。用于制备本发明化合物片剂的各稀 释齐?、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0093] 为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、 氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干 粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0094] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0095] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0096] 本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程 度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化 合物的每天的合适剂量范围为〇. 001_150mg/Kg体重，优选为0. l-100mg/Kg体重，更优选为 l-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单 位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0097] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0098] 本文提及的所有专利、专利申请和出版物在此均被引入作为整体参考。然而，当含 有明确定义的专利、专利申请、或出版物被引入作为参考时，这些明确的定义应被理解为仅 适用于发现这些定义的被引入的专利、专利申请或出版物，而不适用于本申请文本中的其 余部分，尤其是本申请的权利要求书。
【具体实施方式】
[0099] 应当理解的是，虽然本发明是结合优选的具体实施例描述的，但是，之前的描述和 下面的例子是用来解释而不是限制本发明的范围。本领域技术人员显而易见的熟知，在不 脱离本发明范围的情况下，可以做各种改变和同等替代，进一步的，其他的方面、优势和修 改对本发明涉及领域的技术人员是显而易见的。
[0100] 按已知方法（CN101062925A)分别以10-脱乙酰基-巴卡丁 III和巴卡丁 III为原 料制备13-[ (2R'，3' S) -3' -苯基-2' -羟基-3' -氨基-丙醜基]-10-脱乙醜基-7, 10-双 Troc-巴卡丁 111(化合物III)和13-[(2R'，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -氨基-丙酰 基]-7-Troc-巴卡丁 III (化合物IV)。
[0101]
[0102] 本发明的化合物通过如下反应路线制备
[0103]
[0104] 实施例1制备13-[(2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻吩-2-甲基）胺 基-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 ΠΙ (Ia，R1=H, R2=噻吩-2-基，R3=Ph)
[0105]
[0106] 步骤 1
[0107] 在干燥反应瓶中加入化合物III211mg(0. 2mmol)，樟脑磺酸19mg(0. 08 mmol)，噻 吩-2-甲醒90mg(0. 8mmol)和分子筛lOOmg，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入3mL 无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠 IOmg (0.16_〇1)，继续反 应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离（石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体135mg，收 率 59%。
[0108] 步骤 2
[0109] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物80mg (0. 07mmol)，以3. 5mL无水甲醇溶 角军，室温搅拌条件下依次加入氯化铵75mg(l. 4mmol)，锌粉98mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中 加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ia41mg，收率73%。
[0110] 1H NMR(500MHz，CDCl3) δ ppm:8· 09 - 8. 03(m，2H)，7. 67(t，J=7. 4Hz，1H)，7. 54(t，J =7. 8Hz, 2H), 7. 44 - 7. 33 (m, 4H), 7. 25 (d, J=L 7Hz, 1H), 7. 14 (dd, J=5. I, I. 1Hz, 1H), 6. 87 (d d, J=5. I, 3. 4Hz, 1H), 6. 81 (d, J=2. 9Hz, 1H), 6. 06 (dd, J=9. 0, 8. 0Hz, 1H), 5. 61 (d, J=7. 1Hz, I H), 5. 18 (s, 1H), 4. 95 - 4. 87 (m, 1H), 4. 30 (d, J=5. 7Hz, 1H), 4. 27 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 19 (dd, J=IO. 7, 6. 7Hz, 1H), 4. 14 (d, J=8. 6Hz, 1H), 4. 01 (d, J=5. 7Hz, 1H), 3. 94 (d, J=14. 1Hz, 1H), 3. 81 (d, J=7. 0Hz, 1H), 3. 73 (d, J=14. 1Hz, 1H), 2. 62 - 2. 46 (m, 1H), 2. 18 (s, 3H), I. 90 (dd, J=15 .4, 8. 9Hz, 2H), I. 85 (d, J=0. 9Hz, 3H), L 83 - I. 80 (m, 1H) ,1.71 (s, 3H), I. 20 (s, 3H), I. 09 (s ,3H).
