一种莫西沙星杂质e的制备方法
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种莫西沙星杂质E的制备方法。
【背景技术】
[0003] 盐酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride)化学名为：1_环丙 基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[ (4 a S，7 a S)-八氢-6H-吡咯并[3, 4-b]批 啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，Cas No. : 151096-09-2,具有下式所示的化学结 构。
[0004] 盐酸莫西沙星是德国拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，于1999年9月 首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性， 尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。 它在人体半衰期长，每日给药1次400mg。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的 急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品具有广谱， 高效，低毒，呈低水平耐药，几乎没有光敏反应等优点，被认为是"治疗呼吸道感染接近理想 的药物"。
[0005] 盐酸莫西沙星的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明 确指出可能含有的A、B、C、D、E这5种杂质，此5种杂质的结构如下：
在上述质量标准中，该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验以控制杂 质，但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。
[0006] 《化学药物杂质研究的技术指导原则》（【H】GPH3_1，第6~7页)指出：有机杂质的 检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂 质对照品法)，外标法定量比较准确。
[0007] 从化学结构角度分析，莫西沙星杂质E属于莫西沙星的酸性降解产物。其来源于 莫西沙星分子中的苯酚甲基醚结构在酸性条件下发生的醚键断裂，暴露出酚羟基，随即产 生了杂质E。由于莫西沙星需形成盐酸盐，在原料药制备过程中，难以避免接触到酸性试剂， 将杂质E制订入药品质量标准显得十分必要。
[0008] 莫西沙星杂质E的产生实质上是莫西沙星8位甲氧基的去甲基化反应。常见的去 甲基化反应包括：氢齒酸法，三氯化铝法，吡啶盐酸盐法，三溴化硼法等。氢溴酸法是最经典 的将甲基芳基醚水解去除甲基的方法，一般是与乙酸共存下回流加热，反应时间较长，需要 剧烈的条件，要求底物对强酸稳定，对于一些酰胺、酯和其他敏感基团，会导致降解和破坏。 三氯化铝法也较为常见，但是仅仅用三氯化铝，收率不高，产物复杂。吡啶盐酸盐熔融法应 当是去甲基化的一种更加剧烈的反应，几乎所有甲基醚均可被裂解，但极容易引起结构和 立体化学上的变化，易产生焦油，收率低。三溴化硼法在比较之下，是温和优良的去甲基化 试剂；该反应并不影响分子中的酯基和双键，一般采用二氯甲烷为溶剂，在_78°C到室温下 进行，其最大缺点是对空气敏感，使用时会冒出大量气雾，并在加水后处理时常出现大量络 合物。综上所述，现有文献中未发现制备莫西沙星杂质E的温和简捷的合成方法。
[0009] 莫西沙星杂质E是莫西沙星质量标准中所须关注的重点杂质之一，其对于莫西沙 星杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便1?效制备1?纯度的旲西沙星杂质E 的方法，对于莫西沙星杂质的相关研究意义重大。它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性 和定量的分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导 意义。
【发明内容】
[0010] 为了提高盐酸莫西沙星的质量，降低临床用药的风险，本发明的目的是提供一种 莫西沙星杂质E的制备方法，通过该法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外 标法(即杂质对照品法）严格控制盐酸莫西沙星的质量等方面做出贡献。
[0011] 本发明提供一种莫西沙星杂质E (式I)的制备方法，其特征在于，该方法包括如下 步骤：
