维格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物维格列汀的制备方法领域，具体涉及有机合成路线的设计及其原 料药和中间体的制备新工艺的方法。
【背景技术】
[0002] 维格列汀（Vildagliptin)的化学名是：1_[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基）乙 酰基]吡咯烷-2 (S)-甲腈，是Novartis公司研发的DPP- IV抑制剂，2008年获准在欧 盟上市，用于治疗2型糖尿病。本品是一种有效且可逆的特异性DPP- IV抑制剂，通过与 靶酶DPP- IV结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP- IV对GLP-I的降解。在 提高GLP-I浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血 糖。
[0003] 其结构式如下：
【主权项】
1. 维格列汀的制备方法，包括以下反应步骤： 1) 将氯乙酰氯与L-脯氨酰胺进行酰化反应，得酰化溶液； 2) 向步骤1)所得酰化溶液中滴加脱水剂脱水得到脱水后的溶液，所述脱水剂为三氟乙 酸酐、三聚氰氯、五氧化二磷或三氯氧磷； 3) 将步骤2)所得脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-1-金刚烷醇的溶液中发生烷基化 反应纯化得到目标产物维格列汀。
2. 根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，投料摩尔比为L-脯氨酰胺： 氣乙醜氣：脱水剂：3_氛基-金刚烧胺醇=1 :1~3 :1~3 :1~2。
3. 根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤3)所用溶剂 为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、二氧六环、甲醇或乙醇。
4. 根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将L-脯氨酰胺 滴加入含有氯乙酰氯和缚酸剂的溶液中，滴毕室温搅拌反应1-3小时，所用缚酸剂为碳酸 钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碘化钾，甲醇钠，乙醇钠等碱性化合物。
5. 根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将脱水剂滴加入 步骤1)所得酰化溶液中，滴毕室温反应1-2小时。
6. 根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将步骤2)所得 脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-金刚烷胺醇和缚酸剂的溶液中，滴加完毕室温反应4-6 小时，所用缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碘化钾、甲醇钠或 乙醇钠。
【专利摘要】本发明公开了一种改进的维格列汀的制备工艺，其包括步骤：1）将氯乙酰氯与L-脯氨酰胺进行酰化反应，得酰化溶液；2）向步骤1）所得酰化溶液中滴加脱水剂脱水得到脱水后的溶液，所述脱水剂为三氟乙酸酐、三聚氰氯、五氧化二磷或三氯氧磷；3）将步骤2）所得脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-1-金刚烷醇的溶液中发生烷基化反应纯化得到目标产物维格列汀。该工艺原料易得，反应条件温和，经济环保，操作简便，不涉及到大量有毒溶媒的使用，同时本发明采用一锅法合成，大大减少了溶媒的使用，符合国家大力提倡的清洁环保要求，同时也很大程度上也降低了工艺成本，易于实现工业生产。
【IPC分类】C07D207-16
【公开号】CN104744334
【申请号】CN201510132602
【发明人】曹明成
【申请人】合肥创新医药技术有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月25日