链效应器模块，和第一抗体，特别是 全长IgG类抗体，其中所述效应器模块在其氨基末端氨基酸处融合至所述第一抗体的重链 之一的羧基末端，任选经由肽接头。在某些实施方案中，所述第一抗体在Fc区中包含促 进两条不相同免疫球蛋白重链异二聚化的修饰。在一个具体实施方案中，所述修饰为节 入穴（knob-into-hole)修饰，包括两条免疫球蛋白重链之一中的节修饰和免疫球蛋白重 链另一中的穴修饰。在一个实施方案中，所述第一抗体包含CH3域中两条免疫球蛋白重 链之间的界面内的修饰，其中i)在一条重链的CH3域中，一个氨基酸残基用具有更大侧链 体积的氨基酸残基替换，由此在一条重链的CH3域中的界面内生成隆起（protuberance) ("节"（knob))，其可放置于另一重链的CH3域的界面内的空腔（cavity)( "穴"（hole)) 中，且ii)在另一条重链的CH3域中，一个氨基酸残基用具有更小侧链体积的氨基酸残基 替换，由此在第二CH3域中的界面内生成空腔（"穴"），其内可放置第一 CH3域的界面内 的隆起（"节"）。在一个实施方案中，所述第一抗体包含免疫球蛋白重链之一中的氨基酸 替代T366W和任选的氨基酸替代S354C，和免疫球蛋白重链之另一中的氨基酸替代T366S、 L368A、Y407V和任选的Y349C。在一个特定实施方案中，所述效应器模块融合至包含节修饰 的免疫球蛋白重链的氨基或羧基末端氨基酸。
[0011] 在一个实施方案中，第一抗体降低的效应器功能选自下组：降低的对活化性Fc受 体的结合，降低的ADCC，降低的ADCP，降低的CDC，和降低的细胞因子分泌。在一个实施方案 中，所述降低的效应器功能为降低的对活化性Fc受体的结合。在一个实施方案中，所述活 化性Fc受体为人受体。在一个实施方案中，所述活化性Fc受体为Fcy受体。在一个具体 实施方案中，所述活化性Fc受体选自下组：FcYRIIIa，FcyRI，和FcRylla。在一个实施 方案中，所述活化性Fc受体为FcyRllla，特别是人FcyRllla。在一个实施方案中，所述 降低的效应器功能为降低的ADCC。在一个实施方案中，所述降低的效应器功能为降低的对 活化性Fc受体的结合和降低的ADCC。
[0012] 在一个实施方案中，通过在Fc区中引入一处或多处氨基酸突变来工程化改造第 一抗体。在一个具体实施方案中，所述氨基酸突变为氨基酸替代。在一个具体实施方案中， 所述第一抗体，特别是人全长IgGl亚类抗体，在免疫球蛋白重链位置P329处包含氨基酸替 代（Kabat编号方式）。在一个更加具体实施方案中，所述氨基酸替代为P329A或P329G，特 别是P329G。在一个实施方案中，所述抗体在选自免疫球蛋白重链S228、E233、L234、L235、 N297和P331的位置处包含别的氨基酸替代。在一个更加具体实施方案中，所述别的氨基酸 替代为 S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S。在一个特定实施方案 中，所述抗体在免疫球蛋白重链位置P329, L234和L235处包含氨基酸替代（Kabat编号方 式）。在一个更加特定实施方案中，所述抗体在免疫球蛋白重链中包含氨基酸替代L234A、 L235A 和 P329G(LALA P329G)。
[0013] 在某些实施方案中，所述第一抗体针对肿瘤细胞上或肿瘤细胞环境中存在的抗 原。在一个具体实施方案中，所述第一抗体针对选自下组的抗原：成纤维细胞激活蛋白 (FAP)，生腱蛋白-C的A1域（TNC A1)，生腱蛋白-C的A2域（TNC A2)，纤连蛋白的外域 B(EDB)，癌胚抗原（CEA)和黑素瘤相关硫酸软骨素蛋白聚糖（MCSP)。在一个特定实施方案 中，所述第一抗体针对CEA。在另一个特定实施方案中，所述第一抗体针对FAP。
[0014] 在一个实施方案中，第二抗体升高的效应器功能选自下组：升高的对活化性Fc受 体的结合，升高的ADCC，升高的ADCP，升高的CDC，和升高的细胞因子分泌。在一个实施方案 中，所述升高的效应器功能为升高的对活化性Fc受体的结合。在一个具体实施方案中，所 述活化性Fc受体选自下组 ：FcYRIIIa，FcyRI，和FcRylla。在一个实施方案中，所述活 化性Fc受体为FcyRIIIa。在一个实施方案中，所述升高的效应器功能为升高的ADCC。在 一个实施方案中，所述升高的效应器功能为升高的对活化性Fc受体的结合和升高的ADCC。