(1) 将盐酸莫西沙星(式II)采用碳酸氢钠碱化，得到莫西沙星游离碱(式III)，将莫西 沙星游离碱溶解于极性非质子溶剂中； (2) 氮气保护下，将六甲基二硅氧烷和铝粉在温度60~65°C加热搅拌，缓慢加入固体 碘，升温至140~150°C，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三 甲基鹏硅烷的粗品油状物； (3) 在氮气保护下，将步骤（2)所得三甲基碘硅烷油状物加入到步骤（1)的莫西沙星游 离碱溶液中，加入碘化钠，在65~70°C回流反应10~12h，薄层板监测反应进程； (4) 反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠 溶液中，在0~5°C搅拌0. 5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7 ;过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓 缩至干，得到莫西沙星杂质E (式I)粗品固体； (5) 将上述杂质E粗品加入乙醇/水混合溶剂中，加入活性炭，搅拌回流，过滤，滤液在 0~5°C静止析晶7~8h，得到莫西沙星杂质E的精制品。
[0012] 进一步地，步骤（1)中所述"极性非质子溶剂"溶剂是指乙腈，或者N，N-二甲基甲 酰胺DMF。
[0013] 更进一步地，步骤（2)中所述的六甲基硅氧烷：固体碘：铝粉的摩尔比为1 :1 : 1. 2。
[0014] 更进一步地，步骤（3)中所述的莫西沙星游离碱：三甲基碘硅烷：碘化钠的摩尔比 为 1 :3 ~5 :0· 3 ~0· 6。
[0015] 进一步地，步骤（3)中还可进一步加入增效催化剂15-冠醚-5,其中，莫西沙星游 离碱：15-冠醚-5的摩尔比为10 :1。
[0016] 优选地，步骤（5)中采用的重结晶溶剂是体积比为1 :1的乙醇/水混合溶剂。 [0017] 本发明方案具备的技术优势，及取得的有益的技术进步，详述如下： (1)本发明方案巧妙地采用三甲基碘硅烷、碘化钠和极性非质子溶剂(如乙腈、DMF)的 反应体系组合，使得脱甲基反应能够在相对温和的条件下实施。从对比试验结果可看出，该 方案的活性介于氢溴酸法和三溴化硼法之间，反应温和，副产物少，不影响其他官能团，后 处理方便；改进后方案的反应温度较低(从100°C以上降低为65~70°C);反应时间大大缩 短(从24h降低为10~12h);反应收率提高了 25~30个百分点；该反应后处理方便，所得 粗品经由一次重结晶即可使精制品HPLC纯度达到99. 6%~99. 8%。
[0018] (2)本发明方案中使用的三甲基碘硅烷，是使用六甲基二硅氧烷、铝粉和固体碘进 行反应后原位生成的，这样就避免直接使用三甲基碘硅烷液体带来的不便，例如：三甲基碘 硅烷易在空气中冒烟，对水分敏感，操作不大方便。原位生成三甲基碘硅烷的反应几乎是定 量的，过滤后无副产物混入，反应条件温和，产量很高(超过90%)，且不用分离粗品，直接投 入下步反应。因为少量残余的六甲基二硅烷无不良影响，六甲基二硅烷几乎无毒，稳定，碘 是很容易操作的固体，在投料时十分方便，操作时无需额外防护。
[0019] (3)作为更进一步的优化，鉴于15-冠醚-5可以强烈地络合钠离子，在使用三甲基 碘硅烷和碘化钠的基础上，通过适当加入增效催化剂15-冠醚-5,可以活化反应体系，优化 反应结果，提高反应效率。
[0020] 综上所述，本发明报道的莫西沙星杂质E的制备方法，是将盐酸莫西沙星为起始 原料，经过碱化游离、三甲基碘硅烷的原位生成反应以及去甲基化等三步反应。仅经由一次 重结晶操作，即可得到高纯度的莫西沙星杂质E纯品固体。本发明方案具有合成路线简短， 操作简单，所得杂质产物纯度较高（HPLC纯度99. 6%~99. 8%)，可应用于对照品研究等特 点。
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【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
[0023] 实施例1 取盐酸莫西沙星（30g，0. 068mol )，用水600mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7~ 8,再加入二氯甲烷（300mlX2)萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥lh，过滤，滤液浓 缩至干，将剩余物溶于乙腈250mL中。
[0024] 在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（17. 8g，0.1 lmol)和铝粉（