. ;I3;riganti.，F;Mincione，G.; Scozzafava,A. ；Supuran, CT. J. Enzyme Inhibition 1998,13,267-284 和化）Scozzafava, A. ;Supuran, C. T.，J. Med. Qiem. 2000,43, 3677-3687)。
[00巧]有意义的医学需要
[0026] 尽管一直在努力研发新的治疗疾病和病症例如也力衰竭和局部缺血/再灌注损 伤的治疗方法，仍然对能够治疗或预防该些及相关的疾病或病症的发作或恶化的另外的或 可代替的化合物存在巨大的兴趣和需求。特别的是，仍然存在对可代替的或另外的治疗方 法的有意义的医学需求，所述方法可W用于治疗对硝醜氧基治疗响应的疾病或病症。因此， 在生理学条件下能够提供硝醜氧基新的化合物W及使用在生理学条件下能够提供硝醜氧 基的化合物的方法可W用于治疗、预防和/或延缓对硝醜氧基响应的疾病或病症的发作和 /或进程，所述疾病包括也脏病和局部缺血/再灌注损伤。优选，所述治疗药物可W改善患 有所述疾病或病症的患者的生活质量和/或延长其生存期。
【发明内容】
[0027] 本发明阐述了治疗和/或预防对硝醜氧基治疗响应的疾病或病症的发作或进程 的方法、化合物和组合物。本发明还阐述了在生理学条件下能够提供硝醜氧基的芳族和非 芳族N-羟基賴醜胺衍生物。通过采用适当的取代基（例如吸电子基团或在空间上阻碍賴 醜基的基团）修饰PA，可W使该些衍生物在生理学条件下产生HN0的能力得到充分增强。 明显的是，与AS相比，PA具有较广泛的取代的修饰能力，从而能够使其物理化学和药理学 性能最佳化。本文中描述了此类最佳化。
[0028] 在一个实施方案中，本发明提供了给予需要的患者治疗有效量的PA衍生物的方 法，其中所述衍生物在生理学条件下能够提供硝醜氧基。在一个实施方案中，本发明包括治 疗或预防对硝醜氧基响应的疾病或病症的发作和/或进程的方法，所述方法包括给予需要 的个体在生理学条件下能够提供有效量的硝醜氧基的N-羟基賴醜胺。本发明也包括治疗 也力衰竭或局部缺血/再灌注损伤的方法，该方法包括包括给予需要的个体在生理学条件 下能够提供有效量的硝醜氧基的N-羟基賴醜胺。
[0029] 本发明也阐述了包含所述化合物的试剂盒，该试剂盒也可W任选包含第二种治疗 药物，例如正性肌力化合物，可W是例如目-肾上腺素能受体激动剂。
[0030] 在本文中所述的本发明的用途中使用的新的化合物包括式（I)、（II)、（III)或 (IV)化合物：
[0031]
【主权项】
1. 一种式（I)化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
R1SH; R2为H、苄基或四氢吡喃-2-基；且 尺3、1?4、1?5、1?6和1?7独立选自下列基团 ：!1、(：1、卩、1、81'、502013、502順0!1、〇卩 3、吣2、苯基、 CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基、丙烷-2-硫基、丙烷-2-亚磺酰基、吗啉代、N-甲 基 -脈嚷子基、二甲基氣基、脈陡子基、环己基氧基、环戊基硫烷基、苯基硫烷基和苯基亚横 酰基，前提是：妒、1? 4、妒、矿和1?7中至少一个不为!1;且1?3、1? 4、1?5、1?6和1?7中至少一个不为？； 其中当R3、R5和R 7为H并且R4和R 6之一为H时，贝U不为氢的R 4或R6不为H、SO 2ΝΗ0Η、 CF3* NO 2。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2为H ;且 R3、R4、R5、R6和R 7独立选自下列基团：H、F、SO 2013和OCF 3。
3. 根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 3、R4、R5、R6和R 7独立选自 H 和 SO2CH3。
4. 根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 3、R4、R5、R6和R 7独立选自 H和F0
5. 根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 3、R4、R5、R6和R 7独立选自 H 和 OCF3。
6. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为：
O
7. -种式（I)化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
R1为 Η; R2为Η、苄基或四氢吡喃-2-基；且 尺3、1?4、1?5、1?6和1?7独立选自下列基团 ：!1、(：1、卩、1、81'、502013、502順0!1、〇卩 3、吣2、苯基、 CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基、丙烷-2-硫基、丙烷-2-亚磺酰基、吗啉代、N-甲 基 -脈嚷子基、二甲基氣基、脈陡子基、环己基氧基、环戊基硫烷基、苯基硫烷基和苯基亚横 酰基，前提是：R3、R 4、R5、R6和R7中至少一个为-SO 2CH3。
8. -种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为：
O
9. 一种药用组合物，该药用组合物含有一种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上 可接受的载体，该化合物为：
O
10. -种药用组合物，该药用组合物含有： 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及 药学上可接受的载体。
