专利名称:N,n’－取代亚氨基二碳亚胺酸二酰胺 衍生物,含有它的药物组合物及其用途的制作方法
本发明系关于一种N，N’取代不对称的亚氨基二碳亚胺酸二酰胺，其系衍生自羟基胺和其衍生物，以及其制备方法。
相关的三嗪衍生物(Onori，E.and Majori，G.Recent acquisitions onchemotherapy and chemoprophylaxis of malaria，Ann lst SuperSanita.25659-74)(1989)的吸收不良，当以口服投与时，与用注射治疗被疟疾感染的猴子(aotus)比较起来的效果不彰。相关的三嗪衍生物，必须用注射投与以观察是否具备与其它已知抗疟疾药物相当或更好的活性(Knight，D.J.and Peters，W.The antimalarial activity of N-benzyloxydihydrotriazines.I.Ann.Tropical Med.Parasitol.74393-404(1980)。The antimalarial activity of N-benzyloxydihy-drotriazines.IV Ann.Trop.Med.Parasitol.769-14，Knight，D.J.and Williamson，P.(1982)，U.S.Pat.4232022，U.S.Pat.4179562)。另外如此类三嗪被报导在口服投与时的效果很差(Knight，D.J.and Williamson，P.(1982)supra)。
本发明提供一种以下化学式的新颖药学活性化合物
以及其互变异构体，例如
以上化学式均包括在通式1中，此处任何化学式应被视为相等且包含其它者。式1中R1为取代或未取代的1到16个碳原子的二价脂肪系基；其中取代基为单取代或多取代，系选自包括碳数较低烷基，芳基和芳烷基，R3为选自包括与R5相同基，也可与其连接的氮原子形成4到8个碳原子的饱和杂环，R5选自包括取代和未取代的1到10个碳原子烷基，环烷基和3到8个碳原子的杂环烷基，其取代基为单取代或多取代，系选自包括碳数较低烷基，3到8个碳原子的环烷基，每个环为4到7个碳原子的单和多碳环芳基，其中取代基为单取代或多取代，其系选自包括碳数较低烷基，囟素碳数较低烷基，3到8个碳原子的环烷基，碳数较低烯基，碳数较低炔基，硝基，碳数较低烷氧基，碳数较低烷氧羰基，苯基碳数较低烷基，苯基，单卤素苯基，多卤素苯基，苯氧基，单卤素苯氧基，多卤素苯氧基，卤素，其条件是取代基是在每个环为4到7个碳原子的单和多碳环芳基上取代的，R6和R7可为相同或不同，当R6为氢，烷酰基或烷氧基烷酰基时，也可和与其连接的氮形成一4到8个碳原子的饱和杂环，R7可选自包括与R5相同基，Y为氧或硫，m为0或1，q为0或1，若未另外说明，其中alk字首为直链或支链，碳数较低表示1到6个碳原子，未修饰的alk表示1到24个碳原子，其各个互变异构体，其药学上可接受盐和加成盐，其盐的水合物和加成盐，以及其单和二酰基衍生物。
咸信此处的化学式和名称能够正确的反映重要的化学化合物。然而，本发明的本质和价值并不部分或全部依上述化学式的理论正确值为准。因此，要了解此处的化学式以及其化学名称所指的相当化合物，并不能以任何方式对本发明构成任何限制，包括对任何特定互变异构体或任何特定光学或几何异构体构成限制。
其中，例如包括上式Ic的化合物
其中Φ为一取代苯基，n为1-4的整数，Y为O或S，R1为(CH2)z，其中z为1-4的整数，R3为异丙基，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。
在本发明范围内的化合物包括各种抗微生物和抗寄生物活性，包括抗疟疾活性，并提供一种新颖药理学活性。不像现有技术所报导的三嗪衍生物，此处所述母系化合物和其衍生物在口服投与时能够很快的被吸收，而为高度生物可使用性。
此处揭示一种合成本发明新颖化合物的方法，其系在一酸触媒存在下使一适当取代羟基胺，硫代胺或等排(isosteric)胺与一取代二氰二酰胺反应，以形成含有N，N’取代基的二取代亚胺二碳亚酰二酰胺。这些产物然后可进一步被盐化或反应成另外的二胍(biguanide)中的取代基。
上述取代的羟基胺可依下式合成
