1998)，The Internet Journal of Anesthesiology 2(2);和 Boyd，Edith (1935)，University of Minnesota. The Institute of Child Welfare,Monograph Series,No. x. London: Oxford University Press)、 Fujimoto 公式（Fujimoto S 等，Nippon Eiseigaku Zasshi 1968 ;5:443-50)、Takahira 公式（Fujimoto S 等，Nippon Eiseigaku Zasshi 1968 ；5:443-50)以及 Schlich 公式 (Schlich E 等，EmSihrungs Umschau 2010;57:178-183) 〇
[0042] 术语"抗体"描述了包含至少一个抗体来源的抗原结合位点（如，VH/VL区或Fv、 或者CDR)的多肽。抗体包括已知形式的抗体。例如，所述抗体可以是人抗体、人源化抗体、 双特异性抗体或嵌合抗体。所述抗体也可以是Fab、Fab' 2、ScFv、SMIP、Affib〇dv?、纳米 j 抗体或域抗体。所述抗体可以是任意以下同种型：IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAl、IgA2、 IgAsec、IgD和IgE。所述抗体可以是天然发生的抗体或可以是已经（例如通过突变、缺失、 置换、与非抗体部分的偶联）被改变的抗体。例如，抗体（与天然发生的抗体相比）可以包 括一个或多个变异的氨基酸，其改变了所述抗体的性质（如，功能性质）。例如，本领域已知 多种这样的改变，它们影响了例如患者中的半衰期、效应子功能和/或对抗体的免疫反应。 术语抗体也包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体来源的抗原结合位点。
[0043] 如在本文中所使用的，"杀伤Ig样受体"、"杀伤抑制性受体"或"KIR"指由作为KIR 基因家族成员的基因或由从该基因制备的cDNA编码的蛋白质或多肽。KIR基因家族的详 细评论（包括KIR基因和KIR基因产物的系统命名以及示例的KIR的Genbank登录号）是 M.Carrington 和 P. Norman 的"The KIR Gene Cluster"，可在 NCBI 网站上称为"Bookshelf" 的位置获得（通过 World-Wide Web (WWW)地址 ncbi. nlm. nih. gov/books 访问）。人 KIR 基因和cDNA的序列以及它们的蛋白质产物可以在包括GenBank的公共数据库中获得。人 KIR的非限制性的示例GenBank项目具有以下登录号：KIR2DL1 !Genbank登录号U24076、 NM_014218、AAR16197 或 L41267 ;KIR2DL2 :Genbank 登录号 U24075 或 L76669 ;KIR2DL3 : Genbank 登录号 U24074 或 L41268 ;KIR2DL4 :Genbank 登录号 X97229 ;KIR2DS1 :Genbank 登 录号 X89892 ;KIR2DS2 :Genbank 登录号 L76667 ;KIR2DS3 :Genbank 登录号 NM_012312 或 L76670 (剪接变异体）；KIR3DL1 :Genbank 登录号 L41269 ;以及 KIR2DS4 :Genbank 登录号 AAR26325。KIR可以包含1-3个胞外域，并可以具有长的（即，多于40个氨基酸）或短的 (即，少于40个氨基酸）胞质尾。如本文之前所描述的，这些特征决定了 KIR的系统命名。 示例的KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3和KIR2DS4分子包括具有以下相应氨基酸序列的多肽：
【主权项】
1. 一种治疗人类患者中的实体肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以 下各种： (a) 抗KIR抗体，所述抗KIR抗体包含具有SEQ ID N0:3中所示序列的重链可变区中 的⑶Rl、⑶R2和⑶R3域和具有SEQ ID NO: 5中所示序列的轻链可变区中的⑶Rl、⑶R2和 CDR3 域； (b) 抗ro-Ι抗体，所述ro-Ι抗体包含具有SEQ ID NO: 19中所示序列的重链可变区中 的⑶R1XDR2和⑶R3域和具有SEQ ID N0:21中所示序列的轻链可变区中的⑶R1XDR2和 CDR3 域； 其中，所述方法包括至少一个施用周期，其中所述周期是8周的期间，其中对于所述至 少一个周期中的各周期，以0. 1、〇. 3、1、3、6或10mg/kg的剂量施用两个剂量的抗KIR抗体， 以及以3mg/kg的剂量施用4个剂量的抗Η)-1抗体。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，按以下述剂量施用所述抗KiR抗体和抗ro-i抗 体： (a) 0· lmg/kg 抗 KIR 抗体和 3mg/kg 抗 F1D-I 抗体； (b) 0· 3mg/kg 抗 KIR 抗体和 3mg/kg 抗 F1D-I 抗体； (c) lmg/kg 抗 KIR 抗体和 3mg/kg 抗 F1D-I 抗体； (d) 3mg/kg 抗 KIR 抗体和 3mg/kg 抗 F1D-I 抗体； (e) 6mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗F1D-I抗体；或 (f) 10mg/kg 抗 KIR 抗体和 3mg/kg 抗 F1D-I 抗体。