[0111] 实施例2制备13-[ (2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻吩-3-甲基）胺 基-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 m (Ib，R1=H, R2=噻吩-3-基，R3=Ph)
[0112]
[0113] 步骤 1
[0114] 在干燥反应瓶中加入化合物IIMOOmg(0· 378mmol)，樟脑磺酸35mg(0. 15mmol), 噻吩-3-甲醒102mg(0. 9mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入 4mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠19mg(0. 30mmol)，继续 反应1小时,TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体184mg， 收率42%。
[0115] 步骤 2
[0116] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物180mg (0. 156mmol)，以4mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入醋酸702mg(ll. 7mmol)，锌粉294mg(4. 5mmol)，于50°C油浴中 加热1小时后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离（二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ib30mg，收率23. 9%。
[0117] $匪1?(500皿!^，〇)(：13)3??111 :8.06((1，了=7.3!^，2!1)，7.66(^=7.4取，1!1)，7.54( t, J=7. 7Hz, 2H), 7. 43 - 7. 32 (m, 4H), 7. 24 (s, 1H), 7. 22 (dd, J=4. 8, 3. 0Hz, 1H), 7. 03 (d, J=I .6Hz, 1H), 6. 99 (d, J=4. 2Hz, 1H), 6. 06 (t, J=8. 7Hz, 1H), 5. 61 (d, J=7. 0Hz, 1H), 5. 19 (s, 1H) ,4. 90 (d, J=9. 3Hz, 1H), 4. 29 (d, J=5. 9Hz, 1H), 4. 19 (dd, J=IO. 9, 6. 7Hz, 1H), 4. 13 (dd, J=12 .2, 7. 8Hz, 2H), 3. 95 (d, J=5. 9Hz, 1H), 3. 80 (d, J=7. OHz, 1H), 3. 75 (d, J=13. 6Hz, 1H), 3. 58 ( d, J=13. 6Hz, 1H), 2. 58 - 2. 47 (m, 1H), 2. 16 (s, 3H), I. 90 (dd, J=15. 3, 9. OHz, 1H), L 83 (s, 3 H), L 82 - I. 74 (m, 2H), I. 73 (s, 1H), I. 19 (s, 3H), I. 09 (s, 3H).
[0118] 实施例3制备13-[(2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻唑-4-甲基）胺 基-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 ΠΙ (Ic，R1=H, R2=噻唑-4-基，R3=Ph)
[0119]
[0120] 步骤 1
[0121] 在干燥反应瓶中加入化合物III500mg(0. 47mmol)，樟脑磺酸45mg(0. 19mmol)，噻 唑-4-甲醒130mg(l. 15mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入 5mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠25mg (0. 4mmol)，继续 反应1小时,TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体254mg， 收率46%。
[0122] 步骤 2
[0123] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物254mg(0. 22mmol)，以5mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入醋酸98911^(16.51111]1〇1)，锌粉41411^(6.41111]1〇1)，于501€油浴中加 热1小时后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ic72. 5mg，收率41%。
[0124] 屮匪1?(50010^，0)(：13)3??111:8.76((1，了=1.5泡，1!1)，8.05((1，了=7.4!^，2!1)，7.67 (t, J=7. 4Hz, 1H), 7. 54 (t, J=7. 7Hz, 2H), 7. 42 - 7. 33 (m, 4H), 7. 21 (dd, J=7. I, 4. 7Hz, 1H) ,7. 06 (s, 1H), 6. 01 (t, J=8. 8Hz, 1H), 5. 60 (d, J=7. 1Hz, 1H), 5. 18 (s, 1H), 4. 91 (d, J=8. 8H z, 1H), 4. 34 - 4. 29 (m, 1H), 4. 26 (d, J=8. 2Hz, 1H), 4. 20 (dd, J=10. 8, 6. 6Hz, 1H), 4. 14 (d, J=8. 5Hz, 1H), 3. 99 (d, J=6. 7Hz, 1H), 3. 94 (d, J=14. 3Hz), 3. 79 (t, J=I I. 9Hz, 2H) ,2.74- 2. 41 (m, 1H), 2. 18 (s, 3H), I. 84 (s, 3H), I. 77 (t, J=13. 5Hz, 1H), I. 71 (s, 3H), I. 71 - I. 60 (m, 2H), I. 17 (s, 3H), I. 08 (s, 3H).
[0125] 实施例4制备3-[(2'1?，3'5)-3'-苯基-2'-羟基-3'-(噻唑-5-甲基）胺基-丙 酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 ΠI (Id, R1=H, R2=噻唑-5-基，R3=Ph)
[0126]
[0127] 步骤 I
[0128] 在干燥反应瓶中加入化合物III400mg(0. 38mmol)，樟脑磺酸35mg(0. 15mmol)，噻 唑-5-甲醒103mg(0. 91mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入 4mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠19mg (0. 3_〇1)，继续 反应1小时,TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体110mg， 收率25%。
[0129] 步骤 2
[0130] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物IOOmg (0. 156mmol)，以3mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入醋酸390mg (6. 5mmol)，锌粉163mg (2. 5mmol)，于50°C油浴中 加热1小时后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Id7mg，收率10%。
[0131] 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 8. 66: (s，1H)，8. 06 (d，J=7. 5Hz，2H)，7. 67 (t，J=7. 4Hz，IH ),7. 62 (s, 1H), 7. 54 (t, J=7. 7Hz, 2H), 7. 44 - 7. 34 (m, 4H), 7. 29 (d, J=5. 5Hz, 1H), 6. 07 (t, J= 8. 6Hz, 1H), 5. 62 (d, J=7. 0Hz, 1H), 5. 20 (s, 1H), 4. 91 (d, J=9. 1Hz, 1H), 4. 34 (s, 1H), 4. 27 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 20 (dd, J=IO. 9, 6. 7Hz, 1H), 4. 16 (s, 1H), 4. 12 (dd, J=14. 4, 7. 2Hz, 3H), 4. 0 2 (d, J=5. 5Hz, 1H), 3. 85 - 3. 79 (m, 2H), 2. 60 - 2. 51 (m, 1H), 2. 19 (s, 3H), 2. 04 (s, 3H), L 92 ( dd, J=15. 4, 9. 0Hz, 1H), I. 86 (s, 3H), I. 84 (s, 2H), I. 73 (s, 3H) ,1-21 (s, 3H), I. 10 (s, 3H).
