)、7.05(d，j＝2.8hz，1h)、4.56(t，j＝5.0hz，1h)、3.86(dd，j＝11.2,4.4hz，1h)、3.75(dd，j＝11.2,5.2hz，1h)、2.40(dd，j＝8.0,6.4hz，1h)、1.50
‑
1.48(m，1h)、1.29(dd，j＝7.6,4.4hz，1h)
[0272]
实施例6化合物[a]的合成
[0273]
在室温下，装入化合物[8](0.10g，0.33mmol)、化合物[9](0.073g，0.59mmol)及脱水thf(3ml)，添加三苯基膦(0.14g，0.53mmol)及20％偶氮二甲酸二叔丁酯/甲苯溶液(0.49g，0.43mmol)，在室温下进行4小时搅拌。将反应混合液滴加至水(5.0g)中，在室温下进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，向水层中添加mtbe(1.0g)，进行30分钟搅拌，重复2次该操作。将各有机层合并，添加硫酸钠(1.0g)，在室温下进行13小时搅拌。滤出硫酸钠，用mtbe洗涤滤饼，将滤液和洗涤液减压浓缩，得到浓缩残余物(0.52g)。利用硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色粉末(0.06g，收率44％)。
[0274]
(hplc纯度(hplc分析条件1)：99.7％)。
[0275]
lc
‑
ms(apci)[m+h]
+
411
[0276]1hnmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.22(s，1h)、8.33(d，j＝2.8hz，1h)、8.13(s，1h)、7.91
‑
7.89(m，1h)、7.67
‑
7.62(m，1h)、7.46
‑
7.40(m，3h)、7.14
‑
7.09(m，1h)、4.68(d，j＝10.4hz，1h)、4.29(d，j＝10.4hz，1h)、2.63(t，j＝7.0hz，1h)、2.38(s，3h)、2.04(s，3h)、1.72
‑
1.69(m，1h)、1.52
‑
1.49(m，1h)
[0277]
实施例7化合物[10]的合成
[0278]
在室温下，装入化合物[4](0.50g，2.6mmol)及25％溴化氢/乙酸溶液(10.10g，31.2mmol)，升温至80℃。于80℃进行11.5小时搅拌，然后，添加25％溴化氢/乙酸溶液(2.40g，7.4mmol)，于80℃进一步进行10小时搅拌。将反应液滴加至将水(50.0g)及甲苯(50.0g)混合而得到的液体中，然后，在室温下进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，向有机层中添加硫酸钠(5.00g)及活性炭(0.50g)，在室温下进行1小时搅拌。滤出硫酸钠及活性炭，用甲苯(10g)洗涤滤饼，将滤液和洗涤液减压浓缩，得到浓缩残余物(0.75g，粗收率为106％)。
[0279]
(hplc纯度(hplc分析条件1)：88.6％)。
[0280]
实施例8化合物[11a]的合成
[0281]
[化学式28]
[0282][0283]
在室温下，装入化合物[10](0.60g，2.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.08g，
0.42mmol)及乙醇(12.0g)，升温至80℃后，进行20小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，然后添加水(6.0g)及甲苯(6.0g)，然后，在室温下进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，然后，向有机层中添加水(6.0g)，在室温下进行30分钟搅拌。静置分液后，将有机层减压浓缩，得到浓缩残余物(0.65g，粗收率为98％)。
[0284]
(hplc纯度(hplc分析条件1)：80.0％)。
[0285]
实施例9化合物[12a]的合成
[0286]
[化学式29]
[0287][0288]
在室温下，装入化合物[11a](0.56g，1.9mmol)、对甲苯磺酸银(0.057g，2.0mmol)及乙腈(5.6g)，升温至80℃后，进行10小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加2
‑
甲基四氢呋喃(11.2g)及水(11.2g)，然后，在室温下进行30分钟搅拌。向静置分液后的水层中添加2
‑
甲基四氢呋喃(5.6g)，在室温下进行30分钟搅拌。向静置分液后的有机层中混合最初分离的有机层，添加水(5.6g)，进行30分钟搅拌。静置分液后，滤出有机层中的不溶成分，用2
‑
甲基四氢呋喃(5.6g)洗涤滤饼。将滤液和洗涤液减压浓缩后，添加2
‑
甲基四氢呋喃，重复2次减压浓缩，进而添加乙腈，重复2次减压浓缩，得到浓缩残余物(0.64g，粗收率为88％)。
[0289]
(hplc纯度(hplc分析条件1)：69.0％)。
[0290]
实施例10化合物[13]的合成
[0291]
