一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学，特别涉及一种3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯（化合物1)是直接凝血酶抑制剂达比加群酯 (dabigatrauetexilate，商品名为Pradaxa，化合物2)药物合成中重要的中间体之一。达 比加群酯是继华法林之后50年来第一个上市的新类别口服抗凝血药物。与华法林相比，达 比加群酯具有可口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验 和临床各项研宄均表明其具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。
[0006] 现有技术中，例如3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成路线如式2所示：
[0007]
[0008] 该方法是先合成2-氯吡啶N-氧化物（收率87% )和0-氨基丙酸乙酯盐酸盐（收 率：93%);再由2-氯吡啶N-氧化物与0-氨基丙酸乙酯盐酸盐反应生成3-(吡啶-2-基 氨基）丙酸乙酯N-氧化物（收率：70% );最后经Pd/C催化氢化生成3-(吡啶-2-基氨 基）丙酸乙酯（收率：92% )，总收率52%，共耗时约100h。
[0009] 现有技术中，例如3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成路线如式3所示：
[0010]
[0011] 该方法是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100°C回流24h-步生成3-(吡 啶-2-基氨基）丙酸乙酯，但其产率仅有30%左右。由于以上方法生产成本较高，产率较 低，一般为30~52%，反应时间较长，一般长达24~IOOh。
[0012] 从上述现有技术中达比加群酯的主要合成路线看出，化合物（1)是达比加群酯的 重要中间体，现有技术公开的方法反应过程复杂，反应时间长，而且收率又不高。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的，就是为了解决上述问题，提供一种新的3_(吡啶-2-基氨基）丙酸 乙酯的制备方法。
[0014] 为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种3_(吡啶-2-基氨基）丙酸 乙酯的制备方法，以2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原料，以无水乙醇为溶剂，以三氟甲磺酸 为催化剂进行催化反应，所得反应液先用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩，再经第二有 机溶剂洗涤、重结晶，即得到白色片状晶体3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯。
[0015] 所述催化反应的反应条件是，在氮气保护下，于120~160°C的油浴中搅拌回流反 应16~20h。
[0016] 所述用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩的条件是，控制温度为35~40°C，压力 为 0? 09 ~0?IMPa。
[0017] 所述第一有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。
[0018] 所述第二有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。
[0019] 所述原料2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯的用量摩尔比为1:1~2。
[0020] 所述溶剂无水乙醇的用量体积为丙烯酸乙酯用量体积的1/4~1。
[0021] 所述催化剂三氟甲磺酸的用量摩尔数为丙烯酸乙酯用量摩尔数的5~10%。
[0022] 上述制备方法的反应式如下所示：
[0023]
[0024] 本发明由于采用了 2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯作为原料，采用三氟甲磺酸为催化 剂，直接一步合成3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯。由于合成过程所用的反应为常规反应， 而后处理经济环保，因此具有合成过程简单、操作简便、产物容易分离等特点。该反应的原 料价格便宜，反应时间缩短至16~20h，因此最终的生产成本较低，最终所得到的3-(吡 啶-2-基氨基）丙酸乙酯的总收率也较高，为80~85%。
[0025] 本发明和已有技术相比，其制备方法的原料成本较低廉、合成步骤短、操作简单、 操作时间短、产品容易分离且产率高、纯度较高、生产成本低、对环境友好，生产安全性高。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。实施本发明的过程、条件、试剂、实施方法等，除以下专门提及的内容之外， 均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
[0027] 本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
[0028] 本发明所得中间产物及最终产物采用核磁共振进行检测。
[0029] 本发明所得3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的产率的计算公式如下：
[0030] 3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯相对于2-氨基吡啶的产率：
[0031] W=实际产量/理论产量X100%
[0032] 本发明所用的核磁共振光谱仪为AvanceIII500M，瑞士Bruker公司生产。
[0033] 实施例1 :
[0034] (1)在500mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取50g邻氨基R比啶置于瓶 中，加入50mL无水乙醇；
[0035] (2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解后，向步骤（1)中加入56. 5mL丙烯酸乙酯；
[0036] (3)搅拌片刻，缓慢滴加9mL三氟甲磺酸；
[0037] (4)加氮气保护，于120~160°C的油浴中搅拌回流反应18h;
[0038] (5)待反应完成后，反应液在温度为35~40°C，压力为0? 09~0?IMPa下用石油 醚洗涤后进行减压浓缩；
