本发明涉及一种d-青霉胺的有机合成方法，属于有机化学和药物化学合成技术领域。
背景技术：
青霉胺是青霉素的代谢产物，临床上主治风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥、关节炎综合征等自身免疫性疾病，有着非常明显的疗效。青霉胺还是一种高效的铜、汞、铜等重金属解毒药。作为市场上的一种特效药物，青霉胺对这些疾病的治疗有些时候无法替代。
青霉胺分子比较小，但结构特殊。分子带有手性，且极性较大，易溶于水，在合成上有一定得难度。文献中青霉胺手性全合成报道的很少。现有市面上的青霉胺都是通过水解青霉素半合成而制得。比如ogawa，toshihisa等早在1988年于chemical&pharmaceuticalbulletin，36(6)，1957-62中报道出，用青霉素水解，可以制得青霉胺。
以青霉素为原料而制得的青霉胺中，可能会有青霉素的残留，往往导致对青霉素过敏的患者无法用药，所以人们一直在研究青霉胺的全合成。最早merck在1946的专利us2,516,240中，申报的消旋的(dl)-青霉胺的合成，由于(l)-penicillamine无效且具有一定的毒性，所以消旋的青霉胺难以成药。
文献中唯一报道的全合成是kulkarni，g.m.等于2018年在indianpat.appl.201721002477专利申请中最新报道的。该法是对上述merck的方法进行了较深入的改进。他们应用了现有的手性底物，对青霉胺上的手性中心进行了诱导构建。此法第一步使用的原料较贵。最后一步采取手性构建的方法存在选择性的问题，会有对映异构体产生，导致光学纯度不高，难以纯化。
综合上述，目前医药界还尚未有报道可以合成高光学纯度的青霉胺的方法。而本发明正好可以填补这个方面的空白。本发明可优选以便宜易得的高光学纯度的叔丁氧羰基-l-丝氨酸甲酯为原料，无需通过反应来构建手性中心，就可以安全，简单和高效地合成高光学纯度的青霉胺，易于规模发生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种d-青霉胺的有机全合成方法，是一种新的合成工艺路线。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：本发明d-青霉胺的有机全合成方法包括以下步骤：
(1)格氏反应：将具有如式(i)所示结构的l-丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，生成第一中间体；
式(i)中，r1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、苯酰基、对甲苯酰基、对氯苯酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄基中的一种，r2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、特丁基、苯基、苄基中的一种，r1和r2不相同；
(2)氧化反应：将第一中间体和氧化剂进行氧化反应，得到第二中间体；
(3)磺酰化反应：将第二中间体和磺酰化试剂进行磺酰化反应，得到第三中间体；
(4)硫酯化反应：将第三中间体和硫化试剂进行硫酯化反应，得到第四中间体；
(5)水解反应：将第四中间体进行水解反应，得到d-青霉胺。
进一步地，本发明所述l-丝氨酸酯的衍生物为叔丁氧羰基-l-丝氨酸甲酯。
进一步地，本发明所述l-丝氨酸酯的衍生物为苄氧基羰基-l-丝氨酸甲酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：现有技术通过水解青霉素半合成而制得青霉胺，往往会有青霉素的残留；另外，通过手性诱导的全合成方法，不仅原料较贵，而且会产生对映异构体，导致光学纯度不高，难以纯化。本发明方法的起始原料便宜易得，尤其可使用便宜易得且高光学纯度的l丝氨酸酯的衍生物作为原料，通过采用包括格氏反应、氧化反应、磺酰化反应、硫酯化反应和水解反应在内的有机全合成的新工艺路线来制备d-青霉胺，工艺简单，反应条件要求低，无毒素残留，安全性能好，产品收率和光学纯度高并且容易实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或者替换，均属于本发明的保护范围。各实施例可参看以下合成路线：
实施例1：
本实施例以叔丁氧羰基-l-丝氨酸甲酯为起始原料，其制备d-青霉胺的全合成方法的步骤如下：
步骤一：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的制备
叔丁氧羰基-l-丝氨酸甲酯(100g，ee99％)溶于无水thf(500ml)中，降温到-30℃后，于一个小时内缓慢加入甲基溴化镁试剂(thf/toluene，1.4m，1.5l)。滴加完毕后，反应2小时后，回到室温再反应过夜。tlc检测反应完毕，加入稀盐酸(2n，1.2l)淬灭反应。旋蒸移除大部分的thf后，加入dcm萃取(500mlx3)。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到淡黄色的液体为(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇(86g，产率86％)，可以直接用于下一步反应。hreimsm/z219.1580(c10h21no4，计算值：219.1471)。
步骤二：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的制备
