坏死性凋亡的小分子抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200980156914. 4、申请日为2009年12月23日的发明专利申请 的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉参考 本申请要求2008年12月23日提交的美国专利临时申请No. 61/140,615的权益，该申 请以参考引用的方式并入本文。
[0003] 关于联邦资助研宄的声明 本发明是根据国立卫生研宄院授予的UOl NS 050560在政府资助下完成的。美国政府 对本发明有一定的权利。
技术领域
[0004] 本发明涉及化合物和细胞死亡，特别是通过坏死和坏死性凋亡的细胞死亡，以及 小分子对其的调节作用。
【背景技术】
[0005] 在很多疾病中，细胞死亡是通过凋亡和/或坏死途径介导的。虽然关于控制凋亡 的作用机制已经了解了很多，但是坏死的控制并没有同样清楚。了解细胞中坏死和凋亡二 者的调节机制对于能够治疗诸如神经变性病、中风、冠心病、肾病和肝病等病症是至关重要 的。充分了解坏死和凋亡的细胞死亡途径对于治疗艾滋病和与艾滋病有关的病症，例如视 网膜坏死，也是有重要意义的。
[0006] 传统上根据形态特征将细胞死亡分成凋亡或坏死（Wyllie等，Int. Rev. Cytol. 68:251 (1980))。细胞死亡的这两种模式最初还被认为分别通过可调的（依赖胱冬酶的）和 不可调的过程发生。但是最近的研宄证实，造成这两种表型的根本的细胞死亡机制要复杂 得多，并且在一些情形是相互关连的。另外，导致坏死的条件既可以由可调的依赖胱冬酶的 过程，也可以由不可调的过程发生。
[0007] 近来描述了一种可调的不依赖胱冬酶的细胞死亡途径，其具有与坏死相似的形态 特征，被称作坏死性凋亡（necroptosis) (Degterev 等，Nat. Chem. Biol. 1:112(2005))。 这种细胞死亡方式能够由各种刺激(例如TNF- α和Fas配体)引发，发生在一系列细胞类型 中（例如，单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞和神经元)。坏死性凋亡在 涉及细胞过度应激、快速能量丧失和大量氧化物种产生的病理条件下的细胞死亡中可以起 重要作用，在一些情形是主要模式，此时依赖于高能量的凋亡过程不起作用。
[0008] 能够抑制坏死性凋亡的低分子量分子的鉴别和优化会有助于阐明其在疾病的 病理生理学中的作用，并能提供用于抗坏死性凋亡治疗的化合物（g卩，坏死性凋亡抑制剂 (necrostatins))。发现能阻止不依赖胱冬酶的细胞死亡（即，坏死或坏死性凋亡)的化合物 还会为其中发生坏死的病症的治疗或预防提供有用的治疗药物。这些化合物和方法会特别 适用于治疗神经变性病、缺血性脑和心脏损伤以及头创伤。
【发明内容】
发明概要
[0009] 本发明的特色是一系列抑制肿瘤坏死因子α (TNF-α )诱发的坏死性凋亡的杂环 衍生物。本发明的特色还在于以necrostatins为特点的药物组合物。本发明的化合物和 组合物还可用于治疗坏死性凋亡可能起重要作用的疾病。
[0010] 在第一个方面，本发明的特色是具有下式结构的化合物： 其中
【主权项】
1. 具有按照下式的结构的化合物
或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中 ZE2和Z E3各自独立地选自单键，-(CR E6RE7) n-，-C (=0)-，或者RE1和Z E2-RE2合并形成一个 双键； RE1、RE2和R E4各自独立地选自H，任选取代的C H烷基，任选取代的C 3_1(|环烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基； RE3选自任选取代的芳基，任选取代的C 3_1(|环烷基，任选取代的杂环基，或任选取代的杂 芳基； RE6和各自独立地选自H或任选取代的C ^烷基；和 各n是1至6的整数；并且 其中当RE1和RE4是H，Z E2和Z E3均为CH2，并且RE2是未取代的3-吲哚基时，RE3不是4-氯 苯基或 CH2CH20(p_C6H4F)。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中该化合物具 有按照下式的结构： 其中 RE3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和 R9是 H，卤素，CN，N0 2, OR13, NR13R14, COR15, C02R15,或任选取代的（^_6烷基； R13和R14各自独立地选自H，COR16, C02R16,任选取代的k烷基，任选取代的C3_1Q环烷 基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；和 R15和R16各自独立地选自H，任选取代的C :_6烷基，任选取代的C 3_1(|环烷基，任选取代的 杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基。
3. 具有按照下式的结构的化合物
或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中 ZE2和Z E3各自独立地选自单键，-(CR E6RE7) n-，-C (=0)-，或者RE1和Z E2-RE2合并形成一个 双键； RE1、RE2和RE4各自独立地选自H，任选取代的CH烷基，任选取代的C3_1(|环烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基； RE3选自任选取代的C3_1(|环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂 芳基； RE6和各自独立地选自H或任选取代的C^烷基；和 各n是1至6的整数；和 其中当RE1和RE4是H，ZE2是012和ZE^CH2CH2,RE2是未取代的3-吲哚基时，RE3不是 4-吗啉基。
4. 权利要求3的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中该化合物具 有按照下式的结构： 其中 RE3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；和 R9是H，卤素，CN，NO2,OR13,NR13R14,COR15,C02R15或任选取代的C^烷基； R13和R14各自独立地选自H，COR16, C02R16,任选取代的k烷基，任选取代的C3_1Q环烷 基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；和 R15和R16各自独立地选自H，任选取代的C:_6烷基，任选取代的C3_1(|环烷基，任选取代的 杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中 RE3是未取代的C3_1(|环烷基，未取代的杂环基，未取代的芳基，或未取代的杂芳基。
