雷帕霉素类似物及其制备方法
【专利说明】雷帕霉素类似物及其制备方法
【背景技术】
[0001] 化合物环孢素（环孢素A)自从在器官移植和免疫调节领域应用以后得到了广泛 的推广，并显著提高移植手术的成功率。近期研宄发现几类具有潜在免疫调节活性的大环 类化合物。1986年6月11日，Okuhara等人在欧洲专利184,162中公布了从链霉素菌属中 分离出来的多种大环化合物，其中包含了免疫抑制剂FK-506( -种从筑波链霉菌侧链中分 离得到的23环大环内酯）。
[0002] 其他相关的天然产物如从S. hygroscopicus yakushimnaensis中分离得到 的FR-900520和FR-900523,与FK-506区别在于C-21的烷基取代物不同。另外一个从 S. tsukubaensis中分离得到的类似物，FR-900525,不同于FK-506的地方为脯氨酸基团取 代了哌啶酸基团。环孢素和FK-506相关的不理想的副作用如肾毒性，使人们持续寻求安全 有效的免疫抑制剂化合物，其中也包括了一种局部有效全身无效的免疫抑制剂（美国专利 号5, 457, 111)。
[0003] 雷帕霉素是由吸水链霉素产生的一种大环三稀抗生素，发现其有体内/体外抗菌 活性，尤其是抗白色念珠菌（美国专利号3, 929, 992和美国专利号3, 993, 749)
[0004] 雷帕霉素单独（美国专利号4,885, 171)或联合应用溶链菌（美国专利号 4, 401，653)显示出抗肿瘤活性。1977年，雷帕霉素在对实验性变应性脑脊髓模型（一种多 发性硬化模型）、佐剂关节炎模型（一种类风湿性关节炎模型）中表现出是一种有效的免疫 抑制剂，并显示其能有效抑制IgE类抗体的形成
[0005] 1989年FASEB发表雷帕霉素的免疫抑制作用，具有延长啮齿类动物器官移植后的 组织不相容的存活时间的能力。Transplantation Reviews，1992,6, 39-8发表了以上及其 他的雷帕霉素相关的生物学反应。
[0006] 雷帕霉素的单酯和二酯（31位和42位酯化）衍生物是有效的抗真菌剂（美国专 利号4, 316, 885)且是雷帕霉素的水溶性前药（美国专利号4, 650, 803)。
[0007] 曾经尝试过对雷帕霉素化学结构的多种化学修饰，包括引入四氮唑，雷帕霉素 的单酯和二酯衍生物（W0 92/05179)，雷帕霉素27-肟（欧洲专利号467606);雷帕霉素 42-氧代类似物（美国专利号5, 023, 262);双环雷帕霉素（美国专利号5, 120, 725);雷帕 霉素二聚物（美国专利号5, 120, 727);雷帕霉素的甲硅烷基醚（美国专利号5, 120, 842); 及其芳基磺酸酯和氨基磺酸酯（美国专利号5, 177,203)。最近合成出了其天然存在 的对映体形式的雷帕霉素（K. C. Nicolaou 等，J. Am. Chem. Soc.，199, 11，4419-4420 ; 5. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc. , 1993, 115, 7906-7907；S. L. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc.，1993, 115, 9345-9346)。最近一个雷帕霉素类似物的例子是含四唑霉素类似物（美国 专利号6, 015, 815)。羟基基团使类似物具有活性
[0008] 虽然这些经过化学结构修饰后的化合物具有免疫抑制活性及特别适合应用在支 架涂层上通过抑制血管平滑肌迀移和增生而抗血管再狭窄作用，仍需要具有潜在增强广谱 抗癌活性，如肾细胞癌，乳腺癌，头颈部癌等，在组织和血液中具有更好亲脂性及更长的半 衰期或具有抗氧化作用及制剂中更稳定的雷帕霉素类似物。实现这些目标的方法之一是通 过在雷帕霉素侧链上引进三唑基，赋予其更好的亲脂性，更好的稳定性，更好的生物利用度 及更好的组织和细胞吸收率，与其他已知修饰后的雷帕霉素类似物或衍生物相比具有更好 的疗效。结构修饰后的雷帕霉素对各种癌症具有更好的疗效，更好的针对性并有可能更好 的降低药物毒性。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是提供一种新型的半合成雷帕霉素类似物，在雷帕霉素的 31C-位和/或42C-位上带有想要的三唑基团。
[0010] 据此，本发明的一方面是以下提供的结构式所体现的化合物。
[0011] 据此，本发明的一方面是以下提供的结构式所体现的化合物。
[0012] 本发明另一方面是提供在雷帕霉素的42C-和31C-位上含有2个取代基的化合 物。
[0013] 本发明的化合物中的三唑基可以通过多种反应机制引入，其中具有典型代表性的 反应如下： A系歹I
【主权项】
