本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗精神分裂症新药卢美哌隆的制备方法。
背景技术：
卢美哌隆(lumateperone，代码iti-007)是intra-cellulartherapies生物制药公司开发的一种结合强效5-ht2a受体拮抗剂、多巴胺受体磷酸化调节剂(dppm)、谷氨酸调节剂以及5-羟色胺再摄取抑制剂于一身的新药，可用于治疗急性及残留型精神分裂症，同时还具有改善睡眠质量的效果，并能减少精神分裂症的阴性症状，对抑郁、焦虑以及与受损的社会功能相关的其他症状也有一定效果，若该药最终获批上市，则有望成为多靶点抗精神分裂药物领域的一大突破，为广大精神分裂症患者带来新的希望。
卢美哌隆化学名为：1-(4-氟苯基)-4-[(6br,10as)-3-甲基-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-基]-1-丁酮，结构式如下：
j.med.chem.杂志2014年57卷2670-2682页综述了一代卢美哌隆的合成路线，利用3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮为起始原料，先经过亚硝基化、锌粉还原反应后与n-乙氧羰基-4-哌啶酮完成环合反应得到2-氧代-2,3,9,10-四氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7h)-甲酸乙酯，然后利用氰基硼氢化钠还原双键，在碘甲烷作用下甲基化，然后利用硼烷还原酰胺羰基，接着水解脱去乙氧羰基得到关键母环中间体cis-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-3-甲基-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉。然后将该中间体与4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮缩合，得到cis-卢美哌隆，再制备柱分离得到卢美哌隆产品，最后将其制成对卢美哌隆对甲苯磺酸盐的形式纯化分离出来，反应路线如下所示：
该文章还报道了卢美哌隆的二代合成路线，先利用2-溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮水合物盐酸盐发生环合反应，接着双键经硅氢还原和氨基保护反应后与二苯甲酮亚胺发生钯催化的偶联反应，然后与溴乙酸乙酯缩合并一锅法酸解脱保护环合得到cis-2-氧代-2,3,6b,7,10,10a-六氢-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(9h)-甲酸乙酯，在经过甲基化、硼烷还原和碱解反应得到关键母环中间体cis-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-3-甲基-1h-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉，最后与-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮缩合并制备分离得到卢美哌隆卢美哌隆对甲苯磺酸产品，反应路线如下所示：
总体来说，这两种合成卢美哌隆的方法步骤过长，路线中间体都为消旋体最终产品需要制备分离，选择性差收率较低，路线成本较高；最后一步胺烷基化反应关键中间体与4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的缩合反应反应收率较低，并且由于苄位羰基活性较高的影响，副反应较多容易产生杂质；总体来说，该方法用于工艺生产仍然具有一定局限性，缺乏竞争力，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备卢美哌隆的方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明的目的之一是提供一种卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，采取如下的技术方案：
一种卢美哌隆中间体化合物3的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1通过不对称氢化或酶催化还原反应还原双键，然后一锅法与酸成盐得到化合物2；
所述的酸为d或l-扁桃酸、d或l-苹果酸、d或l-樟脑磺酸、d或l-酒石酸或d或l-dtta；
(2)将化合物2的氨基选择性boc保护，得到中间体化合物3；
进一步地，所述步骤(1)中的氢化还原反应中，催化剂选用二氯(对伞花烃)钌(ii)、二碘(对伞花烃)钌(ii)或醋酸铑，配体选用s-binap、(s)-xylbinap、s-sunphos、josiphossl-j505-1或josiphossl-j505-2；添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；氢气压力0.1～20.0mpa；反应温度为20～90℃。
进一步地，所述步骤(1)中酶催化还原反应中，用到的烯烃还原酶型号选自oyes、opr1或opr3；辅酶为nadp；还原剂试剂选自乙醇、葡萄糖或异丙醇；选择的反应体系为dmso、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液；选择的缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、tris·hcl或它们之间组成的混合溶液；反应温度为20～35℃。