6. 权利要求5的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中RE3是未取代 的芳基或杂芳基。
7. 权利要求1-4中任一项的化合物或其任何可药用盐或溶剂化物，或其任何立体异构 体，其中RE3是取代的C3_1(|环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。
8. 权利要求7的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中所述的取代 的C3_1(l环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基包括独立选自下述基团的1、 2、3、4或5个取代基：Ci_6烷基，C2_6條基，C2_6炔基，环烷基，环條基，杂环基，芳基，杂芳 基，-N3, -OR'，-NR'C(=0)R''，-C(=0)NRR'，-NRR'，-0C(=0)NR'R''，-NRC(=0)OR'，-0H和-NC， 其中各R和R'独立地选自H、(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
9. 权利要求7的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中RE3是取代的 芳基或取代的杂芳基。
10. 权利要求9的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中RE3是取代 的苯基。
11. 权利要求10的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中所述的取 代的苯基是被至少一个卤原子取代。
12. 权利要求10的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中所述 的取代的苯基是被独立选自下述基团的1、2、3、4或5个取代基取代 ：(^_6烷基，C2_6烯 基，C2_ 6炔基，环烷基，环烯基，杂环基，芳基，杂芳基，-N3, -OR'，-NR'C(=0)R''，-C(=0) NRR'，-NRR'，-0C (=0) NR' R' '，-NRC (=0) OR'，-OH 和-NC，其中各 R 和 R' 独立地选自 H、（V6 烷基、C2_6條基、c 2_6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
13. 权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中 用星号标出的立构中心具有（R)-构型。
14. 权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体，其中 用星号标出的立构中心具有（S)-构型。
15. -种药物组合物，其中含有可药用的赋形剂和权利要求1-14中任一项的化合物，
或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体。
16. 权利要求15的药物组合物，其中所述的化合物是：
或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体。
17. 权利要求1至14中任一项的化合物或下式化合物在制备用于治疗患者中的病症的 药物中的用途，所述药物包含减少坏死性凋亡的足够的剂量的所述化合物，或其可药用盐 或溶剂化物，或其立体异构体：
18. 权利要求17的用途，其中所述化合物是：
或其任何可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体。
19. 权利要求17的用途，其中所述病症是中枢或外周神经系统的神经变性病，视网膜 神经细胞死亡的结果，心肌细胞死亡的结果，免疫系统细胞的细胞死亡的结果；中风，肝病， 胰腺病，与肾衰竭有关的细胞死亡的结果；心、肠系膜、视网膜、肝或脑缺血性损伤，器官贮 存期间的缺血性损伤，头创伤，脓毒性休克，冠心病，心肌病，心肌梗死，骨缺血性坏死，镰状 细胞病，肌萎缩，胃肠病，结核病，糖尿病，血管变化，肌营养不良，移植物抗宿主病，病毒感 染，克罗恩病，溃疡性结肠炎，哮喘，或细胞增殖、分化或胞内信号传导的变化在其中是致病 因子的任何病症。
20. 权利要求19的用途，其中所述病症是中枢或外周神经系统的神经变性病。
21. 权利要求19的用途，其中所述病症是肝或脑缺血性损伤，或器官贮存期间缺血性 损伤，头创伤，脓毒性休克，或冠心病。
22. 权利要求19的用途，其中所述病症是中风。
23. 权利要求19的用途，其中所述病症是心肌梗死。
24. 权利要求1至14中任一项的化合物或下式化合物：
其用于减少细胞中的坏死性凋亡。
25. 权利要求24的化合物，其中所述化合物是：
或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体。
26. -种试剂盒，其包含 (a) 可药用的组合物，其中含有权利要求1-14中任一项的化合物，或其可药用盐或溶 剂化物，或其立体异构体；和 (b) 关于使用（a)的药物组合物治疗患者中的病症的用法说明。
27. 权利要求26的试剂盒，其中（a)中所述化合物是：
或其可药用盐或溶剂化物，或其立体异构体。
【专利摘要】本申请涉及坏死性凋亡的小分子抑制剂。本发明描绘了一系列抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱发的坏死性凋亡的杂环化合物。本发明的杂环化合物由式(I)-(VIII)以及化合物(1)-(7)、(13)-(26)、(27)-(33)、(48)-(57)和(58)-(70)描述。这些坏死性凋亡抑制剂显示出抑制TNF-α在人类Jurkat T细胞的FADD缺失变体中诱发的坏死性凋亡。本发明还描绘了以坏死性凋亡抑制剂为特色的药物组合物。本发明的化合物还可用于治疗坏死性凋亡很可能起重要作用的疾病。
【IPC分类】A61P1-16, A61P3-10, A61P31-12, A61P1-18, A61P9-10, A61P13-12, A61P27-00, A61P9-00, A61P19-08, A61P25-28, A61P21-00, A61K31-4178, A61P31-06, A61P37-02, A61P37-06, A61P25-00, A61P1-04, A61P1-00, A61P7-00, C07D403-06, A61P11-06
【公开号】CN104803986
【申请号】CN201510081043
【发明人】J.袁, E.S.苏
【申请人】哈佛大学校长及研究员协会
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2009年12月23日
【公告号】CA2772760A1, CN102316735A, EP2381775A1, EP2381775A4, US20120122889, US20140024657, WO2010075561A1