上述合成途径在Yq为O或S且R7为氢，烷酰基或烷氧基烷酰基时才可行。然而，当R7系选自R5时，以反应成化合物(VII)然后再到(I)的途径较佳。
本发明亦提供保护目标物不受在疟原虫属(Plasmodium sp)，分枝杆菌属(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)感染的方法，其系对易受此类微生物感染目标投与一预防有效剂量的式I化合物。同样的，本发明也提供可降低已被前述会造成感染的微生物感染者的感染程度。其系包括对患者投与一有效剂量的式I化合物。
用于前述目的的预防和治疗组合物也被提供，其包括一预防或降低感染的有效剂量式I化合物和其药学上可接受载体。此种组合物可调配成口服投与方式，因为这些化合物和组合物通过这种途径容易被吸收，特别是制成片剂或胶囊时。
本发明提供下式具备药学上活性化合物
其中R1为取代或未取代的1到16个碳原子的二价脂肪族基，合适的较低碳数烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，或者环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基。该取代基为单或多取代的，系选自碳数较低烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，或环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基，芳基，合适者为苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基，苯并呋喃，苯并吡喃和芳烷基，例如苄基和苯乙基。
R3系选自与R5相同者，视情况可与其连接的氮形成4到8个碳原子的饱和杂环，例如吡咯烷基，哌啶基或吡咯烷基，R5系选自取代或未取代的1到10个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，正癸基，或环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基，芳基，合适者为苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基，苯并呋喃，苯并吡喃基，二苯基，杂环烷基，例如四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基和吗啉基，其中取代基为单-或多取代的，系选自碳数较低烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正戊基，囟素碳数较低烷基，例如三氟甲基，或环烷基，例如环戊基，环己基，环庚基，或碳数较低链烯基，例如乙烯基，正丙烯基，异丙烯基，异丁烯基，正戊烯基，低级链炔基，如乙炔基，正丙炔基，异丙炔基，异丁炔基，正戊炔基，硝基，碳数较低烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，正戊氧基，碳数较低烷氧基羰基，例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，和丁酰氧基，苯基碳数较低烷基，例如苄基，苯基，苯氧基，单和多卤代苯基，单和多卤代苯氧基，其中卤素基为氟，氯或溴，可作为上述被命名为芳基的单和多取代基。
R6和R7可为相同或不同，其为氢或烷酰基，合适者为甲酰，乙酰，丙酰和丁酰。视情况需要可与其连接的氮形成4到8个碳原子的饱和杂环，例如吡咯烷基，哌啶基或吡咯烷基。
Y为氧或硫。
m为0或1，q为0或1，其药学上可接受盐和其加成盐以及该盐和加成盐的水合物。
同时也包括其单和二酰基衍生物，合适者为烷酰基或芳烷酰基衍生物，例如乙酰基和苄基衍生物。
本发明的式I化合物可藉著多种合成途径加以合成，其中下面的方法是最常用也是较受欢迎的。在这种多步骤方法中，某些中间体已经商品化，然而，为了完满起见，以下的方法说明皆以已商业化可轻易取得的材料开始。
如果要形成Y为氧或硫且q为1的化合物，起始材料为一烷醇，酚或硫醇(II)。如果起始材料为烷醇，使用过量的烷醇而所需要反应的数量被一当量碱金属钠处理，以在烷醇溶液中形成碱金属盐。