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇(20g)加入到thf(50ml)中。再加入饱和磷酸二氢钠溶液(50ml)后，反应冷却到0℃。缓慢加入漂白水(6％，350ml)。反应4小时候，缓慢升到室温。tlc检测反应完全后，加入硫代硫酸钠淬灭。旋蒸移除thf，后加入二氯甲烷(100mlx4)萃取，干燥过滤后，浓缩的到反应粗品，加入正己烷(100ml)后打浆过滤，得到纯品(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸(16g，76％)。hreimsm/z233.1220(c10h19no5，计算值：233.1263)。
步骤三：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸(38g)溶于二氯甲烷中(300ml)，再加入吡啶(38g)。反应搅拌5分钟后，于0℃缓慢加入对甲苯磺酰氯(47g)。反应自然升到室温后搅拌过夜。tlc检测反应完全。反应加入稀盐酸中和至中性后，分液，有机层用水洗涤后。干燥过滤后，浓缩有机溶剂。加入正己烷(100ml)重复打浆三次后，过滤得到反应产物为(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(52g，82％)hreimsm/z387.1652(c17h25no7s，计算值：387.1352)。
步骤四：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的制备
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(39g)溶于dmf中(380ml)。加入硫代乙酸钾(68g)和碘化钾(1g)。反应升温到80℃，搅拌过夜。tlc检测反应完全后，旋蒸移除200mldmf。残留物倒入冰稀盐酸(1n，300ml)后加入乙酸乙酯(100mlx4)萃取，浓缩旋干后，得到(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸(27g，93％)。hreimsm/z291.1040(c12h21no5s，计算值：291.1140)。
步骤五：d-青霉胺的制备
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸(15g)在0℃下分批加入到hcl/dixoane溶液中(50ml)。反应1个小时后，加入浓盐酸(100ml)，反应升温回流过夜。hplc检测反应完全后，浓缩移除溶剂。残留物中加入水(50ml)后，共沸移除有机溶剂，重复三遍。得到的粗品于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中结晶过滤，得到d-青霉胺盐酸盐(7.5g.79％，purity98.3％)。该盐加入最少量的乙醇加热溶解后，加入吡啶(3.2g，等当量)，冷却到零度析出晶体。在用乙醇重结晶后，得到纯品d-青霉胺(4.9g，81％，purity99.4％，ee99％)。hreimsm/z149.0432(c5h11no2s，计算值：149.0510)。
实施例2：
本实施例以苄氧基羰基-l-丝氨酸甲酯为起始原料，其制备d-青霉胺的全合成方法的步骤如下：
步骤一：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的制备
以苄氧基羰基-l-丝氨酸甲酯为起始原料，按照实施例1的步骤一中的方法进行格氏反应，得到产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的淡黄色液体(产率79％)。hreimsm/z253.1382(c13h19no4，计算值：253.1314)。
步骤二：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇按照实施例1中的步骤二的方法进行氧化反应，得到产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的褐色液体(产率87％)。hreimsm/z267.1119(c1ah17no5，计算值：267.1107)。
步骤三：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸按照实施例1中的步骤三的方法进行磺酰化反应，反应后得到的产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(产率57％)。hreimsm/z421.1173(c20h23no7s，计算值：421.1195)
步骤四：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸按照实施例1中的步骤四的方法进行硫酯化反应，反应后得到产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的褐色液体(产率66％)。hreimsm/z325.0998(c15h19no5s，计算值：325.0984)。
步骤五：d-青霉胺的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸按照实施例1中的步骤五的方法进行水解反应，对水解产物进行重结晶提纯后得到产品为d-青霉胺(产率68％)。