一种酸敏型多糖类新材料的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种酸敏高聚物，更具体地，涉及一种可降解的酸敏感改性葡聚糖及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]近几十年来，肿瘤化疗发展成为癌症治疗的主要途径之一，但多数抗癌药物(如紫杉醇)的水溶性较差，而能溶于水的抗癌药物(如质子化阿霉素等)也普遍存在血液半衰期过短、对健康组织及细胞毒副作用大等问题。因此，发展用于抗癌药物高效传输的药物载体具有重要的意义。
[0003]而聚合物胶束，具有较低的临界胶束浓度，并且能有效增长药物的体循环时间，利用肿瘤细胞内独特的Ph环境释放药物，作为药物载体有其独特的优势。
[0004]实验制备的缩醛化葡聚糖，设计高聚物的化学合成方法，应用合成的可生物降解的缩醛化的糖类高分子材料包覆化疗药物，在酸性条件下水解释放运载的药物，解决化疗药物溶解性低，无非靶向性等问题。另外，纳米给药系统充分发挥纳米药物载体的优势，在增加药物稳定性，实现药物传输的可控性，提高药物的生物利用度、降低毒副作用、改善临床治疗效果等方面，提供了无法比拟的优越性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种可将运载药物靶向释放的、可降解的酸敏感改性葡聚糖。
[0006]为达到本发明的目的，本发明首先提供一种可降解的酸敏感改性葡聚糖，所述的葡聚糖包含缩醛结构。
[0007]所述的葡聚糖的分子量大于5000g/mol。
[0008]所述的缩醛结构是通过二甲氧基丙烯修饰所得。
[0009]更进一步提供一种上述的酸敏感改性葡聚糖的制备方法，包括以下步骤:
将葡聚糖与二甲氧基丙烯，在对甲苯磺酸的吡啶盐的催化下，并且在彻底干燥无水的二甲基亚砜中反应，二甲氧基丙烯对对葡聚糖的侧羟基进行酸敏修饰，制得相应的缩醛聚合物。
[0010]根据需求提供一种上述的酸敏感改性葡聚糖在制备药物载体中的应用。
[0011]根据需求提供一种药物载体，包含上述的酸敏感改性葡聚糖。
[0012]为了更进一步解释本发明的酸敏感改性葡聚糖，本发明进行以下解释。
[0013]一种可降解的酸敏感多糖类纳米药物载体材料(即为可降解的酸敏感改性葡聚糖)，其疏水段由缩醛结构组成，具有生物可降解性和酸敏感性；所述酸敏基团缩醛结构来源于二甲氧基丙烯，它经P-甲苯磺酸吡啶盐活化后与葡聚糖的活性羟基反应来实现酸敏修饰，可在肿瘤细胞等组织微酸性环境中水解。
[0014]为了形成在微酸环境中释放药物的智能型系统，本发明引入一种酸敏感连接段作为功能基团，可对酸性pH作出响应。因此，本发明将缩醛(Acetal)结构作为酸响应基团，其基础分子一一二甲氧基丙烯，与聚合物葡聚糖(Dextran，可简写为DEX)的羟基发生反应，形成缩醛结构，其在碱性条件下稳定，在人体微酸环境的PH值范围内会水解成亲水段。此夕卜，引入该缩醛结构的多糖DEX是可生物降解的，保证了体系的降解性。以可生物降解的天然葡聚糖为反应底物进行修饰，对其羟基进行缩醛化反应，该缩醛结构为聚合物中的疏水段，反应性酸敏内核在酸性条件下迅速由疏水性变为亲水性，此过程可以用于包载疏水性药物，提高药物的生物利用度，并利用酸敏性达到药物控释的目的。
[0015]与现有技术相比，本发明具有一下有益效果:
(1)本发明可降解的酸敏感多糖类高分子聚合物(即可降解的酸敏感改性葡聚糖)载体材料由天然高分子葡聚糖制成，无毒且具有优良的生物相容性和生物可降解性，而且控制缩醛结构的比例来控制药物载体的血液循环时间；
(2)本发明可降解的酸敏感多糖类高分子聚合物载体材料具有显著的质子响应性，其PKa值处于体内弱酸性生理环境的pH值范围内，适用于大部分有低pH值要求的部位或组织；
(3)本发明可降解的酸敏感多糖类高分子聚合物载体材料在水中能够形成纳米级微囊，既可利用其包负药物，而且有利于该纳米结构在人体内的细胞吸收和被动聚集；
(4)本发明可降解的酸敏感多糖类高分子聚合物载体材料所形成的纳米结构可以在质子浓度(即pH值)的影响下实现对药物的智能控释。
【附图说明】
[0016]图1为实例2中的缩醛化葡聚糖与葡聚糖的红外光谱对比图。
[0017]图2为实例2中的缩醛化葡聚糖的IH-NMR测试图谱。
[0018]图3为实例2.1中缩醛化葡聚糖(Ac-DEX，其中DEX的分子量为5000g/mol，含有30.8个重复单元)的发生缩醛的羟基与反应时间的关系图。
[0019]图4为实例2.3中不同反应时间下的发生成环和非成环结构的羟基在中反应羟基的百分数。
[0020]图5为实例2.2中不同反应时间下，缩醛化葡聚糖中成环的结构与非成环的结构之间参与反应的羟基的数目的关系。
[0021]图6为实例3.2中载药纳米粒子的动态光散射柱状图。
[0022]图7为实例4中载药纳米粒子在不同pH条件下的荧光图谱。
【具体实施方式】
[0023]下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
[0024]本发明提供了可生物降解的酸敏感多糖类高分子聚合物及其药物载体的制备方法。所得材料的化学结构和分子量采用核磁共振氢谱(可简写为1H-NMR)、红外光谱(可简写为IR)来测定计算。
[0025]实施例1
可降解的酸敏感多糖类高分子聚合物的制备(缩醛化葡聚糖的制备): 将Ig (0.2mmol)葡聚糖真空干燥至少0.5小时后，用20ml干燥的二甲基亚砜溶解。另称取32.8mg(0.131mmol)对甲苯磺酸卩比啶盐用2ml干燥的二甲基亚砜溶解。上述操作均在手套箱中操作。在干燥氩气的保护下，将7.2mL(77.9mmol)2-甲氧基丙烯溶液加至葡聚糖溶液中，然后加入对甲苯磺酸吡啶盐溶液。封闭装置，反应2小时后，加入2.3mL (Hmmol)三乙胺停止反应。将反应液逐滴加入200mL的纯水中，充分静置有沉淀析出。10000r/min离心1min得沉淀，用三乙胺溶液(pH=8)涡旋再次洗涤离心。将沉淀冷冻干燥得到白色粉末。
[0026]实施例2