[0132] 实施例5制备13-[(2'1?，3'5)-3'-苯基-2'-羟基-3'-(5-对甲氧苯基-2-噻 吩亚甲基)胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 ΠI (Ie，R1=H, R2=5-对甲氧苯基噻吩-2-基， R3=Ph)
[0133]
[0134] 步骤 1
[0135] 在干燥反应瓶中加入化合物III106mg(0.1 mmol)，樟脑磺酸9mg(0. (Mmmol) ,5-对 甲氧基苯基-噻吩-2-甲醒87mg(0. 4mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球 保护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg (0.0 Smmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离（石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体95mg，收率75%。
[0136] 步骤 2
[0137] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物81mg(0. 064mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵69mg(l. 29mmol)，锌粉90mg(l. 29mmol)，于45?油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ie41mg，收率70%。
[0138] 1H NMR (40 0MHz, CDC13+I 〇%CD 3〇D) 58.03(d,J = 7.6Hz,2H),7.71- 7. 64 (m, 1H), 7. 59 - 7. 52 (m, 2H), 7. 44 (dd, J=14. 2, 7. 5Hz, 6H), 7. 28 - 7. 22 (m, 1H), 7. 02 (s, 1H), 6. 92 (s, 1H), 6. 89 (d, J=8. 5Hz, 2H), 5. 97 (t, J=9. 2Hz, 1H), 5. 56 (d, J=6. 9H z, 1H), 5. 17 (s, 1H), 4. 90 (d, J=8. 9Hz, 1H), 4. 53 (d, J=5. 2Hz, 1H), 4. 24 (d, J=8. 3Hz, I H), 4. 21 - 4. 07 (m, 4H), 3. 90 (d, J=16. 9Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 3. 75 (d, J=7. 2Hz, 1H), 2. 54 - 2. 41 (m, 1H), 2. 21 (s, 3H), I. 85 (s, 3H), I. 81 - I. 74 (m, 2H), I. 69 (s, 3H), I. 53 (dd, J=15. 7, 6 .6Hz, 1H), I. 13 (s, 3H), I. 06 (s, 3H).
[0139] 实施例6制备13-[(2'1?，3'5)-3'-苯基-2'-羟基-3'-(4,5-二甲基-2-噻 吩亚甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 ΠI (If, R1=IR2=I 5-二甲基噻吩-2-基， R3=Ph)
[0140]
[0141] 步骤 1
[0142] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06mmol), 4, 5-二甲基-噻吩-2-甲醒84mg(0. 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球 保护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg (0. 12mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体120mg，收率68%。
[0143] 步骤 2
[0144] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物68mg(0. 058mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵62mg(l. 16mmol)，锌粉75mg(l. 16mmol)，于45°C油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品If33mg，收率69%。
[0145] 1H NMR (400MHz, DMS0) δ 7. 95 (d, J=7. 4Hz, 2H), 7. 73 (t, J=7. 2Hz, 1H), 7. 6 4 (t, J=7. 5Hz, 3H), 7. 42 (t, J=6. 4Hz, 2H), 7. 34 (d, J=7. 2Hz, 2H), 7. 22 (t, J=6. 9Hz, I H), 6. 54 (s, 1H), 6. 10 (s, 1H) 5. 83 (t, J=8. 7Hz, 1H), 5. 40 (d, J=7. 1Hz, 1H), 5. 08 (s, I H), 5. 00 (d, J=7. 3Hz, 1H), 4. 94 (s, 1H), 4. 88 (d, J=9. 3Hz, 1H), 4. 47 (s, 1H), 4. 11 - 3. 95 (m, 6H), 3. 63 (d, J=6. 9Hz, 1H), 2. 36 - 2. 23 (m, 2H), 2. 21 (s, 3H), 2. 08 (s, 4H, H-20a), 2. 00 (s, 4H), I. 78 (d, J=17. 3Hz), I. 73 (s, 3H) ,1-51 (s, 3H), I. 02 (s, 3H), 0. 98 (s, 3H)
[0146] 实施例7制备13-[(2'尺，3'3)-3'-苯基-2'-羟基-3'-(3-甲基-4,5-苯 并-2-噻吩亚甲基)胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 III (IgJ1=IR2=S-甲基-4, 5-苯 并噻吩-2-基，R3=Ph)
[0147]
[0148] 步骤 1
[0149] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06mmol), 3-甲基-4, 5苯并噻吩-2-甲醒106mg(0. 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气 球保护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg (0. 12mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体l〇5mg，收率57%。
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