[0039] (7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯（体积比5:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶 体。
[0040] 白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯，收率80 %，纯度99 % (HPLC)。
[0041] 实施例2:
[0042] (1)在500mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取100g邻氨基R比啶置于 瓶中，加入IOOmL无水乙醇；
[0043] (2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤⑴中加入113mL丙烯酸酸乙酯；
[0044] (3)搅拌片刻，缓慢逐滴15mL三氟甲磺酸；
[0045] (4)加氮气保护，于120~160°C的油浴中搅拌回流反应20h;
[0046] (5)待反应完成后，反应液在温度为35~40°C，压力为0? 09~0?IMPa下用石油 醚洗涤后进行减压浓缩；
[0047] (7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯（体积比8:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶 体。
[0048] 白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯，收率83%，纯度99%(HPLC)。
[0049] 实施例3:
[0050] (1)在1000 mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取150g邻氨基R比啶置于 瓶中，加入80mL无水乙醇；
[0051] (2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤（1)中加入169.5mL丙烯酸酸乙 醋；
[0052] (3)搅拌片刻，缓慢滴加25mL三氟甲磺酸；
[0053] (4)加氮气保护，于120~160°C的油浴中搅拌回流反应16h;
[0054] (5)待反应完成后，反应液在温度为35~40°C，压力为0? 09~0?IMPa下用石油 醚洗涤后进行减压浓缩；
[0055] (7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯（体积比10:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状 晶体。
[0056] 白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯，收率85 %，纯度99 % (HPLC)。
[0057] 本发明的3-(吡啶-2-基-氨基）丙酸乙酯的制备方法，由于反应原料价格低廉、 合成步骤短、操作简单、操作时间较短且产率较高，因此成本较低，符合工业化基本要求。
【主权项】
1. 一种3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：以2-氨基吡啶与丙 烯酸乙酯为原料，以无水乙醇为溶剂，以三氟甲磺酸为催化剂进行催化反应，所得反应液先 用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩，再经第二有机溶剂洗涤、重结晶，即得到白色片状晶 体3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙醋。2. 根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于： 所述催化反应的反应条件是，在氮气保护下，于120~160°C的油浴中搅拌回流反应16~ 20h〇3. 根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于： 所述用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩的条件是，控制温度为35~40°C，压力为0. 09~ 0.IMPa04. 根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于： 所述第一有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。5. 根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于： 所述第二有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。6. 根据权利要求1所述的一种3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在 于：所述原料2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯的用量摩尔比为1:1~2。7. 根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于： 所述溶剂无水乙醇的用量体积为丙烯酸乙酯用量体积的1/4~1。8. 根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的制备方法，其特征在于： 所述催化剂三氟甲磺酸的用量摩尔数为丙烯酸乙酯用量摩尔数的5~10%。
【专利摘要】一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，是在氮气保护下，以2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原料，以无水乙醇为溶剂，以三氟甲磺酸为催化剂，通过油浴加热控制温度为120～160℃进行催化反应16～20h，所得的反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩，再经第二有机溶剂洗涤、重结晶后即得白色片状晶体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。本发明制备方法中，原料廉价易得，生产成本低，合成工艺简单方便，产品容易分离且产率、纯度较高，对环境友好，生产安全性高。
【IPC分类】C07D213/74
【公开号】CN104926717
【申请号】CN201510319624
【发明人】邹小卫, 朱爱林, 王飞, 任玉杰
【申请人】上海金赛医药化工有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月11日