补体途经调节剂及其用图
【专利说明】补体途经调节剂及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄相关性黄斑 变性、糖尿病性视网膜病变和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是涉及抑制 因子D。
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状 态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途 径（V.M.Holers,ClinicalImmunology:PrinciplesandPractice,编辑R.R.Rich,Mosby Press; 1996, 363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被 称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其 通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被 许多病原体（包括革兰氏阳性细菌）以抗体_非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性 级联，其通过C3在某些敏感表面（例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材 料）上的沉积和活化而被活化。
[0004] 由于因子D在人中的血浆浓度非常低（约l.Siig/mL)，并且已显示其是补体 旁路途径活化的限制酶（P.H.Lesavre和H.J.Milller-Eberhard.J.Exp.Med.，1978; 148:1498-1510J.E.Volanakis等人，NewEng.J.Med.，1985 ;312:395-401)，所以因子D可 以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
[0005] 黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于与布鲁赫膜、 脉络膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。 在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至l/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感 光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央（窝）。血管、神经节细胞、内核层和 细胞以及丛状层均被侧向移位（而非静止在感光细胞上面），从而使得光具有更直接的路 径到锥。在视网膜下面是脉络膜（葡萄膜的一部分）和视网膜色素上皮（RPE)，其在神经视 网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性（AMD)-黄斑变性的最普遍形式一与视野中央部分视敏度的 进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现 已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或 黄斑（其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的）的萎缩性细胞死 亡相关。这些AMD患者中约10-20%进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD 的第二种形式。
[0007] 新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移 位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中 期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85%。在新生血管性AMD中， 由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成（CNV)。 对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenicfactor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中 CNV是由补体活化导致的（BoraP.S.，J.Immunol. 2005 ;174 ;491-497)。
[0009] 人遗传证据显示补体系统、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性（AMD)的 发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(EdwardsA0等人，补体因子H多态性与 年龄相关性黄斑变性（ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmacular degeneration) .Science. 2005 年 4 月 15 日；308 (5720): 421-4;HagemanGS等人，补体调 苄基因因子H的常见单元型（HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性（Acommon haplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposes individualstoage-relatedmaculardegeneration).ProcNatlAcadSciUSA. 2005 年5月17日；102(20):7227-32;HainesJL等人，补体因子H变型增加年龄相关性黄 斑变性的风险（ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-related maculardegeneration).Science. 2005 年 4 月 15 日；308(5720):419_21;KleinRJ等 人，年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性（ComplementfactorHpolymorphism inage-relatedmaculardegeneration).Science. 2005 年4 月 15 日；308 (5720):385-9 ; LauLI等人，补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑 变性的联系（AssociationoftheY402HpolymorphismincomplementfactorHgene andneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients).Invest 0口11也&1111〇1￥18 3(^.2006 年8月；47(8):3242-6;3加〇1^111?等人，补体因子11蛋 白的p. 402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子（Polymorphism p.402Y>HinthecomplementfactorHproteinisariskfactorforagerelated maculardegenerationinanItalianpopulation).BrJOphthalmol. 2006 年 9 月； 90(9):1142-5;和2&代口3^13等人，补体因子11在1932处的￥40211变型与年龄相关性 黄斑变性的强联系（StrongassociationoftheY402Hvariantincomplementfactor Hatlq32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration).AmJHum 661^七2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子8(〇卩8)和补体〇2(6〇1(18等人，因子8(8卩） 和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关（VariationinfactorB(BF) andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmacular degeneration).NatGenet. 2006 年 4 月；38 (4): 458-62 和JakobsdottirJ等人，年龄相 关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和L0C387715基因的关节作用（C2andCFB genesinage-relatedmaculopathyandjointactionwithCFHandL0C387715genes). ?1〇3 01^.2008年5月21日；3(5):62199)的多态性之间、以及最近发现与补体(：的多态性 之间（DesprietDD等人，补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险（Complementcomponent C3andriskofage-relatedmaculardegeneration).Ophthalmology.2009 年 3 月； 116(3):474-480.e2;Mallei'JB等人，补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关 (Variationincomplementfactor3isassociatedwithriskofage-relatedmacular degeneration) ?NatGenet. 2007 年 10 月；39 (10) : 1200-1 和ParkKH等人，补体组分 3 (C3)单兀型和晚期年龄相关性黄斑变性风险（Complementcomponent3 (C3)haplotypes andriskofadvancedage-relatedmaculardegeneration).InvestOphthalmolVis Sci. 2009年7月；50 (7) : 3386-93.Epub2009年2月21日）存在显著关联。综合来看，旁 路经组分CHI、CFB和C3的遗传变异能预测近80%病例的临床结果。
[0010] 目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如 Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防 补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概沭
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本 发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径活化的化合物。这类 因子D调节剂优选是高度亲和力的因子D抑制剂，其抑制补体因子D例如灵长类因子D、特 别是人因子D的催化活性。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3活化导致的补体系统扩增，而与最初的活化机 制（包括例如经典的、凝集素或ficolin途径的活化）无关。
[0014] 本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出 的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
[0015] 在某些方面中，本文提供的因子D调节剂是式I的化合物及其盐：
[0016]
【主权项】
1.式（I)的化合物或其盐：
其中 A是选自以下的基团：
其中 Z1 是 C?1)或 N ; Z2是 C(R2)或 N; Z3是C (R3)或N，其中Z^Z2或Z 3中至少一个不是N ; R1选自氢、卤素 、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、卤代C-C 6烷基、卤代C-C 6烷氧基、C ^C6烷氧 基羰基、CO2H 和 C (0) NRaRb; 妒和1?3独立地选自氢、卤素、羟基、顺％1)、氰基、0)2!1、0)顺￥、50 2(：1-(：6烷基和502順2、 SO2NRaRbX1-C6烷氧基羰基、-C (NRa) NRgRdX1-C6烷基、卤代 C「C6烷基、C2-C6烯基、C「C6烷氧 基、卤代C 1-C6烷氧基、C 2-(：6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基各自是未被取代 的或被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、（^-(；烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基、CO 2H、C1-C6烷氧基羰基、C (0) NR aRb、NR