进一步地，所述步骤(2)中boc保护反应中，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；反应温度为-15～90℃。
本发明的目的之二是提供卢美哌隆中间体化合物7的制备方法，采用如下的技术方案：
卢美哌隆中间体化合物7的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物3在碱的作用下和2-氯-n-甲基乙酰胺缩合得到化合物4；
(2)将化合物4在铜盐和配体的作用下发生分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；
(3)将化合物5在还原剂作用下还原得到化合物6；
(4)将化合物6在酸作用下脱保护并成盐得到中间体化合物7；
进一步地，所述的步骤(1)中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺、dbu、dabco或n-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用苄基三乙基氯化铵、碘化钠、碘化钾或tbab；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环；反应温度为-15～110℃。
进一步地，所述的步骤(2)乌尔曼偶联反应中，选用的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；不加配体或配体选自tmeda、n,n'-二甲基乙二胺、乙酰丙酮或二苯甲酰基甲烷；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或dbu；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为20～180℃。
进一步地，所述步骤(3)还原反应中，还原剂选自硼烷或硼烷二甲硫醚络合物；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-15～110℃。
进一步地，所述步骤(4)脱保护成盐反应中，脱保护试剂选自盐酸或氯化亚砜；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯；反应温度为0～110℃。
本发明的目的之三是提供卢美哌隆中间体化合物7的另一种制备方法，采取如下的技术方案:
卢美哌隆中间体化合物7的种制备方法，包括将化合物5在还原剂作用下还原并一锅法脱boc反应，然后成盐得到化合物7；
进一步地，所述步骤还原剂选自硼烷、硼烷二甲硫醚络合物、硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；添加剂选自三氟化硼乙醚、三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、二氯化锌或三氯化铁；反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-15～110℃。成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；成盐温度选在-20～90℃。
本发明目的之四提供一种卢美哌隆的制备方法，采用如下技术方案：
一种卢美哌隆的制备方法，包括如下步骤
(1)将化合物7和化合物8在溶剂中利用还原胺化反应得到化合物9；
(2)将化合物9和4-氟苯基溴化镁在溶剂中经加成反应得到卢美哌隆化合物10；
进一步地，所述步骤(1)的还原胺化反应中，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或dabco；还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠；添加剂选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸；溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为0～60℃。
进一步地，所述步骤(2)的反应中，溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或三氟甲苯；反应温度为-30～60℃。
本发明目的之五提供一种卢美哌隆的新中间体化合物，结构式如下所示：
本发明目的之六提供一种卢美哌隆的制备方法，采用如下技术方案：
一种卢美哌隆的制备方法，以6-溴-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物1为起始原料，先利用不对称氢化反应或经烯烃还原酶催化还原反应得到手性中间体并利用有机酸成盐进一步纯化得到化合物2，再经boc保护得到化合物3，然后化合物3先与2-氯-n-甲基乙酰胺得到化合物4，接着先通过分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；化合物5利用硼烷还原得到化合物6，然后脱boc保护并成盐得到美哌隆关键中间体化合物7，或一锅法还原脱保护然后成盐得到中间体化合物7；利用中间体化合物7与化合物8通过还原胺化缩合得到化合物9，最后与4-氟苯基格氏试剂反应得到卢美哌隆产品化合物10，反应路线如下所示：
本方法利用酶催化或不对称氢化得到手性中间体合成卢美哌隆，收率较高而且手性选择性好，有效地提高了路线效率，并降低了工艺成本；利用boc保护基修饰中间体2，使后续中间体结晶性能更好利于纯化分离，而且最后脱boc反应条件温和，操作简单方便；中间体3可以经过缩合、乌尔曼环合、羰基还原等反应得到中间体7，反应操作简单，中间体容易分离纯化；乌尔曼成环反应催化剂价格低廉，路线成本低；中间体2利用手性酸成盐分离纯化，可以极大提高中间体和产品的光学纯度，避免了后续使用如拆分或手性柱制备分离等纯化手段；另外利用酰胺中间体9和格氏试剂高效选择性反应，反应干净高效快捷，得到的产物纯度也较高。总体来说，本方法减少了实验步骤，操作简单，反应条件温和，总收率较高，路线成本低，适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