以硫醇或酚为例，使用过量的碱水溶液，合适者为氢氧化钠，其数分钟内在室温形成适当的钠盐，然后加入过量，合适者为使用超过计算碱金属盐数量2倍过量的二卤代烷，卤素的位置决定R1的长度。该混合物被加热回流1到4小时，再加入过量的碱，反应混合物被持温于50到70℃约0.5小时。混合物被冷却，下层有机层被分离，洗涤，干燥，在减压下蒸发，得到水，未反应的二卤代烷和所需要的R5氧或硫代烷卤化物(IV)。
乙酰异羟肟酸(Acetohydroxami cacid)被转化成相对应的碱金属异羟肟酸盐(V)，其系藉著加入烷醇的，合适为一碱金属氢氧化物的乙醇溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾。上述制成的氧或硫代烷基卤化物(IV)然后被加入，混合物在回流下被加热，合适者加热约4到约8小时，冷却。用过滤法除去沉淀的碱金属卤化物盐，减压下除去溶剂，残留物被溶于一极性，与水相混溶的有机溶剂中，合适者为丙酮溶液，再过滤之，在减压下浓缩，得到相对应的氧或硫代烷基乙酰异羟肟酸酯(VI)。
当q为0，例如R5-R1为苄基，相对应的R5-R1卤代化合物(IV)例如苄基溴化物，可购得，然后直接与上述碱金属乙酰异羟肟酸盐反应。
乙酰异羟肟酸酯(VI)被吸收于烷醇中，并加入过量稀矿物酸，合适者为氢氯酸，该混合物在回流之下被加热约2到约6小时，合适者为4小时，在减压下除去溶剂，残留物被干燥二乙醚萃取。然后在减压下除去溶剂，残留物从烷醇再结晶，合适者从乙醇或异丙醇，以得到所希望的烷氧基胺氢氯化物(VII)。
烷氧基胺氢氯化物(VII)被吸收于烷醇中，用浓氢氯酸水溶液处理，直到溶液呈酸性。适当的奥墨伽(omega)取代二氰二酰胺，例如碳数较低烷基二氰二酰胺(VIII)以过量加入。混合物在回流下被加热约2到6小时，在减压下蒸发溶剂，产生所希望的烷氧基奥墨伽取代亚胺二碳酰亚胺二酰胺氢氯化物(I)。所得的油在用无水醚处理和研制之后，得到一固体沉淀物，可被再结晶，合适者从醋酸乙酯再结晶，成为水合物。
如果试剂(VIII)为亚胺氮上无取代基的单奥墨伽取代二氰二酰胺，则化合物(VIII)中的R7为氢，所得到的式I的产物在N2和N4氮上就没有取代基，换言之，R6和R7为氢。如果亚胺的两个氮被取代，则R7不是氢。
如果希望在N2和N4氮置入相同取代基，当R7不是氢时，将不同取代基置入N2氮时，氢氯化物水合物(I)被悬浮于合适的与水不相混溶的反应惰性溶剂，合适者为醋酸乙酯，与过量的碱水，合适者为氢氧化钠水溶液中振摇，有机层被分离，干燥，在回流下与过量的合适酰化剂如氯化乙酰加热约1到4小时。反应完成之后，挥发性成份在减压下被除去，产生所希望的N2酰化化合物。
如上所述，如果R7值系选自R5基，则以另一种合成途径较佳。该方法是Curd，F.H.S.等J.Chem Soc.1630-45(1948)and Davidson，J.S.，Chemistry and Industry，1977-8(1965)。
R3异硫代氰酸盐(XXXI)被加入氰氨基钠于烷醇(例如乙醇)中的悬浮液，N-氰基-N′-R3硫脲钠盐(XXXII)被沉淀，过滤，用烷醇冲洗。室温下，在快速搅拌下加入甲基碘化物，分离产物，悬浮液被冷却于冰浴中，固体被过滤，用水冲洗，干燥，得到N-氰基-N′-R3-S-甲基异硫脲(XXXIII)。
异硫脲(XXXIII)被加入R7胺的烷醇溶液中，该混合物在50℃的压力瓶中被加热4小时，最终的清澈溶液被慢慢的用水(75毫升)稀释，产物结晶出来，得到二氰基R3，R7二酰胺(XXXIV)。然后与羟基胺氢氯化物盐(VIII)如前所述的反应成为所希望的化合物(I)。
本发明的化合物可被制成单氢卤酸加成盐和/或溶剂化化合物，例如氢氯化物水合物或氢溴化物。然而，也可以制成其它盐，可藉著碱与酸的简单反应，也可以修饰产物性质，例如其毒性，味道，物理形状或释出到人体的速度。例如化合物可被制成苦味酸盐，糖精盐，醋酸盐，酸式马来酸盐，酸式酞酸盐，琥珀酸盐，磷酸盐，硝基苯甲酸盐，硬脂酸盐，扁桃酸盐，N-乙酰基-甘胺酸盐，棕榈酸盐，磺酸盐，二磺酸盐，环己基胺基磺酸盐，柠檬酸，酒石酸盐或葡糖酸盐。