11. 一种药用组合物，该药用组合物含有： (i) 式（T)仆合物或另:药堂?夸的盐， 其中：
◎ Η; R2为Η、苄基或四氢吡喃-2-基；且 尺3、1?4、1?5、1?6和1?7独立选自下列基团 ：!1、(：1、卩、1、81'、502013、502順0!1、〇卩 3、吣2、苯基、 CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基、丙烷-2-硫基、丙烷-2-亚磺酰基、吗啉代、N-甲 基 -脈嚷子基、二甲基氣基、脈陡子基、环己基氧基、环戊基硫烷基、苯基硫烷基和苯基亚横 酰基， iu提是： (1) R3、R4、R5、R6和R 7中至少一个不为H ; (2) R3、R4、R5、R6和R 7中至少一个不为F ; (3) 当 R3、R4、R6和 R 7为 H 时，则 R 5不为 F、Cl、Br、I、NO 2、CN 或 OCH3; (4) 当R3或R 7之一为Cl时，则不为Cl的R 3或R 7为H，当R4或R6之一为Cl时，则不为 Cl的R4或R6为H，R 5不为Cl ; (5) 当R3、R5和R 7为H时并且R 4和R 6之一为H时，则不为H的R4或R6不为SO 2ΝΗ0Η、 CF3* NO2; (6) 当R4、R5和R 6为H并且R 3和R 7之一为H，则不为H的R 3或R 7不为NO 2; (7) 当R3和R 7为H、R 5为NO 2并且R 4和R 6之一为H时，则不为H的R4或R 6不为Cl ; 其中R3、R4、R5、R6和R 7中至少两个为卤素，卤素为F、Cl、Br或I， 以及 (ii) 药学上可接受的载体。
12. -种权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在需要的 个体中调节体内硝酰氧基水平的药物中的用途。
13. -种权利要求9或11中定义的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在需要的 个体中调节体内硝酰氧基水平的药物中的用途。
14. 一种权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗、预 防或延缓有需要的个体对硝酰氧基治疗有响应的疾病或病症发作或进展的药物中的用途。
15. -种权利要求9或11中定义的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗、预 防或延缓有需要的个体对硝酰氧基治疗有响应的疾病或病症发作或进展的药物中的用途。
16. 根据权利要求14或15的用途，其中所述疾病或病症为心血管疾病或病症。
17. 根据权利要求14或15的用途，其中所述疾病或病症为心力衰竭。
18. 根据权利要求14或15的用途，其中所述疾病或病症为急性失代偿性心力衰竭。
19. 一种用于预防或延迟对硝酰氧基治疗有响应的疾病或病症发作或进展的药用组合 物，所述预防或延迟包括向有需要的个体施用式（I'）的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： R1是 H; R2为H ;且 R3、R4、R5、R6和R 7独立选自H、F和(C1-C1)烷某,前提是： (1) R3、R4、R5、R6和R 7中至少一个不为H ; (2) R3、R4、R5、R6和R 7中至少一个不为F ;且 (3) 当 R3、R4、R6和 R 7为 H 时，R 5不为 F。
20. 根据权利要求19的药物组合物，其中所述式（I'）的化合物的所述烷基是 甲基。
21. 根据权利要求19或20的药物组合物，其中所述疾病或病症是心血管疾病或病症。
22. 根据权利要求21的药物组合物，其中所述疾病或病症是心力衰竭。
23. 根据权利要求21的药物组合物，其中所述疾病或病症是急性失代偿性心力衰竭。
24. 根据权利要求22的药物组合物，其中所述疾病或病症是急性失代偿性心力衰竭。
【专利摘要】本发明涉及作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物，换言之，本发明涉及在生理学条件下能够提供硝酰氧基(HNO)的N-羟基磺酰胺衍生物，它们可以用于治疗和/或预防对硝酰氧基治疗响应的疾病或病症的发作和/或进程，所述疾病包括心力衰竭和局部缺血/再灌注损伤。新的N-羟基磺酰胺衍生物在生理学条件下能够控速释放NHO，HNO释放的速率可以通过改变N-羟基磺酰胺衍生物的性质和官能团的位置而调节。
【IPC分类】A61P9-00, A61K31-63, A61K31-18, A61P9-04, C07C311-48, C07D295-096
【公开号】CN104672115
【申请号】CN201410778806
【发明人】J·P·托斯卡诺, F·A·布鲁克菲尔德, A·D·科昂, S·M·考特尼, L·M·弗罗斯特, V·J·卡利什
【申请人】约翰斯霍普金斯大学, 卡尔迪奥克斯尔制药公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2007年3月16日
【公告号】CA2645988A1, CN101472576A, CN101472576B, CN103435524A, EP1998761A1, EP2489350A1, EP2489350B1, EP2586433A1, EP2586434A1, EP2586435A1, EP2596785A1, US8030356, US20070299107, US20110306614, US20140336396, USRE45314, WO2007109175A1