在室温下，装入化合物[12a](0.64g，1.6mmol)、化合物[9](0.21g，1.7mmol)及乙腈(6.4g)，添加碳酸铯(0.38g，1.2mmol)后，升温至68℃，进行8小时搅拌。将反应混合物冷却至室温后，添加乙腈(6.4g)，然后进行减压浓缩。向浓缩残余物中添加甲苯(12.8g)及水(6.4g)，然后，在室温下进行30分钟搅拌。向静置分液后的有机层中添加四氢呋喃(6.4g)及3.8％氢氧化钠水溶液(4.4g，4.2mmol)，进行19小时搅拌。将反应混合物减压浓缩后，添加甲苯(12.8g)及水(6.4g)，在室温下进行30分钟搅拌。向静置分液后的水层中添加3.5％盐酸(4.64g)，将ph调节至1～2，然后添加甲苯(12,8g)，在室温下进行30分钟搅拌。将静置分液后的有机层减压浓缩，得到浓缩残余物(0.44g，收率85％)。
[0292]
(hplc纯度(hplc分析条件1)：75.6％)。
[0293]
lc
‑
ms(apci)[m+h]
+
317
[0294]1hnmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ12.52(s，br，1h)、8.18(s，1h)、7.40(dd，j＝14.4,8.0hz，1h)、7.29
‑
7.23(m，2h)、7.13
‑
7.08(m，1h)、4.64(d，j＝10.0hz，1h)、4.28(d，j＝10.4hz，1h)、2.46(s，1h)、2.26(s，1h)、2.14
‑
2.11(m，1h)、1.61
‑
1.57(m，2h)
[0295]
实施例11化合物[8]的合成
[0296]
在室温下，装入化合物[7](6.42g，57.3mmol)及脱水thf(50ml)，冷却至
‑
10℃以下。一边保持
‑
5℃以下的温度一边滴加17％氢化二异丁基铝/甲苯溶液(47.88g，57.2mmol)及脱水thf(5ml)后，升温至约30℃，于30℃进行3小时搅拌。将反应液冷却至
‑
5℃以下后，滴加将化合物[4](11.70g，纯度85.5％，52.0mmol)和脱水thf(35.0g)混合而得到的溶液，接下来，升温至25℃，进行16小时搅拌。将水(45.0g)及4n盐酸(39ml)冷却至3℃，一边保持10
℃以下的温度一边滴加反应混合液，升温至25℃后，进行30分钟搅拌。接下来，添加mtbe(50.0g)，在室温下进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，向水层中添加mtbe(50.0g)，进行30分钟搅拌。将静置分液后的有机层与最初分离的有机层混合，添加硫酸钠(20.0g)，于室温进行2小时搅拌。滤出硫酸钠，用mtbe洗涤滤饼，将滤液和洗涤液减压浓缩，得到淡黄色固体的浓缩残余物(19.40g)(hplc纯度(hplc分析条件1)：73.5％，粗收率为90％)。
[0297]
向该浓缩残余物中添加乙酸乙酯(25.5g)，升温至65℃，将固体溶解，冷却至58℃后，添加化合物[8]的籽晶(0.05g)，进行30分钟搅拌。保持56～57℃的温度，滴加庚烷(35.6g)，进行30分钟搅拌后，经5小时冷却至0℃。于0℃进行13.5小时搅拌，然后滤出析出的结晶，用庚烷(20.0g)洗涤。
[0298]
将得到的结晶减压干燥，得到淡黄色结晶的化合物[8]。hplc纯度(hplc分析条件1)为99.95％，收率为83.6％。
[0299]
实施例12化合物[a]的合成
[0300]
在室温下，装入化合物[8](4.50g，14.8mmol)及化合物[9](3.30g，26.6mmol)及脱水thf(45ml)，冷却至5℃以下后，添加三苯基膦(6.13g，23.3mmol)及20％偶氮二甲酸二叔丁酯/甲苯溶液(22.13g，19.2mmol)，于0～5℃进行4小时搅拌，然后，升温至20℃，进行2小时搅拌。向该溶液中添加三苯基膦(3.41g，13.0mmol)及20％偶氮二甲酸二叔丁酯/甲苯溶液(17.03g，14.8mmol)，于20℃进一步进行16小时搅拌。将反应混合液滴加至水(45.0g)中，于25℃进行30分钟搅拌。静置后，进行分液，向水层中添加mtbe(22.5g)，进行30分钟搅拌，重复2次该操作。将各有机层合并，添加硫酸钠(22.5g)，在室温下进行2小时搅拌。滤出硫酸钠，用mtbe洗涤滤饼，将滤液和洗涤液减压浓缩，得到浓缩残余物(27.78g)。在该浓缩残余物中，以17.1％的含量包含化合物[a]，收率为78.4％。利用硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色粉末的化合物[a](4.62g)(hplc纯度(hplc分析条件1)：81.5％)。柱色谱法后的收率为76.1％。
[0301]
产业上的可利用性
[0302]
通过本发明，能利用工业上有利的方法，即，以作为廉价的化合物[1]为起始原料，通过经由新型化合物的较短的工序，制造目标(1r,2s)
‑2‑
{[((2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
基)氧基}甲基]
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑
n
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)环丙烷
‑1‑
甲酰胺(化合物[a])。