Vegfr3抑制剂的制作方法_2

文档序号:8515616阅读:来源:国知局
两个或三个取代基Rie,其中Ria选自: (DCH(Rgi)NHZ1,其中Ra选自H、Cp2烷基并且Z 1选自Η、任选被OH取代的C η烷基、 C( = 0)0(V3烷基和 C( = 0)Me ; (ii) XNHZ2,其中X选自CMe2、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和氧杂环丁亚基并且Z2选 自H、任选被OH取代的CV 3烷基、C ( = 0) OC i_3烷基和C ( = 0) Me ; (iii) 选自Rm至Rim的基团:
其中: Rni选自H、C η烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn2选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn3选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn4选自H和CH3; Rn5选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn6选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; #7和R N8独立地选自H和CH 3; Rn9选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rniq选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C( = 0)Me ; Rm选自H、C η烷基、C 3_4环烷基和C( = 0)Me ;并且 Rn12选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; 并且其中各Rie独立地选自: (i) Cu烷基; (ii) CF3; (iii) F ; (iv) Cl ; (WCHCh烷基); (vi) CN ;以及 (vii) = O ; R2选自H、卤基、C η烷基、CF 3、CF2H、CN和甲氧基; R3选自取代的苯基和取代的6元杂芳基,其中所述杂芳基环系统含有1或2个N杂原 子,其中 R3带有在所述-C2H4-基团的α或β位的取代基R4,并且可另外地带有选自F、甲基和 CF3的另外的取代基;并且 R4为-CH2-C(O)N(RN13)Z3,其中 Rm选自 H 和 CH3;并且 Z3选自 H、CH 3和 OCH3。
2. 根据权利要求1所述的化合物,条件是所述化合物不为以下化合物:
;: i L
3. 根据权利要求1所述的化合物,其中A为任选取代的6元杂芳基。
4. 根据权利要求3所述的化合物,其中A为任选取代的吡啶基。
5. 根据权利要求4所述的化合物,其中A选自:
6. 根据权利要求5所述的化合物,其中A为
7. 根据权利要求1所述的化合物,其中A为任选取代的5元杂芳基。
8. 根据权利要求7所述的化合物,其中A为任选取代的吡唑基。
9. 根据权利要求8所述的化合物,其中A选自:
10. 根据权利要求9所述的化合物,其中A为
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中A上不存在R 代基。
12. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中R ieS甲基。
13. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中存在单个R 代基。
14. 一种式(II)化合物或其异构体、盐、溶剂合物或前药: 其中:
A为任选取代的苯基; 当A为任选取代的苯基时,A可带有不在所述NH基团的α位的取代基Ria并且可任选 地进一步带有不在所述NH基团的α位的一个或两个取代基R1B,其中Ria选自: (DCH(Rgi)NHZ1,其中Ra选自H、Cp2烷基并且Z 1选自H、任选被OH取代的C η烷基、 C( = 0)0(V3烷基和 C( = 0)Me ; (ii) XNHZ2,其中X选自CMe2、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和氧杂环丁亚基并且Z2选 自H、任选被OH取代的CV 3烷基、C ( = 0) OC i_3烷基和C ( = 0) Me ; (iii) 选自Rm至Rim的基团:
其中: Rni选自H、C η烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn2选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn3选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn4选自H和CH3; Rn5选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rn6选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; #7和R N8独立地选自H和CH 3; Rn9选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; Rniq选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C( = 0)Me ; Rm选自H、C η烷基、C 3_4环烷基和C( = 0)Me ;并且 Rn12选自H、C卜4烷基、C 3_4环烷基和C ( = 0) Me ; 并且其中各Rib独立地选自: (i) Cu烷基; (Ii)CF3; (iii)F ; (iv)Cl ; (WCHCh烷基); (vi)CN ; R2选自H、卤基、C η烷基、CF 3、CF2H、CN和甲氧基; R3选自取代的苯基和取代的6元杂芳基,其中所述杂芳基环系统含有1或2个N杂原 子,其中 R3带有在所述-C2H4-基团的α或β位的取代基R4,并且可另外地带有选自F、甲基和 CF3的另外的取代基;并且 R4为-CH2-C(O)N(RN13)Z3,其中 Rm选自 H 和 CH3;并且 Z3选自 H、CH 3和 OCH3。
15.根据权利要求14所述的化合物,条件是所述化合物不为以下化合物中的任一个:

16.根据权利要求14所述的化合物,条件是: 如果R3选自:
并且Rm选自H、C η烷基和C ( = 0) Me ; Rn2选自H、C ^烷基和C ( = 0) Me ; Rn3选自H、C ^烷基和C ( = 0) Me ; Rn4选自H和CH3; Rn5选自H、C ^烷基和C ( = 0) Me ; #7和R N8独立地选自H和CH 3; Rn9选自H、C ^烷基和C ( = 0) Me ; Rniq选自 H、C ^烷基和 C( = 0)Me ; 或
其中RiaS
并且Rm选自H、C H烷基和C ( = 0) Me ; Rn2选自H、C ^烷基和C ( = 0) Me ; 则R2不选自CF 3、卤基、CF2H和CN。
17. 根据权利要求14至16中任一项所述的化合物,其中A选自:
18. 根据权利要求14至17中任一项所述的化合物,其中A上不存在R 1B取代基。
19. 根据权利要求14至17中任一项所述的化合物,其中Rib为甲基。
20. 根据权利要求14至17中任一项所述的化合物,其中存在单个R 1B取代基。
21. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中RiaS CH(Ra)NHZ1,并且Z1选自 H、CH2CH20H 和 C( = 0)Me〇
22. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中R iaSch(Ra) NHZ1,并且1^选 自H和甲基。
23. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中RiaS CH(Ra)NHZ1, Z1选自H、 CH2CH2OH和C ( = 0) Me,并且Rci选自H和甲基。
24. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中R 14为XNHZ 2,并且Z2选自H和 C( = 0)0Me〇
25. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中R 14为XNHZ 2,并且X选自CMe2、 亚环丁基和氧杂环丁亚基。
26. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中R 14为XNHZ 2, Z2选自H和C (= 0) OMe并且X选自CMe2和亚环丁基。
27. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中R 1A选自:

28. 根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中Ria选自:
29. 根据权利要求1至28中任一项所述的化合物,其中R2为H。
30. 根据权利要求29所述的化合物,其中R2为甲基。
31. 根据权利要求29所述的化合物,其中R2为CF 3。
32. 根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中R 3具有以下结构:
其中R6、R7和R8独立地选自H、F、甲基和CF3;并且 1^和R4B中的一个为R 4,并且俨和R 4B中的另一个选自H、F、甲基和CF 3〇
33. 根据权利要求32所述的化合物,其中R 44和R4B中不为R 4的基团,以及R 6、R7和R 8 均为H。
34. 根据权利要求32所述的化合物,其中R 44和R 4B中不为R 4的基团、R 6、R7和R8中的 一个不为H。
35. 根据权利要求34所述的化合物,其中不为H的所述基团为R 6或R 7。
36. 根据权利要求31所述的化合物,其中所述基团R 44为R 4,并且R4B、R6、R7和R8均为 H0
37. 根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中R 3为取代的6元杂芳基,其中 所述杂芳基环系统含有1或2个N杂原子。
38. 根据权利要求37所述的化合物,其中R 3选自以下结构中的一个:
其中R6、R7和R8 (如果存在)独立地选自H、F、甲基和CF3; 1^和1?,如果存在)中的一个为1?4,并且另一个选自!1、?、甲基和〇&。
39. 根据权利要求38所述的化合物,其中R44和R4B (如果存在)中不为R4的基团,以及 R6、R7和R8 (如果存在)均为H。
40. 根据权利要求38所述的化合物,其中R44和R4B (如果存在)中不为R4的基团,以及 R6、R7和R8 (如果存在)中的一个不为H。
41. 根据权利要求38至40中任一项所述的化合物,其中R 3具有结构R 3(1和R '
42. 根据权利要求1至41中任一项所述的化合物,其中R4在所述-C2H4-基团的α位。
43. 根据权利要求1至41中任一项所述的化合物,其中R4在所述-C2H4-基团的β位。
44. 根据权利要
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