X-射线造影剂ioforminol的制备
【专利说明】x-射线造影剂IOFORMINOL的制备
[0001] 本发明涉及一种制备碘化X-射线造影剂的方法，特别涉及一种制备可用于X-射 线成像的造影剂Ioforminol的方法。更特别地，本发明涉及由一种化合物混合物制备 1〇作1' 1^11〇1，所述化合物混合物包括1-甲酰基氨基-3,5-双（2,3-双（甲酰氧基）丙 烷-1-基氨基甲酰基）_2, 4, 6-三碘苯（一种在制备Ioforminol过程中的关键中间体）。
[0002] 在过去的50年里，X -射线造影剂领域一直由可溶性含碘化合物占主导。通常将 市售可得的含有碘化造影剂的造影介质归类为离子单体如泛影葡胺（Gastrografen?)、离 子二聚物如碘克酸（ioxaglate) (Hexabrix?)、非离子单体如碘海醇（Omnipaque?)、碘帕醇 (Isovue?)、碘美普尔（Iomeron?)以及非离子二聚物碘克沙醇（Visipaque?)。最为广泛使 用的市售非离子X -射线造影剂（如上面所述的那些）被认为是安全的。含有碘化造影剂 的造影介质每年在美国被用于超过2千万次的X -射线检查，并且不良反应的次数被认为 是可接受的。然而，由于造影增强的X-射线检查将会需要给予总剂量最多约200ml的造影 介质，所以对于提供改进的造影介质存在持续的动力。
[0003] 患者群体中被认为是高危患者的部分在增加。为了满足持续改进针对整个患者群 体的体内X-射线诊断剂的需求，对于找到具有改进性质的X -射线造影剂以及关于造影剂 诱发的肾毒性（CIN)存在持续的动力。
[0004] 含有作为活性药物成分的具有两个三碘化苯基（通过连接基连接）的化合物的 X-射线造影介质通常被认为是二聚造影剂或二聚物。在这些年期间，人们提出了多种多样 的碘化二聚物。目前，市场上存在一种含有碘化非离子二聚物作为活性药物成分的造影介 质一含有化合物碘克沙醇的产品Visipaque ?。
[0005] 在申请人的W02009/008734中公开了一种新型的二聚造影剂，命名为 Ioforminol。其性质更详细地描述于以下出版物：Chai等人，"Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs"（预测新型碘化造影介 质GE-145的心脏毒性倾向：猪左侧管状动脉造影期间的心室颤动），Acta Radiol，2010和 Wistrand，L.G.等人，"GE-145， a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium"（GE-145,一种新的低渗透二聚射线照相造影介质），Acta Radiol，2010。本文中 Ioforminol (GE-145)命名为化合物1并具有以下结构： 化合物1 :
【主权项】
1. 由化合物（3)制备化合物⑴的方法， 化合物（1)
化合物（3) 其中每个X单独代表氢、甲酰基（-CO-H)或乙酰基（-CO-CH3);所述方法包括化合物（3) 的保护基（-0X)原位水解的步骤，其中化合物（3)只悬浮于水中。
2. 如权利要求1所述的方法，所述方法在双烷化反应前包括以下依序步骤： i) 将化合物（3)悬浮于水中； ii) 将步骤i)的溶液的pH调整为10. 0-12. 5。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述起始材料化合物（3)是具有低酸含量的细 粉末。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述起始材料化合物（3)包含0-15%
5. 如权利要求2至4中任一项所述的方法，所述方法进一步包括通过将适量的二烷基 化剂加入到步骤（ii)的碱性溶液中的双烷化反应。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述二烷基化剂为表氯醇。
7. 如权利要求2至6中任一项所述的方法，所述方法包括将来自步骤i)或ii)的溶 液的温度调节到12_16°C。
8. 根据权利要求1至7中任一项的所述方法制备的化合物（1)。
9. 一种包括化合物（1)的组合物，所述化合物根据权利要求1至7中任一项所述的方 法制备，其中所述组合物进一步包括至少一种生理学上可容许的载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及一种制备可用于X-射线成像的造影剂Ioforminol的方法。更特别的，本发明涉由一种化合物混合物通过包括原位水解和双烷化的方法制备Ioforminol，所述化合物混合物包括1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯。
【IPC分类】A61K49-04, C07C231-12, C07C237-46
【公开号】CN104661995
【申请号】CN201380050408
【发明人】M.萨宁, A.奥尔松, C.格罗加德
【申请人】通用电气医疗集团股份有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】CA2881853A1, EP2900631A1, US20150265727, WO2014052092A1