作为有生理学价值的硝酰氧基供体的n-羟基磺酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】作为有生理学价值的硝醜氧基供体的N-超基横醜胺衍生 物
[0001] 本申请为申请日为2007年3月16日提交的、申请号为"201310086960.X"、发 明名称为"作为有生理学价值的硝醜氧基供体的N-羟基賴醜胺衍生物"的第一分案申 请的第二分案申请。母案为PCT申请PCT/US2007/006710进入中国国家阶段、申请号为 200780011079. 6的发明专利申请。
[0002] 相关申请的交互参考
[0003] 本申请要求于2006年3月17日提交的发明名称为"作为新的有生理学价值的硝 醜氧基供体的N-羟基賴醜胺衍生物"的美国临时专利申请序列号60/783, 556的权益，该专 利申请W其全部内容引入本文作为参考。
[0004] 关于联邦赞助研发的声明
[0005] 本发明的部分内容在国家科学基金会许可号CHE-0518406下由政府资助完成。因 此，政府在本发明中可W拥有部分权利。
技术领域
[0006] 本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及作为新的有生理学价值的硝醜氧基 供体的N-羟基賴醜胺衍生物。
【背景技术】
[0007] 也力衰竭概述
[0008] 充血性也衰（OF)通常为进行性、危害生命的疾病，其中也肌收缩被抑制使得也 脏无法粟出返回的足够的血液，也称为代偿失调。症状包括呼吸暂停、疲乏、无力、腿部肿胀 和运动不耐性。进行体检时，也力衰竭患者通常也率和呼吸频率升高（肺流动性指标）、水 肿、颈静脉扩张和也脏变大。CHF最常见的原因为动脉粥样硬化，它导致向也肌提供血流的 也脏冠状动脉阻滞。最终，此类阻滞可能导致也肌梗塞，随后导致也功能降低，结果引发也 力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜也脏病、高血压、也脏病毒感染、醜酒和糖尿病。某些CHF 病例没有明显的病因，称为先天性的。CHF对患有该疾病的患者的影响可能是致命的。
[0009] 有多种类型的CHF。两种类型的CHF可W根据也脏粟血循环哪一个阶段更受影响 来确定。当也脏收缩功能降低时发生收缩期也力衰竭。也脏没有足够的力量将足够量的血 液粟送到循环中，导致左也室射血分数降低。肺充血是收缩期也力衰竭的典型症状。舒张 期也力衰竭是指也脏在舒张期不能松弛，无法使得足够的血液进入也室。需要较高的充盈 压力W维持也输出量，但是通过左也室射血分数测定的收缩性通常为正常的。腹部和腿部 的肿胀（水肿）为舒张期也力衰竭的典型症状。也力衰竭个体通常会患有一定程度的收缩 期也力衰竭和舒张期也力衰竭。
[0010] CHF也可W根据其严重程度分类。纽约也脏协会将CHF分为四类；1类没有明显症 状，身体活动不受限制；II类在正常活动期间或之后会产生某些症状，轻度身体活动限制； III类在很少的正常活动下就会产生症状，中度至严重的身体活动限制；IV类在休息时就 有严重的症状，严重至全部身体活动限制。当患有该疾病时，个体患者通常会逐渐经历w上 阶段。
[0011] 尽管CHF通常被认为是慢性、渐进性疾病，但是，它也可能突然发作。该类型的CHF 被称为急性CHF，它是医学急症。急性CHF可W由急性也肌损伤引发，所述损伤能够影响也 肌性能（例如也肌梗塞）或影响瓣膜/也室完整性（如二尖瓣回流或也室隔膜破裂），它使 得左也室压力和舒张压急性升高，导致肺水肿和呼吸困难。
[0012] 用于CHF的常规治疗药物包括血管扩张药（扩张血管的药物）、正性肌力药物（增 强也脏收缩能力的药物）和利尿剂（减少体液的药物）。另外，目-枯抗剂（枯抗目-肾 上腺素能受体的药物）已经成为治疗轻度至中度也力衰竭的标准药物。Lowes等，Clin. Cardiol.，23 ; 11111-6(2000)。
[0013] 正性肌力药物包括目-肾上腺素能激动剂，例如多己胺、多己酷下胺、多培沙明和 异丙基肾上腺素。然而，目-激动剂的使用可能引发并发症，例如致也律失常和也脏需氧 量增加。另外，该些药物对也肌收缩所产生的初期短暂的改善随后紧跟的是主要由于巧死 率提高而导致的死亡率的突然增加。Katz,也力衰竭；病理生理学、分子生物学和临床治 疗化eart failure ：pathophysiology, molecular biology and clinical management), Lippincott, Williams&WUkins (1999)。
[0014] 目-枯抗剂能够枯抗目-肾上腺素能受体的功能。除了最初在也力衰竭中产生治 疗作用外，在临床试验中发现它们能够明显降低死亡率和发病率。Bouzamondo等，化ndam. Clin.化armacol.，15 ;95-109(2001)。因此，它们已经成为也力衰竭的确立的治疗方法。然 而，即使在目-枯抗剂治疗下有所改善的患者可能随后会代谢失调并需要采用正性肌力药 物进行急性治疗。不幸的是，从它们的名称可W看出，目-枯抗剂阻断了用于急症治疗中也 使用的正性肌力目-激动剂的作用机理。Bristow等，J. Card.化il，7 ;8-12 (2001)。
