一种合成吡贝地尔的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种合成吡贝地尔（Piribedil)的方 法。
【背景技术】
[0002] 吡贝地尔的化学名为：2-[4-(1，3_苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基）哌嗪-1-基] 嘧啶，且结构由下式表示：
[0003]
[0004]吡贝地尔适用于帕金森病（Parkinson'sdisease)患者，是一种多巴胺能激动 剂，其通过刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，而提供有效的多巴胺效应。
[0005] CN101735201以胡椒环为原料，与多聚甲醛和浓盐酸反应，得到胡椒基氯，然后在 与1-(2-嘧啶基）哌嗪反应得到目标产物（路线1):
[0006]
[0007]美国化学期刊J. Am. Chem.Soc. 2009,131 (5)，1766-1774 报道了以 1-(2-嘧啶基） 哌嘆和胡椒醇为原料，利用[Ru(p-cymene)Cl2]2催化，一步法制备R比贝地尔（路线2):
[0008]
[0009] 但是，这些方法中存在路线较长（如上述的路线1)，操作复杂。同时，尽管上述路 线2实现了一步合成，但是其原料胡椒醇价格昂贵，而且需要使用贵金属钌参与催化，钌催 化剂价格较高，该合成方法中催化剂用量大，这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化 剂的参与，会导致金属会残留在所合成的药物中，致使所得到的药物存在不安全的问题，同 时贵金属的使用也会使得整个合成过程不环保，不符合当今的绿色化学要求。
【发明内容】
[0010] 为了解决上述现有技术中的部分或全部问题，本发明提供一种新型的合成吡贝地 尔的方法。
[0011] 在一方面，本发明涉及一种合成吡贝地尔的方法，所述方法包括：
[0012] 将式⑴的1-(2-嘧啶基）哌嗪
[0016] 在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发 生还原偶联反应，而得到式（III)的吡贝地尔产物，
[0017]
[0018] 在一个优选实施方案中，所述胡椒酸与所述1-(2-嘧啶基）哌嗪的摩尔量之比为 1. 0~2, 5〇
[0019] 在一个优选实施方案中，所述非金属硼类化合物为三乙基硼、三（五氟苯基）硼中 的至少一种。
[0020] 在一个优选实施方案中，所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、苯基硅 烷中的至少一种。
[0021] 在一个优选实施方案中，所述有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4_二氧六 环、正丁醚中的至少一种。
[0022] 在一个优选实施方案中，使用的所述非金属硼类化合物与所述1-(2-嘧啶基）哌 嗪的摩尔量之比为〇. 005-0. 02。
[0023] 在一个优选实施方案中，使用的所述有机硅烷化合物与所述1-(2-嘧啶基）哌嗪 的摩尔量之比为3.0-5. 0。
[0024] 在一个优选实施方案中，所述有机溶剂的体积（毫升）与所述1-(2-嘧啶基）哌 嗪的摩尔量用量（毫摩尔）之比，即：有机溶剂的体积/M2-嘧啶基）哌嗪的摩尔用量为 2. 0~5, 0〇
[0025] 在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的温度为80°C_150°C。
[0026] 在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的时间为15h_25h。
[0027] 本发明通过以1-(2-嘧啶基）哌嗪和胡椒酸为起始原料，以非金属硼类化合物为 催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步法合成了所需的吡贝地 尔产物。本发明的合成方法简便、易操作，原料易得，成本较低。同时，在本发明的合成方法 中，不需要金属催化剂参与，避免了金属在药物中的残留，安全、环保，符合绿色化学要求。
【附图说明】
[0028] 图1为本发明实施例1制备的吡贝地尔的核磁共振氢谱图；
[0029] 图2为本发明实施例1制备的吡贝地尔的核磁共振碳谱图。
【具体实施方式】
[0030] 本发明通过以1-(2-嘧啶基）哌嗪和胡椒酸为起始原料，以非金属硼类化合物为 催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步法合成了所需的吡贝地 尔产物。
[0031] 更具体地，本发明的合成吡贝地尔方法包括：将式（I)的1-(2-嘧啶基）哌嗪
[0032] 优选地，使用的胡椒酸的摩尔量用量与1-(2-嘧啶基）哌嗪的摩尔量用量之比为 1. 0-2. 5,更优选地为2. 0。
[0033] 优选地，使用的非金属硼类化合物为三乙基硼、三（五氟苯基）硼的至少一种，更 优选地为三（五氟苯基）硼。
[0034] 优选地，使用的有机硅烷化合物为^苯基硅烷、^乙基硅烷、苯基硅烷中的至少一 种，更优选地为苯基硅烷。
[0035] 优选地，使用的有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、正丁醚中的 至少一种，更优选地为正丁醚。
[0036] 优选地，使用的非金属硼类化合物与1-(2-嘧啶基）哌嗪的摩尔量之比为 0? 005-0. 02，更优选地为 0? 01。
[0037] 优选地，使用的有机硅烷化合物与1-(2-嘧啶基）哌嗪的摩尔量之比为3. 0-5. 0， 更优选为4. 0。
[0038] 优选地，使用的有机溶剂的体积（毫升）与所述1-(2-嘧啶基）哌嗪的摩尔量用 量（毫摩尔）之比，例如使用的有机溶剂的体积毫升数与1-(2-嘧啶基）哌嗪的毫摩尔数 之比为2. 0、3. 0、4. 0或5. 0,更优选地为3. 0。
[0039] 优选地，所述还原偶联反应的温度为80°C-150°C，更优选地为140°C。
[0040] 优选地，所述还原偶联反应的时间为15h-25h，更优选地为22h。
[0041] 为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求 的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或 按照制造厂商所建议的条件。
[0042] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0043] 本发明下述实施例中用于合成吡贝地尔所使用到的药品分别在以下试剂公司购 买：
[0044]三乙基硼（C6H15B, 99% )，1-(2-嘧啶基）哌嗪（C12H13N, 99. 0% )，胡椒酸（CltlH9F3O2, 98.0% )，二乙基硅烷（Et2SiH2,98+% )，二苯基硅烷（Ph2SiH2,99% )，苯基硅烷（C6H8Si, 98% )均从百灵威化学试剂公司购买。
[0045] 乙酸乙酯（99. 5% )，氢氧化钠（Na0H，96. 0% )，无水硫酸钠（Na2S04,99 . 0% )，甲 苯（C7H8,99. 5% )从国药化学试剂公司购买。
[0046]间二甲苯（C8H1Q，99.0%)，均三甲苯（C9H12,97.0%)，三（五氟苯基）硼（B(C6F5)3, 97+%)均从TCI公司购买。
[0047]1H-NMR和13C-NMR谱图均在&'uker Avance 400核磁共振仪上得到。
[0048] 实施例
[0049] 实施例1
[0050] 在IOmL的Schlenk反应管（北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容 量10mL，磨口 14/20)中加入0.005mmol三（五氟苯基）硼，用氩气置换管内空气，然后在氩 气氛围下加I. 5mL正丁醚和2.Ommol苯基硅烷并搅拌（使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型， 搅拌速度500转/分钟）。接着加入0. 5mmol1-(2-嘧啶基）哌嗪和I.Ommol胡椒酸。在 100°C下加热20h后，冷却至室温。用氢氧化钠溶液（3M;3mL)淬灭，加入乙酸乙酯（3mL)， 室温下搅拌3h后，乙酸乙酯萃取（2mLX3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相通过 旋转蒸发仪（瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)浓缩，然后经过层析柱（北京欣 维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20, <i> 30mm，有效长：500ml)