氢化釜中加入化合物1(25.11g,100mmol)、三乙胺(20.24g,200mmol)和甲醇(125ml)，搅拌溶解，真空切氮气3次后，快速加入[ru(c6h6)cl2]2(50.0mg,0.10mmol)和josiphossl-j505-1(113mg,0.20mmol)，加完后氢气切换三次后加压至8～10mpa加热至55～60℃反应36小时。反应结束硅藻土过滤，旋去部分甲醇，滴入水(250ml)，加入乙酸乙酯萃取(125ml*2)并弃去水相，合并有机相水(125ml)洗1次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后加热至55～66℃加入l-酒石酸(14.26g,95mmol)的甲醇(70ml)溶液，加入少量晶种并缓慢冷却至0～10℃，析出大量固体，过滤，收集固体干燥得产品2a(33.59g,收率83.3％,ee.≥99.5％))。
实施例1中，[ru(c6h6)cl2]2即二氯(对伞花烃)钌可用二碘(对伞花烃)钌(ii)或醋酸铑代替；三乙胺可用二异丙基乙胺或n-甲基吗啉代替；甲醇可用乙醇或异丙醇代替；l-酒石酸可用d或l-苹果酸、d或l-樟脑磺酸、d-酒石酸或d或l-dtta代替。
实施例2
氮气保护下三口烧瓶中加入化合物式1(25.11g,100mmol)，加入异丙醇(125ml)和水(250ml)搅拌充分溶解，加入磷酸二氢钾和氢氧化钠混合的缓冲液(0.2m)调节ph至6.7～6.9，加完后加入opr3酶(50mg)，nadh(0.6g)，保温至33℃±0.5℃反应24～30小时。反应结束加入0.5m稀盐酸(50ml)搅拌，加入乙酸乙酯(75ml)萃取一次，分液收集水相加入0.5m氢氧化钠调节ph至12～13，加入乙酸乙酯(75ml*3)萃取，收集有机相水洗1次，加入l-扁桃酸(15.21g,100mmol)，加热至50～55℃搅拌，缓慢冷却至0～5℃，过滤干燥得产物2b(31.94g,78.8％，ee.≥99.7％)。
实施2中，异丙醇既是还原剂也是溶剂，还原剂为葡萄糖的时候，溶剂也可以dmso、乙醇、异丙醇或水及它们的混合溶液，溶剂异丙醇用dmso代替时，还得添加还原剂葡萄糖；磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲液可用磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、tris·hcl或它们之间组成的混合溶液代替；opr3可用oyes或opr1代替；l-扁桃酸可用d-扁桃酸、d或l-苹果酸、d或l-樟脑磺酸、d或l-酒石酸或d或l-dtta代替
实施例3
三口烧瓶中加入化合物2a(40.32g,100mmol)，加入二氯甲烷(200ml)搅拌溶解，加入boc酸酐(100mmol)，加入三乙胺(18.33g,150mmol)，室温反应6～8小时。反应结束加入5％磷酸二氢钾溶液(200ml)搅拌分液，水相再用二氯甲烷(200ml)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(200ml)洗1次，浓缩，加入石油醚(200ml)打浆，过滤干燥得化合物3(32.25g,收率91.3％)。
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1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.60(t,j＝7.6hz,1h),3.95-4.06(m,2h),3.08-3.95(m,5h),1.86–1.96(m,1h),1.69–1.84(m,1h),1.46(s,9h).
实施例3中，三乙胺可以二异丙基乙胺或n-甲基吗啉代替；反应溶剂二氯甲烷可用甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例4
三口烧瓶中加入化合物3(35.33g,100mmol)，加入dmf(106ml)搅拌溶解，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加入n-甲基-2-氯乙酰胺(12.90g,120mmol)，加入碘化钾(332mg,2mmol)，加热至55～60℃反应10～16小时。反应结束加入水(353ml)，加入二氯甲烷(176ml)搅拌分液，水相再用二氯甲烷(78ml)萃取2次，合并有机相水(176ml)洗1次，浓缩，加入石油醚(176ml)打浆，过滤干燥得化合物4(37.13g,收率87.5％)。
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实施例4中，碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺、dbu、dabco或n-甲基吗啉代替；、碘化钾可用苄基三乙基氯化铵、碘化钠或tbab代替，或者不加；反应溶剂n,n-二甲基甲酰胺dmf可用n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物4(42.43g,100mmol)，加入dmac(126ml)搅拌溶解，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加入碘化亚铜(381mg,2.0mmol)，加入二苯甲酰基甲烷(449mg,2mmol)，加热至85～90℃反应10～16小时。反应结束加入水(420ml)，加入乙酸乙酯(210ml)搅拌分液，水相再用乙酸乙酯(105ml)萃取2次，合并有机相水(210ml)洗1次，浓缩，加入石油醚(210ml)打浆，过滤干燥得化合物5(28.78g,收率83.8％)。