稳定盐的形成一般都是以1分子的N，N′多取代亚胺二碳亚胺二酰胺对1或2分子的一元酸(或者，多元酸时，则为1分子以上的化合物1)，但是如R5中有碱性基团作为取代基的可能性则意味着在某些情况之下，可用更多的酸量与二取代亚胺二碳亚胺二酰胺混合。除此之外，上述分子可能含有各种不同水合形式，水合形式带有包括于稳定的整体分子式的水分子或其它溶剂。
存在于分子的亚胺基二胍氮藉著与适当作用物反应而产生形成酰基衍生物的可能性。
本发明揭示一种预防和治疗由一或多种疟原虫(Plasmodia)，分枝杆菌(Mycobactcria)，弓浆虫(toxoplasmosis)和肺囊虫(Pneumocys-tis)微生物以及造成奴卡氏菌(nocardia)感染试剂所造成感染的改进的模式。本发明式I的N，N′-取代不对称二胍和/或盐和/或衍生物具备抗疟疾和抗细菌活性以及抗某些霉菌，原生菌，寄生虫和病毒的效果。另外，式I的N″，N取代衍生物也有类似的活性。特别的是，这些N，N′-取代非对称二胍和盐，以及其N″，N取代衍生物具备抗寄生虫活性，包括抗疟疾、镰状疟原虫的疟原虫的活性，表现抗分枝杆菌的抗菌活性，包括但是不限制于M.avium intercellulare，M.avium complex，M.tuberculosis，M.leprae和Toxoplasma gondii和Pneumocystis微生物，例如与免疫妥协病人有关但不受限制的P.carinii。另外，这些化合物具备抗nocardia感染的活性。这些化合物在与磺酰胺或砜一起使用也具备改善式I化合物的生物谱性能和潜力。
本发明的资料经美国陆军部支持的额外广泛动物研究证实。
发明人发现本发明的新颖化合物在口服投与方面与吸收能力相当差的相关的三嗪衍生物比较起来效果奇佳。与相关的三嗪衍生物不同的是，本发明新颖化合物系列不需要用注射投与就可以表现与已知抗疟疾药物相当或更好的活性。
抗镰状疟原虫的生物活性测试抗人类疟疾寄生虫活性的方法被详细叙述于L.H.Schmidt，Am.J.Trop.Med.& Hygiene，1978，27718-737。该详细测试方法包括动物治疗，感染和药物效用评估。
测试方法是采用被认定为证实人类有效抗疟疾化合物的标准而在系统中的活体内筛选进行的。测试系统采用原产于哥伦比亚的夜猴(Aotus，Trivergatus)为实验对象，夜猴先被各种选定疟疾品种藉由静脉注射接种5×106个滋养体(trophozoites)感染，这些滋养体乃直接得自于镰状疟原虫感染的人体和生物体内分离出来者，以其对药物治疗的反应很好地表征。Aotus系统的独特之处是其使评估人类恶性疟疾的工作成为可能的。药物经由胃管被投与给夜猴，测试的常见流程是对试验动物每天用药，持续七天。其活性是由疟疾感染的消失或去除而决定的。
在表1中， ＞128MAC LPR 32 32 128 ＞128 32MAC FAR 32 64 64 母化合物的氢氯化物和大多数其它盐的水溶性并不佳，因此当需要溶液时，通常需要再添加增溶剂到水中，选择非水性溶液，或者找一种更容易溶解的盐或制备非常稀的溶液。
以口服配方组合物较受欢迎，本发明具备一项优于相关产物的优点，就是可以很快的被哺乳动物吸收足够的数量，使本发明的化合物可以作为口服活性的治疗剂。用于口服或注射使用的配方组合物基本上是有足够溶解度使治疗剂能够进入胃部或可注射媒介的溶液中。药物配方组合物包括片剂，药丸，胶囊，囊包，颗粒，粉末，口香糖，悬浮液，乳液和溶液口服使用特别以片剂和胶囊，和供注射或输注的无微生物溶液较佳。合适和所需要的配方组合物包括稀释剂，结合剂，分散剂，表面活性剂，润滑剂，包复材料，调味剂，着色剂，控制释放配方组合物，甜味剂或任何其它药学上可接受添加剂，例如凝胶，淀粉甘醇酸钠，乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或不饱和油，聚二醇，糖浆或其它水性溶液。配方组合物为片剂或胶囊和其它类似者时，配方组合物可以预先量测的单位剂量或多剂量容器形式存在，再从容器取得适当单位剂量药剂。
