：加二氯甲烷400ml稀释，缓慢加入到8L乙醚中，搅拌析晶lh，抽滤；
[0038] 第二次结晶：滤饼加1600ml二氯甲烷稀释，800ml纯化水洗涤，无水硫酸镁200g 干燥，抽滤，母液旋转蒸发去除二氯甲烷，再加入二氯甲烷200ml溶解，加入到6L 0±5°C乙 醚中，搅拌析晶lh，抽滤，滤饼干燥得粗品；
[0039] 第三次结晶：粗品用二氯甲烷170ml溶解，完全溶解后再加入850ml无水乙醚稀 释，过滤，得滤液滴加到4. 25L 0±5°C乙醚中，析晶lh，抽滤、干燥，得产品284g。
[0040] 结果：分子量4319,分布宽1. 17 ;引湿性0.45 % ;颜色纯白，总收率约71%。
[0041] 核磁共振图谱数据：5· 1-5. 3 (-CH-)，3. 5-3. 8 (-CH2-)，L 4-1. 7 (-CH3)。
[0042] 实施例2
[0043] 反应阶段：向反应器中投入聚乙二醇单甲醚192g，充氮气置换，120°C真空干燥 3h，后投入催化剂辛酸亚锡I. 2g，充氮气置换，继续抽真空干燥Ih ;投入丙交酯208g，抽真 空I. 5min，密、闭，待丙父醋全部恪融后，再抽真空5min，升温至140 C，反应12h，反应完毕， 降温，得淡黄色澄明的液体；
[0044] 第一次结晶：向反应液中加二氯甲烷3L稀释，纯化水I. 5L洗涤，无水硫酸镁300g 干燥，抽滤，母液旋转蒸发去除二氯甲烷，再加入二氯甲烷200ml溶解，加入到6L 0±5°C乙 醚中，搅拌析晶Ih，抽滤；
[0045] 第二次结晶：滤饼加二氯甲烷200ml溶解，缓慢加入到6L 0±5°C乙醚中，搅拌析 晶Ih，抽滤，滤饼干燥得粗品；
[0046] 第三次结晶：粗品用二氯甲烷170ml溶解，完全溶解后再加入850ml无水乙醚稀 释，过滤，所得滤液滴加到4. 25L 0±5°C乙醚中，析晶lh，抽滤、干燥，得产品276g。
[0047] 结果：分子量4188,分布宽1.20 ;引湿性0.45 % ;颜色纯白，总收率69 %。
[0048] 实施例3
[0049] 反应阶段：向反应器中投入聚乙二醇单甲醚192g，充氮气置换，120°C真空干燥 3h，后投入催化剂辛酸亚锡I. 2g，充氮气置换，继续抽真空干燥Ih ;投入丙交酯208g，抽真 空I. 5min，密、闭，待丙父醋全部恪融后，再抽真空5min，升温至140 C，反应12h，反应完毕， 降温，得淡黄色澄明的液体；
[0050] 第一次结晶：加二氯甲烷200ml稀释，缓慢加入到6L 0±5°C乙醚中，搅拌析晶lh， 抽滤；第二次结晶：滤饼加二氯甲烧1000ml溶解，纯化水500ml洗绦，无水硫酸镁200g干 燥，抽滤，母液旋转蒸发去除二氯甲烷，再加入二氯甲烷200ml溶解，加入到6L 0±5°C乙醚 中，搅拌析晶lh，抽滤，干燥，得产品304g ;
[0051] 结果：分子量4088,分布宽1.25 ;引湿性0.52 % ;颜色纯白，总收率76 %。
[0052] 实施例4
[0053] 阶段：向反应器中投入聚乙二醇单甲醚192g，充氮气置换，120°C真空干燥3h， 后投入催化剂辛酸亚锡I. 2g，充氮气置换，继续抽真空干燥Ih ;投入丙交酯208g，抽真空 I. 5min，密闭，待丙交酯全部熔融后，再抽真空5min，升温至140°C，反应12h，反应完毕，降 温，得淡黄色澄明的液体；
[0054] 第一次结晶：加二氯甲烷400ml稀释，缓慢加入到8L乙醚中，搅拌析晶lh，抽滤；
[0055] 第二次结晶：滤饼加二氯甲烷2000ml稀释，纯化水1000 ml洗涤，无水硫酸镁200g 干燥，抽滤，母液旋转蒸发去除二氯甲烷，再加入二氯甲烷200ml溶解，加入到6L 0±5°C乙 醚中，搅拌析晶lh，抽滤，滤饼干燥得粗品；
[0056] 第三次结晶：粗品用二氯甲烷173ml溶解，完全溶解后再加入850ml无水乙醚稀 释，过滤，得滤液滴加到4. 25L 0±5°C乙醚中，析晶lh，抽滤、干燥，得产品280g。
[0057] 结果：分子量4193,分布宽1. 19 ;引湿性0.46 % ;颜色纯白，总收率70 %。
[0058] 实施例5 (不采用纯水洗涤）
[0059] 反应：向反应器中投入聚乙二醇单甲醚192g，充氮气置换，120°C真空干燥3h， 后投入催化剂辛酸亚锡I. 2g，充氮气置换，继续抽真空干燥Ih ;投入丙交酯208g，抽真空 I. 5min，密闭，待丙交酯全部熔融后，再抽真空5min，升温至140°C，反应12h，反应完毕，降 温，得淡黄色澄明的液体。
[0060] 第一次结晶：加二氯甲烷200ml稀释，缓慢加入到6L 0±5°C乙醚中，搅拌析晶lh， 抽滤；第二次结晶：滤饼加二氯甲烷200ml溶解，缓慢加入到6L 0±5°C乙醚中，搅拌析晶 lh，抽滤，滤饼干燥得产品350g ;
[0061] 结果：分子量3978,分布宽1.51 ;引湿性10. 5 % ;颜色类白，总收率87 %。
[0062] 实施例6实施例1-5所得产品对紫杉醇聚合物胶束制备的影响考察
[0063] 分别称取IOOmg实施1-5制备得到的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，和紫 杉醇50mg，加乙腈50ml溶解，60°C真空缓慢蒸去乙腈，制备得到紫杉醇聚合物凝胶。对所得 产品采用HPLC检测，杂质含量见下表：
[0064]