[0015] 在一个实施方案中，通过在Fc区中引入一处或多处氨基酸突变来工程化改造第 二抗体。在一个具体实施方案中，所述氨基酸突变为氨基酸替代。在一个实施方案中，通过 在Fc区中修饰糖基化来工程化改造第二抗体。在一个具体实施方案中，Fc区中的糖基化修 饰为与相比非工程化抗体，Fc区中升高比例的非岩藻糖基化寡糖。在一个甚至更加具体实 施方案中，Fc区中升高比例的非岩藻糖基化寡糖为Fc区中非岩藻糖基化寡糖的至少20%， 优选至少50 %，最优选至少70%。在另一个具体实施方案中，Fc区中的糖基化修饰为与非 工程化抗体相比，Fc区中升高比例的两分型寡糖。在一个甚至更加具体实施方案中，Fc区 中升高比例的两分型寡糖为Fc区中两分型寡糖的至少约20%，优选至少50%，和最优选至 少70%。在还有另一个具体实施方案中，Fc区中的糖基化修饰为与非工程化抗体相比，Fc 区中升高比例的两分型、非岩藻糖基化寡糖。优选地，所述第二抗体在Fc区中具有至少约 25%、至少约35%、或至少约50%的两分型、非岩藻糖基化寡糖。在一个特定实施方案中， 与非工程化抗体相比，所述第二抗体工程化改造成在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基 化寡糖。抗体的Fc区中升高比例的非岩藻糖基化寡糖导致抗体具有升高的效应器功能，特 别是升高的ADCC。在一个特定实施方案中，所述非岩藻糖基化寡糖为两分型、非岩藻糖基化 寡糖。
[0016] 在一个实施方案中，所述第二抗体为全长IgG类抗体，特别是全长IgGl亚类抗体。 在某些实施方案中，所述第二抗体针对肿瘤细胞上存在的抗原。在一个具体实施方案中，所 述第二抗体针对选自下组的抗原：⑶20,表皮生长因子受体（EGFR)，HER2, HER3,胰岛素样 生长因子1受体（IGF-1R)，C-Met，含CUB域的蛋白_1(⑶CP1)，癌胚抗原（CEA)和黑素瘤相 关硫酸软骨素蛋白聚糖（MCSP)。
[0017] 在一个特定实施方案中，所述第二抗体为工程化改造成与非工程化抗体相比在 Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗⑶20抗体。合适的抗⑶20抗体记载于TO 2005/044859,通过提述将其完整收入本文。在另一个特定实施方案中，所述第二抗体为工 程化改造成与非工程化抗体相比在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗EGFR抗 体。合适的抗EGFR抗体记载于WO 2006/082515和WO 2008/017963,通过提述将其每一篇 完整收入本文。在又一个特定实施方案中，所述第二抗体为工程化改造成与非工程化抗体 相比在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗IGF-1R抗体。合适的抗IGF-1R抗 体记载于WO 2008/077546,通过提述将其完整收入本文。在还有另一个特定实施方案中， 所述第二抗体为工程化改造成与非工程化抗体相比在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基 化寡糖的抗CEA抗体。合适的抗CEA抗体记载于PCT公开文本No. WO 2011/023787,通过 提述将其完整收入本文。在还有另一个特定实施方案中，所述第二抗体为工程化改造成与 非工程化抗体相比在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗HER3抗体。合适的抗 J1ER3抗体记载于PCT公开文本No. W0 2011/076683,通过提述将其完整收入本文。在还有 另一个特定实施方案中，所述第二抗体为工程化改造成与非工程化抗体相比在Fc区中具 有升高比例的非岩藻糖基化寡糖的抗⑶CP1抗体。合适的抗⑶CP1抗体记载于PCT公开文 本No. W0 2011/023389,通过提述将其完整收入本文。在一个实施方案中，通过在具有改变 的一种或多种糖基转移酶活性的宿主细胞中生成抗体，将第二抗体工程化改造成与非工程 化抗体相比，在Fc区中具有修饰的糖基化。
[0018] 在一个实施方案中，通过在具有升高的e (1，4)-N-乙酰葡糖胺基转移酶 III (GnTIII)活性的宿主细胞中生成抗体，将第二抗体工程化改造成与非工程化抗体相比， 在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基化寡糖。在一个特定实施方案中，所述宿主细胞另 外具有升高的a-甘露糖苷酶II (Manll)活性。在另一个实施方案中，通过在具有降低的 a (1，6)-岩藻糖基转移酶活性的宿主细胞中生成抗体，将第二抗体工程化改造成与非工程 化抗体相比，在Fc区中具有升高比例的非岩藻糖基化寡糖。
[0019] 在一个实施方案中，所述疾病为通过刺激效应细胞功能能治疗的病症。在一个实 施方案中，所述疾病为细胞增殖病症。在一个特定实施方案中，所述疾病为癌症。在一个具 体实施方案中，所述癌症选自下组：肺癌，结直肠癌，肾癌，前列腺癌，乳腺癌，头和颈癌，卵 巢癌，脑癌，淋巴瘤，白血病，和皮肤癌。在一个实施方案中，所述个体为哺乳动物。在一个 特定实施方案中，所述个体为人。