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实施例5中，碘化亚铜可以氯化亚铜或溴化亚铜代替；不加配体或配体选自二苯甲酰基甲烷可用tmeda、n,n'-二甲基乙二胺或乙酰丙酮代替，或不加；碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或dbu代替；反应溶剂n,n-二甲基乙酰胺dmac可用n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物5(34.34g,100mmol)，加入四氢呋喃(172ml)搅拌溶解，缓慢滴入1m的硼烷四氢呋喃溶液(200ml,200mmol)，加热至回流反应12～15小时。反应结束冷却至0～5℃，加入甲醇(100ml)淬灭反应，减压浓缩，再加入加入甲醇(100ml)减压浓缩，加入甲醇(50ml)，加入水(343ml)，缓慢冷却搅拌析晶，过滤干燥得化合物6(30.01g,收率91.1％)。
ms(esi)m/z＝330.1[m+h]+
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实施例6中，硼烷可以硼烷二甲硫醚络合物代替；四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物6(32.94g,100mmol)，加入无水乙醇(165ml)搅拌溶解，缓慢滴入浓盐酸(30.4g,300mmol)，加热至回流反应12～15小时。反应结束旋去部分乙醇，加入乙酸乙酯(165ml)，缓慢冷却至0～5℃，过滤干燥得化合物7(28.17g,收率93.2％)。
实施例7中，浓盐酸可用氯化亚砜代替；反应溶剂乙醇可以甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物5(34.34g,100mmol)，加入乙腈(172ml)搅拌溶解，缓慢滴入47％三氟化硼乙醚溶液(90.6g,300mmol)，加热至55～60℃反应，分批次加入硼氢化钠(56.75g,150mmol)，再保温反应10～12小时。反应结束冷却至0～5℃，缓慢加入5％氢氧化钠溶液淬灭反应(343ml)，浓缩除去大部分乙腈，水相再用乙酸乙酯(172ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(86ml)，硫酸钠干燥，浓缩滴入盐酸甲醇溶液(30％,24.3g,200mmol)，降至室温析晶，过滤，干燥，得化合物7(26.66g,88.2％)。
实施例8中，硼氢化钠还原剂可用硼烷、硼烷二甲硫醚络合物、硼氢化锂、或硼氢化钾代替；添加剂三氟化硼乙醚可用三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸二氯化锌或三氯化铁代替；反应溶剂乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；成盐甲醇可用乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃代替。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物7(30.22g,100mmol)，化合物8(18.83g,110mmol)，和四氢呋喃(150ml)，缓慢加入三乙胺(10.12g,100mmol)，搅拌反应2～3小时，加入醋酸(9.01g,150mmol)，分批次加入醋酸硼氢化钠(7.57g,200mmol)，室温反应6-8小时，反应结束加水100ml淬灭反应，并加入10％氢氧化钠溶液调节ph值至9～10，分液，水相再用乙酸乙酯(150ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(75ml)，硫酸钠干燥，浓缩加入少量晶种，降至室温析晶，过滤，干燥，得化合物9(34.53g,89.8％)。
ms(esi)m/z＝385.2[m+h]+
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实施例9中，还原剂醋酸硼氢化钠可用硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠代替；醋酸可用三氟醋酸或对甲苯磺酸代替；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；三乙胺可以二异丙基乙胺、dbu或dabco代替。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物9(38.45g,100mmol)，加入四氢呋喃(190ml)搅拌溶解，冷却至0～5℃，缓慢滴入1m的4-氟苯基溴化镁溶液(105ml,105mmol)，缓慢升温至室温反应2～4小时。反应结束加入饱和氯化铵(190ml)淬灭反应，分液，水相再用乙酸乙酯(150ml)萃取3次，合并有机相水洗2次(75ml)，浓缩加入对甲苯磺酸(100mmol)，降至室温析晶，过滤，固体加入水，缓慢滴加1n氢氧化钠溶液调节ph值至11～12，缓慢冷却析晶，过滤，干燥，得产品10(35.61g,90.5％,纯度大于99.8％)。
实施例10中，四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯或三氟甲苯代替。