[0065] 由上表结果可知，采用过用纯水洗涤工艺制备得到的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌 段共聚物（实施例1-4产品）制备得到的紫杉醇聚合物杂质极少，而未采用过纯水洗涤工 艺制备得到的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（实施例5产品）制备得到的杉醇聚合 物出现明显的杂质。
【主权项】
1. 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳 酸嵌段共聚物的结构式如下：分子式为 CH3(C2H4O)a(C6H 8O4)bOH, a 为 38 - 51，b 为 13 - 19,平均分子量 3000 - 5000,所 述方法采用聚乙二醇单甲醚和D，L -丙交酯为反应原料，辛酸亚锡为催化剂，干燥环境、惰 性气体保护下120~140°C反应12 - 14小时，其特征在于反应完毕后采用1~4次结晶处 理进行纯化，其中包含一次采用纯水洗绦反应液或待纯化产品的二氯甲烧溶液，然后干燥 浓缩，再用二氯甲烷溶解后加入无水乙醚中结晶的过程，其它结晶过程采用二氯甲烷和无 水乙醚进行结晶。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应完毕后纯化时采用2~3次结晶 过程。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用纯水洗涤的结晶过程中，溶解反 应液或待纯化产品的二氯甲烷毫升数是聚乙二醇单甲醚和D，L -丙交酯总投料克数的2~ 8倍，洗涤过程二氯甲烷与纯水的体积比为1~4:1，溶解浓缩物的二氯甲烷的毫升数是聚 乙二醇单甲醚和D，L -丙交酯总投料克数的0. 5~1倍，结晶加入无水乙醚的体积为其加入 二氯甲烷体积的20~35倍。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于采用纯水洗涤的结晶过程中，溶解反 应液或待纯化产品的二氯甲烷的毫升数是聚乙二醇单甲醚和D，L -丙交酯总投料克数的 4~5倍，洗涤过程二氯甲烷与纯水的体积比为2:1，溶解浓缩物的二氯甲烷的毫升数是聚 乙二醇单甲醚和D，L -丙交酯总投料克数的0. 5倍。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在非纯水洗涤的结晶过程中，溶解反 应液或待纯化产品的二氯甲烷的毫升数是聚乙二醇单甲醚和D，L -丙交酯总投料克数的 0· 5~1倍。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于结晶过程中无水乙醚的体积为加入其中的 二氯甲烷体积的20~35倍。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应完毕后纯化包含以下步骤： 1) 将二氯甲烷加入已降至室温的反应系统中搅拌溶解均匀，用纯水洗涤，分液，干燥， 减压浓缩，加二氯甲烷溶解后加入〇±5°C无水乙醚中，搅拌析晶，过滤； 2) 滤饼用二氯甲烷溶解后，加入0±5°C的无水乙醚中搅拌析晶至完全，抽滤，干燥。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应完毕后纯化包含以下步骤： 1) 将二氯甲烷加入已降至室温的反应系统中，搅拌均匀后加入〇±5°C无水乙醚中，搅 样析晶至完全，过滤； 2) 滤饼用二氯甲烷溶解后，用纯水洗涤，分液，干燥，减压浓缩，加二氯甲烷溶解后加入 0 ± 5 °C无水乙醚中，搅拌析晶至完全，过滤。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应完毕后纯化包含以下步骤： 1) 将二氯甲烷加入已降至室温的反应系统中，其中二氯甲烷毫升数为聚乙二醇单甲醚 和D，L -丙交酯总投料克数的1~2倍，搅拌均匀后加入20倍二氯甲烷体积的0±5°C无水 乙醚中，搅拌析晶至完全，过滤； 2) 滤饼用二氯甲烷溶解后，其中滤饼与二氯甲烷的质量体积比为1 :2,用纯水洗涤， 纯水用量为二氯甲烷体积的〇. 5倍，分液，干燥，减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷溶解后加入 0±5°C无水乙醚中，溶解浓缩物的二氯甲烷毫升数为聚乙二醇单甲醚和D，L-丙交酯总投 料克数的1/2,搅拌析晶至完全，过滤，干燥得粗品； 3) 将上一步所得粗品用二氯甲烷溶解，二氯甲烷毫升数与粗品克数的比例为0. 5~1 : 1，加入0 ± 5°C无水乙醚，搅拌析晶，过滤，真空干燥。
【专利摘要】本发明提供了一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，该方法采用用聚乙二醇单甲醚和D,L-丙交酯为反应原料，辛酸亚锡为催化剂，以熔融缩聚法制备，反应完毕后的后处理方法采用1~4次二氯甲烷溶解-乙醚结晶过程，其中在第一次或第二次结晶过程中加入将待纯化产品用二氯甲烷溶解后加入纯水洗涤的操作，能够去除更多低分子杂质，使产品的分子量分布宽明显降低，产品吸湿性有了异常明显的改善，使流动性更好，更适合产品的保存和使用。
【IPC分类】C08G63/08, A61K47/34, A61K31/337, A61K9/06, C08G63/90, A61K9/107
【公开号】CN104892909
【申请号】CN201510297774
【发明人】罗灿洲, 吴子强, 袁庆, 宝玉荣, 谢佳琪
【申请人】深圳万乐药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月3日