1. 一个如化学结构式I的化合物或其可药用的盐或前药， 其中A选自于：
A) 氣，烷基和取代烷基，條基和取代條基，炔基和取代炔基，环烷基和取代环烷基，杂环 烷基和取代杂环烷基；其中取代基选自羟基，磺酰基，羰基，氨基，氰基，卤素，烷氧基，芳基 和杂芳基，及 B) 芳基和取代芳基，杂芳基和取代杂芳基；其中取代基选自羟基，卤素，氨基，羰基，氰 基，硝基，横醜基，烷基，烷氧基，环烷基和杂环烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自于：
3. -个如化学结构式II的化合物或其可药用的盐或前药， 其中B选自于：
a) 氣，烷基和取代烷基，條基和取代條基，炔基和取代炔基，环烷基和取代环烷基，杂环 烷基和取代杂环烷基；其中取代基选自羟基，磺酰基，羰基，氨基，氰基，卤素，烷氧基，芳基 和杂芳基，及 b) 芳基和取代芳基，杂芳基和取代杂芳基；其中取代基选自羟基，卤素，氨基，羰基，氰 基，硝基，横醜基，烷基，烷氧基，环烷基，杂环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物选自于：
5. -个包含权利要求1-4所述的化合物之一及药用赋形剂的药物制剂。
6. 如权利要求5所述的药物制剂，其中该药物制剂适合通过口服，鼻内，静脉内，经皮， 肠胃外，皮下，肌内，眼内或腹膜的方式给哺乳动物给药。
7. 如权利要求6所述的药物制剂，其中所述哺乳动物特指人。
8. -种治疗癌症的方法，包括对需此治疗的受试者施用治疗有效剂量的如权利要求 1-4所述的化合物之一。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症选自于：大脑和神经血管瘤，头颈部癌，乳 腺癌，肺癌，间皮瘤，淋巴瘤，胃癌，肾癌，肾细胞癌，肝癌和肝硬化，卵巢癌，卵巢子宫内膜异 位症，睾丸癌，皮肤癌，黑色素瘤，神经和所有内分泌癌，脾癌，胰腺癌，血液增生性病症，如 霍奇金癌症，淋巴瘤，白血病和任何由不受控制的细胞增殖而导致的癌症疾病。
10. -种治疗或预防免疫介导疾病的方法，包括给需要治疗的受试者施用有效治疗剂 量的如权利要求1-4所述的化合物之一。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述的免疫介导疾病选自于：心脏，肾脏，肝脏，骨 髓，皮肤，角膜，肺，胰脏，四肢，肌肉，神经，十二指肠，小肠，胰腺或胰岛细胞及由骨髓移植 引起的抗宿主疾病。
12. 如权利要求10所述的方法，其中所述免疫介导疾病为类风湿性关节炎，系统性红 斑狼疮，桥本甲状腺炎，多发性硬化，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，过敏性脑脊髓炎或 肾小球性肾炎。
13. 如权利要求10所述的方法，其中所述免疫介导的疾病为由骨髓移植引起的移植物 抗宿主病。
14. 用权利要求1-4中所述的化合物之一生产用来治疗癌症或免疫介导的疾病的药 物。
15. 如权利要求14所述的用途，其中所述癌症选自于：脑和神经血管瘤，头颈部癌，乳 腺癌，肺癌，间皮瘤，淋巴瘤，胃癌，肾癌，肾细胞癌，肝癌和肝的组中选择的肝硬化，卵巢癌， 卵巢子宫内膜异位症，睾丸癌，皮肤癌，黑色素瘤，神经和所有内分泌癌，脾癌，胰腺癌，血液 增生性病症，如霍奇金癌症，淋巴瘤，白血病和任何由不受控制的细胞增殖而导致的癌症疾 病；其中所述的免疫介导疾病选自于：心脏，肾脏，肝脏，骨髓，皮肤，角膜，肺，胰脏，四肢， 肌肉，神经，十二指肠，小肠，胰腺或胰岛细胞及由骨髓移植引起的抗宿主疾病。
【专利摘要】含有三唑基团或药学上可接受的盐或前药的半合成雷帕霉素类似物，是一种广谱细胞抑制剂和mTOR抑制剂，对多种癌症或器官内肿瘤如肾脏、肝脏、乳腺、头、颈、肺、前列腺及冠脉、外周动脉、脑部动脉的血管再狭窄，免疫及自身免疫性疾病均有效。还包括其抑制真菌生长，再狭窄，移植后组织排斥-和免疫和自身免疫性疾病的药物组合和抑制哺乳动物癌症，真菌生长，再狭窄，移植后组织排斥，免疫和自身免疫性疾病的治疗方法。含有三唑基团的雷帕霉素类似物在通过口服给药和静脉注射治疗肾癌，肺癌、结肠癌、乳腺癌时为优选化合物，其在组织中的分布特点，半衰期，生物利用度等药物代谢动力学特征是临床研究的关键所在。
【IPC分类】A61K31-436, C07D498-18, A61P37-00, A61P35-00
【公开号】CN104854112
【申请号】CN201280077424
【发明人】王兵, 赵中
【申请人】杭州归创生物医药有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2012年11月30日
【公告号】CA2863243A1, EP2809675A1, EP2809675A4, WO2014082286A1, WO2014082286A9