可注射形式可为水性或非水性溶液，于一药学上可接受液体中的悬浮液或乳液，该液体例如消毒的无热原水或非经胃肠可接受油或液体混合物，其中可包含杀菌剂，抗氧化剂或其它防腐剂和稳定剂，缓冲剂(较佳但不限定于生理pH6.5到7.7)，使成为与血液，增稠剂，悬浮剂或其它药学上可接受添加剂等渗压的溶液。此种形式将以单位剂量形式如安瓿或可弃式注射装置或多剂量形式如可抽取适当剂量的瓶子，或者为固体形式或可用来迅速制备可注射配方组合物的浓缩液形式。所有注射用的制剂最好是灭菌的和无热原的。含有本发明化合物的栓剂也包含合适的载体，例如可可脂，聚二醇或其它目前工艺采用的载体。
除了标准药学添加剂之外，药学组合物也可以包括其它治疗剂，特别是包括其它的抗疟疾和抗感染剂。
较佳的剂量为0.5到10毫克/公斤/天，该范围相当大，是因为医生必须判定剂量是预防用途或者是对感染的患者用药，并以感染严重程度来用药。以片剂投与时，可含有25到250毫克的活性物质。
实例1N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XV)39.5克(0.20摩尔)的2，4，5-三氯酚和33毫升的25％氢氧化钠水溶液的混合物被混合并在室温下搅拌15分钟，搅拌期间加入80克(40.7毫升，0.4摩尔)的1，3二溴丙烷。反应混合物被回流2小时，期间另外加入51毫升的14％氢氧化钠水溶液，反应混合物在50到70℃持温30分钟。冷却之后，下层被分离并用水冲洗5次，残留有机层在1毫米压力下被蒸馏，得到几个馏分得到蒸馏水，在30到40℃得到二溴丙烷，产物在120°到157℃蒸馏出来。50克的无色油被收集，该油静置固化，得到产率79％的3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基溴化物(XII)。
乙酰异羟肟酸(8.5克，0.13摩尔)被加入110毫升的氢氧化钠乙醇溶液(4.0克，0.1摩尔)，3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基溴化物(XII)(31.8毫克，0.1摩尔)被加入，混合物被回流6小时，冷却到室温。溶液被过滤，蒸发，残留物被溶于100毫升丙酮，溶液被过滤，浓缩，产生16.0克(51％)的3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基乙酰异羟肟酸酯(XIII)，熔点为102到104℃。
丙基乙酰异羟肟酸酯(XIII)(31.3克，0.1摩尔)被溶于120毫升甲醇，加入氢氯酸(30毫升的12％溶液)，混合物被回流4小时。残留物在真空下被蒸干，用干燥二乙醚冲洗，从异丙醇(90毫升)中再结晶，得到15.5克(58.7％)的3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基氧基胺氢氯化物(XIV)，熔点为158到168℃。
羟基胺氢氯化物(XIV)(10克，0.0267摩尔)于160毫升乙醇中被6N盐酸水溶液处理，直到溶液呈酸性。异丙基二氰二酰胺(4.4克，0.0347摩尔)被加入，混合物在回流下被加热4小时，期间溶剂被蒸干，最终的固体物质可溶于水和醋酸乙酯中，而所得的油被无水醚处理，得固体沉淀，过滤，用醚冲洗，干燥。最终的白色固体经醋酸乙酯再结晶和活性碳处理之后，得到2.0克的含单水合物的标题化合物(XV)，熔点为100℃。
依照以上程序，但是1，3-二溴丙烷被二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷取代，分别得到相应的甲氧基，乙氧基，丁氧基或戊氧基类似物。
依照以上程序，但是1，3-二溴丙烷被1，2-二溴丙烷，1，3-二溴-2-甲氧基丙烷或1，4-二溴-2-乙氧基丁烷或1，5-二溴-3-乙氧基戊烷取代，分别得到相应的-2-甲基乙基，2-甲氧基丙氧基，2-乙氧基丁氧基或3-乙氧基戊氧基类似物。