3. 根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中，所述抗Η)-1抗体和抗KIR抗体被配制 成静脉内施用。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述治疗由多至12个周期组成。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中，在每个周期的第1、15、29和43天施用 抗ro-i抗体。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中，在每个周期的第1和29天施用抗KIR 抗体。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，在第1和29天，在施用所述抗KIR抗体之前施用 所述抗F1D-I抗体。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，在施用所述抗ro-i抗体的30分钟之内施用所述 抗KIR抗体。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中，所述治疗产生至少一种选自以下的治 疗效果：减小肿瘤的尺寸、减少随时间的转移灶的数量、完全反应、部分反应以及病情稳定。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中，所述实体肿瘤选自非小细胞肺癌 (NSCLC)、肾细胞癌（RCC)、黑色素瘤、结肠直肠癌和浆液性卵巢癌。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，所述抗KIR抗体包含： (a) 具有SEQ ID NO:7中所示序列的重链可变区⑶Rl ; (b) 具有SEQ ID NO:8中所示序列的重链可变区⑶R2 ; (c) 具有SEQ ID NO:9中所示序列的重链可变区⑶R3 ; (d) 具有SEQ ID NO: 10中所示序列的轻链可变区⑶Rl ; (e) 具有SEQ ID NO: 11中所示序列的轻链可变区⑶R2 ;和 (f) 具有SEQ ID NO: 12中所示序列的轻链可变区⑶R3。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中，所述抗KIR抗体包含分别具有SEQ ID N0:3和5中所示序列的重链可变区和轻链可变区。
13. 根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中，所述抗KIR抗体包含分别具有SEQ ID NO: 1和2中所示序列的重链和轻链。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，所述抗ro-i抗体包含： (a) 具有SEQ ID N0:23中所示序列的重链可变区⑶Rl ; (b) 具有SEQ ID NO:24中所示序列的重链可变区⑶R2 ; (c) 具有SEQ ID NO:25中所示序列的重链可变区⑶R3 ; (d) 具有SEQ ID N0:26中所示序列的轻链可变区⑶Rl ; (e) 具有SEQ ID NO:27中所示序列的轻链可变区⑶R2 ;和 (f) 具有SEQ ID N0:28中所示序列的轻链可变区⑶R3。
15. 根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中，所述抗Η)-1抗体包含分别具有SEQ ID NO: 19和21中所示序列的重链可变区和轻链可变区。
16. 根据权利要求1-15任一项所述的方法，其中，所述抗Η)-1抗体包含分别具有SEQ ID NO: 17和18中所示序列的重链和轻链。
17. -种用于治疗人类患者中的实体肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括： (a) -剂抗KIR抗体，所述抗体包含具有SEQ ID N0:3中所示序列的重链可变区中的 CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID N0:5中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3 域； (b) -剂抗Η)-1抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO: 19中所示序列的重链可变区中 的⑶R1XDR2和⑶R3域和具有SEQ ID N0:21中所示序列的轻链可变区中的⑶R1XDR2和 CDR3域；和 (c) 用于在权利要求1-16任一项所述的方法中使用所述抗KiR抗体和抗ro-i抗体的 说明。
18. 在至少一个周期中与抗ro-i抗体共施用的抗KIR抗体，所述KIR抗体包含具有SEQ ID NO:3中所示序列的重链可变区中的CDRl、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示 序列的轻链可变区中的⑶R1XDR2和⑶R3域，所述抗Η)-1抗体包含具有SEQ ID N0:19中 所示序列的重链可变区中的⑶R1XDR2和⑶R3域和具有SEQ ID N0:21中所示序列的轻链 可变区中的⑶R1、⑶R2和⑶R3域，其中对于每一个周期，以0. 1、0. 3、1、3、6或10mg/kg的 剂量施用两个剂量的抗KIR抗体，以及以3mg/kg的剂量施用4个剂量的抗Η)-1抗体。
【专利摘要】本文提供使用抗KIR抗体与抗PD-1抗体结合用于临床治疗癌症(如，晚期难治性实体肿瘤或血液恶性肿瘤)的方法。
【IPC分类】A61P35-00, C07K16-28, A61K39-395
【公开号】CN104837868
【申请号】CN201380062005
【发明人】R·F·格拉齐亚诺, A·K·格普塔, S·Y·金, J·威金顿
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年10月2日
【公告号】CA2887027A1, EP2904011A1, WO2014055648A1