本发明涉及柳氮磺吡啶的
技术领域：
，尤其涉及一种柳氮磺吡啶的合成方法。
背景技术：
：柳氮磺吡啶(sasp)，又名为5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。分子式为c18h14n4o5s，分子量：398.39。其分子结构式如下：sasp主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并以肠壁中释放磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。现有技术中，但对其制备方法的研究披露甚少。英国专利gb11296655公开了一种柳氮磺吡啶的合成方法，该方法以4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯为起始原料，在吡啶作用下和2-氨基吡啶缩合，然后在盐酸作用下水解生成。此方法的起始原料4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯目前没有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的纯度不够理想。目前柳氮磺吡啶的合成主要以磺胺吡啶为原料，亚硝酸钠为重氮化试剂，在水相中经重氮化反应后再与水杨酸耦合而得，例如可以参见wo2002018330中提供的制备方法；也有以亚硝酸异戊酯为重氮化试剂，反应在有机溶剂中进行，例如可以参见apoptosis2005,10(3)，481-491中提供的方法，但目前的合成方法均存在反应时间长，局部反应过热，需严格控制反应温度，重氮盐容易发生水解等问题，产生副产物，致使柳氮磺吡啶的收率低。合成化学20(4),524-526,2012在这些文献的基础上进行了改进，使得反应收率得到了提高，但是其提供的方法需要在管式反应器中进行，这在工业化大生产中就存在诸多的限制，并且从其公开的对比试验可以看出，该温度对该反应收率会产生影响，前文也提到温度高，重氮盐容易发生水解，并且与亚硝酸钠的反应是放热的，故在反应中需严格控制反应液温度，确保温度不过高，因此对温度的要求较高。因此有必要开发新的柳氮磺制备工艺，以解决现有技术中存在的问题。技术实现要素：有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术所存在的不足而提供一种柳氮磺吡啶的制备方法，经该制备方法原料易得并且得到的提纯产品的纯度较高和收率本发明采用如下技术方案：4-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸在甲醇与水中，酸性条件下反应制备柳氮磺吡啶，反应完毕后冷却至0℃析晶，过滤，烘干得到柳氮磺吡啶。优选的，4-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸的摩尔比为1:0.5-1.5。优选的，所用溶剂为甲醇与水。优选的，所用溶剂的体积比为甲醇：水=1:5。优选的，所用酸为盐酸。优选的，反应温度为45-55℃。优选的，析晶温度为0℃。具体实施方式为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。实施例120～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶7g，收率92.5%。实施例220～25℃下将式5-氨基水杨酸1.45g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶3.5g，收率46.3%。实施例320～25℃下将式5-氨基水杨酸4.35g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.9g，收率91.2%。实施例420～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至45℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.8g，收率89.9%。实施例520～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至55℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.9g，收率91.2%。对比例120～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至40℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.5g，收率85.9%。对比例220～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至60℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.7g，收率88.6%。对比例320～25℃下将式5-氨基水杨酸5.8g加到50ml水里搅拌下加入盐酸搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.8g，收率89.9%。对比例4根据专利cn106032358所述的制备方法，如下制备：20～25℃下将式i化合物(2g,8mmol)加到2-20ml水里搅拌下加入盐酸(1.62g16mmol)搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入式ii(1.34g,8mmol)的甲醇(10-50ml)溶液，滴毕升温至45～50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至10～15℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶2.96g。本发明的有益效果：对比实施例1与实施例2、3，4-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸的摩尔比为1:1为最佳。对比实施例1与实施例4、5，反应温度范围45-55℃都可以，收率差别不明显，超过本优选范围收率略微降低。对比实施例1与对比例4，本发明采用的原料廉价易得，所得产物纯度高，收率稳定。实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比例1对比例2对比例3对比例44-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸的摩尔比1:10.5:11.5:11:11:11:11:11:24-氨基磺吡啶：5-亚硝基水杨酸=1:1反应温度℃505050455540605045-50收率%92.546.391.289.991.285.988.689.992。综合所述，本发明所用原料廉价易得，反应绿色环保，反应条件温和，工艺简单，适合工业化生产。当前第1页12