实例2N-[3-(2，5-二氯硫代苯氧基)丙基氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XVII)使用类似合成(XV)的方法，2，5-二氯硫代酚(35.8克，0.2摩尔)被氢氧化钠(40毫升的20％水溶液)处理，然后与1，3-二溴丙烷(160克，0.8摩尔)混合，回流4小时。混合物被冷却，分离水层，并用20％氢氧化钠溶液中和分出下层，用水冲洗5次，在1毫米下蒸馏。主要分馏物被收集于130到145℃，是一种无色油(50克，84％)的2，5-二氯硫代苯氧基丙基溴化物(XVI)，如实例1所述继续与乙酰异羟肟酸反应，被水解成[3-(2，5-二氯硫代苯氧基)丙基氧肟酸胺氢氯化物(XVII)，再与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述，得到标题化合物(XVIII)。
依照上述程序，但是2，5-二氯硫代酚被正-丙基硫醇，环己基硫醇和3-四氢吡喃醇取代，得到相对应的N-3-(1-丙基硫代，环己基硫代和N-3-四氢吡喃基氧基)丙基氧基-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物实例3N-[3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XXI)使用类似合成(XV)的方法，4-氯硫代酚(28.9克，0.2摩尔)被氢氧化钠(40毫升的20％水溶液)处理，然后与1，3-二溴丙烷(160克，0.8摩尔)混合，回流4小时。混合物被冷却，水层被20％氢氧化钠溶液中和，下层被水冲洗5次，在1毫米下蒸馏。主要分馏物被收集于120到130℃，是一种无色油(47.5克，90％)，该油状物静置后结晶得4-氯硫代苯氧基丙基溴化物(XIX)，如实例1所述继续与乙酰异羟肟酸反应，被水解成3-(4-氯硫代苯氧基)丙基氧肟酸胺氢氯化物(XX)，再与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述，得到标题化合物(XXI)。
依照上述程序，但是异丙基二氰二酰胺被N″-苯基-N-异丙基二氰二酰胺或其它N″-取代基如甲基，乙基或苯基甲基所取代，而得到相对应的N-3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基N″-苯基或甲基，乙基或苯基乙基，N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物。
希望形成前述
图1未取代衍生物N″，N-二烷酰基或各别单烷酰基衍生物时，后者被依以下实例4所述方式处理，例如对于单取代可以适当的1∶1摩尔比例的酰基氯化物或酸酐或对于二取代衍生物可以2∶1摩尔比例以得到产物。
实例4N″-乙酰氧基-N-3-(2，4，5-三氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XXII)N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XV)(1.0克，0.002摩尔)被悬浮于醋酸乙酯(20毫升)，加入0.1毫升25％氢氧化钠水溶液后摇晃，有机层被分离，干燥(硫酸镁)，0.1毫升的乙酰氯化物被加入，混合物回流2小时，混合物被浓缩，得到0.5克(47％)的标题化合物(XXII)，为白色结晶，熔点为160到170℃。
实例5N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XXVI)39.5克(0.20摩尔)的2，4，5-三氯酚被溶于和40毫升的20％氢氧化钠水溶液所形成的混合物，在1小时内被滴加到回流中的二溴乙烷(85.8毫升，1摩尔)中，混合物被回流2小时，冷却到室温，下层被分离并用水冲洗4次，残留有机层在1毫米压力下被蒸馏，在145到155℃得到主分馏物无色油(51.4克，85％)也就是2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基溴化物(XXIII)。
三氯苯氧基乙基溴化物(XXIII)(30.4克，0.1摩尔)被加入同实例1所述乙酰异羟肟酸(8.5克，0.13摩尔)于110毫升乙醇氢氧化钠(4.0克，0.1摩尔)中，混合物被回流6小时，冷却到室温，过滤，蒸发乙醇，残留物被溶于丙酮(100毫升)中，溶液被过滤，浓缩到产生19.2克(68％)的2-(2-4，5-三氯苯氧基)乙基乙酰异羟肟酸酯(XXIV)，熔点为160到162℃。