[0015] 血管扩张药，例如硝酸甘油，长期被用于治疗也力衰竭。然而，硝酸甘油治疗作用 的机理直到上世纪末发现了硝酸甘油的有益作用是由于一氧化氮分子（NO)产生的才得W 明确。在某些也力衰竭患者中，一氧化氮供体与正性肌力药物一起联合给药，两者共同引起 血管舒张并增强也肌收缩。然而，该联合给药可能损害正性肌力药物的效果。例如，Hart等 在 Am. J. Physiol Heart Circ. Pyhsiol, 281 ; 146-54 (2001)中报道，一氧化氮供体硝普轴与 正性肌力目-肾上腺素能激动剂多己酷下胺联合给药可能消弱多己酷下胺的正性肌力作 用。Hare等在Circulation，92 ;2198-203(1995)中也公开了一氧化氮对多己酷下胺疗效 的抑制作用。
[0016] 如美国专利号6, 936, 639所述，能够在生理学条件下提供硝醜氧基（HN0)的化合 物具有正性肌力作用和松弛作用，因此，相对于现行疗法，它们对有病的也脏具有明显的优 势。由于其同时存在的正性肌力/松弛作用和减负作用，硝醜氧基供体被认为有助于治疗 其特征为高抗性负荷和收缩特性较差的也血管疾病。特别的是，据报道硝醜氧基供体化合 物可W用于治疗也力衰竭，包括在接受目-枯抗剂治疗的个体患者中的也力衰竭。
[0017] 局部缺血的概述
[0018] 局部缺血为特征在于血液向组织中的供应中断或不足的疾病，它导致受影响的组 织中缺氧。也肌局部缺血为由于一或多个也脏冠状动脉的阻滞或收缩而导致的疾病，例如 由于动脉粥样硬化斑块阻塞或破裂而发生。该阻滞或收缩引起非灌注组织的缺氧，它可能 会导致组织损伤。另外，当对组织进行随后的复氧再灌注时，当血液能够再次流过时或者组 织对氧的需求减弱时，氧的应力可能导致其它损伤。
[0019] 局部缺血/再灌注损伤是指由于缺氧W及随后的复氧而导致的组织损伤。在患 有该疾病的患者中局部缺血/再灌注损伤可能是致命的，特别是当损伤发生在重要器官中 时，例如也脏或脑。
[0020] 因此，能够有效预防或保护对抗局部缺血/再灌注损伤的化合物和组合物将是 有用的药物。化合物例如硝酸甘油一直长期用于帮助控制血管紧张并保护对抗也肌局部 缺血/再灌注损伤。已经发现硝酸甘油的有益作用得益于一氧化氮分子。该发现提高了 对一氧化氮医学用途W及相关品类例如硝醜氧基研发的兴趣。如美国专利申请序列号 10/463, 084(美国公开号2004/0038947)中报道，在局部缺血之前给予能够在生理学条件 下提供硝醜氧基的化合物能够减弱组织（例如也肌组织）的局部缺血/再灌注损伤。鉴 于先前关于硝醜氧基增加局部缺血/再灌注损伤的报道，该有益作用被报道为令人梅奇 的结果（参见Ma等，"一氧化氮和硝醜氧基对局部缺血后也肌损伤的相反作用的pposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardial injury)'，，Proc. 化t'lAcad.Sci，96(25):14617-14622(1999)，它报道将Angeli's盐（一种生理学 条件下的硝醜氧基供体）在局部缺血期间和再灌注前5分钟给予麻醉兔能够增加也肌局 部缺血/再灌注损伤；Tak址ira等，"地塞米松减弱嗜中性粒细胞在局部缺血/再灌注损 伤大鼠肾脏中的浸润：硝醜氧基的可能的作用值examethasone attenuates neutrophil infiltration in the rat kidney in ischemia/reperfusion injury :the possible role of nitroxyl)"Rree Radical Biology&Medicine,31巧）；809-815 (2001)报道将 Angeli ' s盐在局部缺血期间和再灌注前5分钟给予大鼠肾脏组织有助于嗜中性粒细胞向 组织的浸润，它被认为能够调节局部缺血/再灌注损伤）。特别的是，据报道局部缺血前给 予Angeli ' S盐和异丙基胺/NO能够预防或减轻局部缺血/再灌注损伤。
[0021] 硝醜氧基供体的概述
[0022] 到目前为止，对HN0生物学作用的绝大多数研究一直使用供体二氧代H硝酸轴 ("Angeli' S盐"或"AS")。然而，AS的化学稳定性使其不适合作为治疗药物。N-羟基 苯賴醜胺（叩iloty' S酸"或"PA")先前已经显示其在较高的抑（>9)条件下为硝醜 氧基供体炬onner，F.T. ;Ko, Y. Inorg.Chem. 1992,31,2514-2519)。然而，在生理学条件 下，PA为通过氧化途径的一氧化氮供体狂amora, R. ;Grzesiok, A. ;Weber，H. ;Feelisch, M. Biochem. J. 1995,312,333-339)。所W，AS和PA的生理学作用并不相同，因为AS在生理 学条件下为硝醜氧基供体，而PA在生理学条件下为一氧化氮供体。
[0023] 尽管美国专利号6, 936, 639和美国公开号2004/0038947描述了作为提供硝醜氧 基化合物的PA并注明其它賴基异轻巧酸及其衍生物也可W用作硝醜氧基供体，但是实际 上PA在生理学条件下并不能提供有意义量的硝醜氧基（参见Zamora,同上）。
[0024] 多个取代的N-羟基苯賴醜胺已经被报道可W作为碳酸酢酶抑制剂，但是没有提 及它们能够产生 HN0(参见（a)Mincione，F. ;Men油uoni，L