乙酰异羟肟酸酯(XXIV)被水解为2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基胺氢氯化物(XXV)，如所述的相对应丙基乙酰异羟肟酸酯(XIII)，乙氧基胺氢氢化物与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述一样，得到N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XXVI)。
实例6N-[2，4，5-三氯苄氧基)-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XXX)。
2，4，5-三氯苄基溴化物(XXVII)(16.1克，0.1摩尔)被加入到如实例1所述乙酰异羟肟酸(8.5克，0.13摩尔)于110毫升乙醇氢氧化钠(4.0克，0.1摩尔)中，混合物被回流6小时，冷却到室温，过滤，蒸发乙醇，残留物被溶于丙酮(100毫升)中，溶液被过滤，浓缩到产生2-(2，4，5-三氯苄基)乙酰异羟肟酸酯(XXVIII)。
乙酰异羟肟酸酯(XXVIII)被水解成2，4，5-三氯苄氧基胺氢氯化物(XXIX)，如所述的相应丙基乙酰异羟肟酸酯(XIII)。苄氧基胺氢氯化物(XXIX)与异丙基二氰二酰胺反应，如实例1所述一样，得到N-[2，4，5-三氯苄氧基)-N′-(1-甲基乙基)亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物(XXX)。
实例7N-3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基-N′-(对-氯苯基)-N″-甲基-亚胺二碳亚胺二酰胺(XXVa)对-氯苯基异硫代氰酸酯(XXXIa)(50.7克)被加入氰氨基钠(19.2克)于乙醇(30毫升)所形成的悬浮液并一边搅拌，慢慢溶解后，沉淀出N-氰基-N′-对-氯苯基硫脲的钠盐(XXXIIa)，被过滤，用乙醇冲洗，干燥，得到36.2克产物，再被悬浮于200毫升乙醇，在室温下与37.6克的甲基碘化物混合并快速搅拌。放热时分离产物，悬浮液被冷却于冰浴，过滤固体，用水冲洗，干燥，得到N-氰基-N′-对-氯苯基-S-甲基异硫脲(XXXIIIa)。
依照上述程序，但是对-氯苯基异硫代氰酸酯被相对应的甲基，乙基，异丙基，丙基和苄基衍生物取代，得到相应的N-氰基-N′-甲基，乙基，异丙基，丙基和苄基S-甲基异硫脲。
如上所制备的S-甲基异硫脲(XXXIIIa)被加入甲基胺的乙醇溶液(79.4毫升含4.2克甲基胺)，混合物在50℃的压力瓶中被加热4小时。最终清澈溶液被水(75毫升)渐渐的稀释，结晶出产物，过滤之，得到所要的双氰胺(XXXIVa)。
依照上述程序，但是甲基胺被相应的苯基，乙基，异丙基，丙基和苄基胺取代，得到相应的二氰基-N′-苯基，乙基，异丙基，丙基和苄基二胺。
双氰胺(XXXIVa)然后与N-3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基胺氢氯化物(XIV)反应，如实例1所述，得到标题化合物。
实例8药物组合物N-3-[1，4，5-三氯苯氧基)丙氧基-N′-(1，3-甲基乙基)-亚胺二碳亚胺二酰胺氢氯化物水合物的表一片剂含有25到500毫克的活性成分，依特定治疗微生物而定，由于感染的微生物有不同的敏感度。活性成份 25毫克 50毫克 100毫克 250毫克 500毫克微晶纤维素 100毫克 150毫克 200毫克 250毫克 300毫克Povidone 10毫克 25毫克 25毫克 50毫克 75毫克K29-32淀粉甘醇酸钠 20毫克 30毫克 40毫克 50毫克 60毫克硬脂酸镁 3毫克 5毫克 8毫克 10毫克 13毫克总重量 158毫克 260毫克 373毫克 610毫克 948毫克100000片剂 15800克 26000克 37000克 61000克 94800克配方组合物是用来制备100000片剂(15.8到94.8公斤)，片剂被包复上羟基丙基甲基纤维素，颜色，二氧化钛，聚乙二醇6000和巴西蜡(Carnuba wax)，约占片剂重量的2到5％。
权利要求
1.一种下式(Ia)化合物
其中R1为取代或未取代的1到6个碳原子的二价脂肪族基，其中取代基为单取代或多取代，系选自1到6个碳原子烷基；R3为选自取代或未取代的1到6个碳原子烷基，但不是碳环芳基，其中取代基可为单取代或多取代的，选自甲基或乙基；R5选自包括取代和未取代的1到6个碳原子烷基，芳基和芳基1到6个碳原子烷基，其中芳基为单取代的或多取代的选自苯基或苄基，其为1-4卤原子所取代；R6和R7可以相同或不同，可为氢或链烷酰基；Y为氧或硫；q为0或1；m为1，其各个互变异构体，其可药用盐和其加成盐，其盐的水合物和加成盐，以及其单和二酰基衍生物。
2.如权利要求
1的化合物，其中R3为取代和未取代的直链或支链的1到6个碳原子烷基。
3.如权利要求
2的化合物，其中R3选自甲基，乙基和异丙基。
4.如权利要求
1的下式(Ic)化合物，
其中Φ为一取代苯基，n为1-4的整数，Y为O或S，R1为(CH2)z，其中z为1-4的整数，R3为异丙基，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。
5.如权利要求
1的化合物，其为N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N’-(1-甲基乙基)亚氨基二碳亚胺酸二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。
6.如权利要求
1的化合物，其为N-[3-(2，5-二氯硫代苯氧基)丙氧基]-N’-(1-甲基乙基)亚氨基二碳亚胺酸二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。
7.如权利要求
1的化合物，其为N-[3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基]-N’-(1-甲基乙基)亚氨基二碳亚胺酸二酰胺，其互变异构体，非毒性酸加成盐，或其单或二乙酰基衍生物。
8.一种保护目标物不受疟原虫属(Plasmodium sp)，分枝杆菌属(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)等微生物感染的预防的组合物，其系包括一预防有效剂量的如权利要求
1的化合物和一药学上可接受载体。
9.如权利要求
8的组合物，其中微生物系选自镰状疟原虫，鸟型结核分枝杆菌配合物，结核分枝杆菌和kanasii分枝杆菌。
10.一种可降低被疟原虫属(Plasmodium sp)，分枝杆菌属(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)等微生物感染程度的组合物，其系包括可降低感染的有效剂量的权利要求
1的化合物和一药学上可接受载体。
11.如权利要求
10的组合物，其中微生物系选镰状疟原虫，鸟型结核分枝杆菌配合物，结核分枝杆菌和kanasii分枝杆菌。
12.如权利要求
8的组合物，其系供口服投与。
13.如权利要求
10的组合物，其系供口服投与。
14.如权利要求
12的组合物，其系以片剂或胶囊投与。
15.如权利要求
13的组合物，其系以片剂或胶囊投与。
16.如权利要求
5的化合物，其为N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N″-(1-甲基乙基)亚氨基二碳亚胺酸二酰胺盐酸盐单水合物和其互变异构体。
专利摘要
本发明涉及下式化合物，其各个互变异构体，其药学上可接受盐和加成盐，其盐的水合物和加成盐。本发明亦提供保护目标物不受疟原虫属(Plasmodium sp)，分枝杆菌属(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)感染，其系对易受感染目标投与一预防剂置的前述式的化合物。这些化合物也可降低已被感染者的感染程度。其中R
文档编号A61P31/04GKCN1057520SQ93101894
公开日2000年10月18日 申请日期1993年2月13日
发明者C·坎菲尔德, D·P·雅各布斯, N·J·路易斯 申请人:雅各布斯制药有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan