紫杉醇、多西紫杉醇衍生物及组合物和其抗肿瘤应用_3

150] 步骤 2
[0151] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物86mg (0. 07mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵74mg(l. 4mmol)，锌粉91mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中加热 10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲醇 (20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离(二 氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ig39mg，收率63%。
[0152] 1H 匪R (400MHz，DMS0) δ 7. 94 (d，J=7. 5Hz，2H)，7. 85 (d，J=7. 5Hz，1H)，7. 73 (t，J= 7. 7Hz, 1H), 7. 64 (dd, J=14. 8, 7. 4Hz, 3H), 7. 48 - 7. 33 (m, 5H), 7. 27 (dd, J=15. 4, 7. 1Hz, 2H) ,6. 12 (d, J=5. 3Hz, 1H), 5. 86 (t, J=8. 9Hz, 1H), 5. 40 (d, J=6. 7Hz, 1H), 5. 22 (d, J=3. 5Hz, IH ),5. 08 (s, 1H), 5. 00 (d, J=7. 0Hz, 1H), 4. 94 (s, 1H, OH-1), 4. 88 (d, J=9. 5Hz, 1H), 4. 47 (s, I H), 4. 13 - 3. 95 (m, 6H), 3. 64 (d, J=6. 4Hz, 1H), 2. 27 (d, J=8. 7Hz, 2H), 2. 13 (s, 3H), 2. 09 (s, 3 H), I. 75 (s, 3H), L 69 - I. 60 (m, 3H) ,1-51 (s, 3H), I. 03 (s, 3H), 0. 98 (s, 3H).
[0153] 实施例 8 制备 13-[ (2' R, 3' S) -3' -苯基-2' -羟基-3' - (4, 5-苯并-2-噻吩 亚甲基)胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 π I (Ih，R1=H, R2=4, 5-苯并噻吩-2-基，R3=Ph)
[0154]
[0155] 步骤 1
[0156] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06mmol), 4, 5苯并噻吩-2-甲醒97mg(0. 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保 护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg (0. 12mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体95mg，收率52%。
[0157] 步骤 2
[0158] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物84mg (0. 07mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵74mg(l. 4mmol)，锌粉91mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中加热 10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲醇 (20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离(二 氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ih41mg，收率68%。
[0159] 1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7. 94 (d，J=7. 6Hz，2H)，7. 86 (d，J=8. 3Hz，1H)，7. 72 (d，J=6 .4Hz, 2H), 7. 62 (t, J=7. 9Hz, 3H), 7. 49 - 7. 34 (m, 4H), 7. 34 - 7. 22 (m, 2H), 7. 18 (s, 1H), 6. 12 (d, J=6. 0Hz, 1H), 5. 86 (t, J=8. 1Hz, 1H), 5. 40 (d, J=6. 6Hz, 1H), 5. 08 (s, 1H), 5. 00 (d, J=7. 3H z, 1H), 4. 94 (s, 1H), 4. 88 (d, J=8. 2Hz, 1H), 4. 48 (s, 1H), 4. 20 - 4. 08 (m, 1H), 4. 00 (dd, J=18. 2, 8. 1Hz, 5H), 3. 64 (d, J=6. 2Hz, 1H), 2. 29 - 2. 19 (m, 1H), 2. 10 (s, 3H), L 75 (s, 3H), I. 69 - I. 60 (m, 3H) ,1-51 (s, 3H), I. 03 (s, 3H), 0. 97 (s, 3H).
[0160] 实施例9制备13-[(2'1?，3'5)-3'-苯基-2'-羟基-3'-(5-(2'-噻吩）-2-噻 吩亚甲基)胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 ΠI (Ii，R1=H, R2=5- (2' -噻吩）-噻吩-2-基， R3=Ph)
[0161]
[0162] 步骤 I
[0163] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06mmol), 5-(2'_噻吩）-噻吩-2-甲醒116mg(0. 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球 保护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg (0. 12mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离（石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体76mg,收率41%。
[0164] 步骤 2
[0165] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物56mg (0. 045mmol),以2. 3mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入氯化铵48mg(0. 9mmol)，锌粉59mg(0. 9mmol)，于45?油浴中 加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ii28mg，收率69%。
[0166] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 8. 03 (d，J=7. 6Hz，2H)，7. 66 (t，J=7. 4Hz，1H)，7. 53 (t，J =7. 7Hz, 2H), 7. 43 (d, J=4. 2Hz, 4H), 7. 31 - 7. 27 (m, 1H), 7. 16 (d, J=5. 0Hz, 1H), 7. 07 (d, J= 3. 2Hz, 1H), 6. 98 - 6. 92 (m, 2H), 6. 79 (s, 1H), 6. 04 (t, J=9. 1Hz, 1H), 5. 59 (d, J=6. 9Hz, 1H) ,5. 17 (s, 1H), 4. 89 (d, J=9. 0Hz, 1H), 4. 44 (d, J=6. 6Hz, 1H), 4. 26 (d, J=8. 6Hz, 1H), 4. 22 - 4. 08 (m, 4H), 3. 80 (d, J=7. 3Hz, 1H), 3. 76 (d, J=13. 8Hz, 1H), 2. 59 - 2. 48 (m, 1H), 2. 20 (s, 3H) ,1.93(d, J=17. 1Hz), 1.86(s, 3H), 1.80(d, J=IL 6Hz, 2H), 1.71(s, 3H), I. 15 (s, 3H), 1.07(s ,3H).
[0167] 实施例10制备13_[ (2' R，3' S)_3' -苯基-2' -羟基-3' - (3-溴-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 III (I j，R1=H, R2=3-溴-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0168]
[0169] 步骤 1
[0170] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06mmol), 3-溴-噻吩-2-甲醒115mg(0· 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保 护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg (0. 12mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体l〇9mg,收率58. 9%。
[0171] 步骤 2
[0172] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物86mg (0. 07mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵74mg(l. 4mmol)，锌粉91mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中加热 10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲醇 (20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离(二 氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品I j45mg，收率73%。
[0173] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 18 - 7. 95 (m, 2H), 7. 77 - 7. 64 (m, 1H), 7. 64 - 7. 52 (m, 2H), 7. 52 - 7. 37 (m, 4H), 7. 30 (dd, J=8. 7, 5. 2Hz, 2H), 6. 92 (t, J=4. 8Hz, 1H), 5. 9 8 (t, J=9. 6Hz, 1H), 5. 57 (d, J=6. 4Hz, 1H), 5. 18 (s, 1H), 4. 93 (d, J=7. 3Hz, 1H), 4. 51 (s, I H), 4. 34 - 4. 08 (m, 6H), 3. 76 (d, J=6. 6Hz, 1H), 2. 61 - 2. 44 (m, 1H), 2. 23 (s, 3H) ,1.91- 1. 77 (m, 6H), I. 69 (s, 3H), I. 14 (s, 3H), I. 07 (s, 3H).
[0174] 实施例11制备13_[ (2' R, 3' S) -3' -苯基-2' -羟基-3' - (3-氣-2-喔吩亚 甲基）胺-丙醜基]_1〇_脱乙醜基-巴卡丁 III (Ik, R1=H, R2=3_氣-喔吩_2_基，R3=Ph)
[0175]
[0176] 步骤 1
[0177] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06mmol), 3-氯-噻吩-2-甲醒88mg(0. 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入3mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg(0. 12mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 97mg,收率 54%。
[0178] 步骤 2
[0179] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物83mg (0. 07mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵74mg(l. 4mmol)，锌粉91mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中加热 10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲醇 (20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离(二 氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ik37mg，收率63%。
[0180] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 04 (d，J=7. 7Hz，2H)，7. 68 (t，J=7. 4Hz，1H)，7. 55 (t，J=7 .7Hz, 2H), 7. 46 - 7. 37 (m, 4H), 7. 25 (t, J=7. 0Hz, 1H), 7. 20 (d, J=5. 3Hz, 1H), 6. 83 (d, J=5. 3H z, 1H), 6. 00 (t, J=8. 6Hz, 1H), 5. 58 (d, J=7. 2Hz, 1H), 5. 18 (s, 1H), 4. 92 (d, J=9. 2Hz, 1H), 4. 4 2 (d, J=6. 3Hz, 1H), 4. 26 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 16 (dd, J=12. 7, 7. 5Hz, 2H), 4. 08 (d, J=7. 0Hz, IH ),3. 94 (dd, J=44. 9, 13. 8Hz, 2H), 3. 77 (d, J=7. 1Hz, 1H), 2. 58 - 2. 45 (m, 1H), 2. 21 (s, 3H), L 86 (s, 3H), L 80 (d, J=9. 5Hz, 1H), L 70 (s, 3H), I. 62 (dd, J=15. 6, 8. 8Hz, 2H), I. 17 (s, 3H), I. 08 (s, 3H).
[0181] 实施例12制备13-[ (2' R，3' S)-3'-苯基-2' -羟基-3' - (4-溴-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 III (II，R1=H, R2=4-溴-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0182]
[0183] 步骤 I
[0184] 在干燥反应瓶中加入化合物III159mg(0. 15mmol)，樟脑磺酸14mg(0. 06 mmol), 4-溴-噻吩-2-甲醒115mg(0· 6mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保 护，最后加入3mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠12mg (0. 12mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体l〇2mg，收率55%。
[0185] 步骤 2
[0186] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物86mg (0. 07mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入氯化铵74mg(l. 4mmol)，锌粉91mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中加热 10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲醇 (20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离(二 氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品1143mg，收率69. 7%。
[0187] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 8. 04 (d，J=7. 7Hz，2H)，7. 68 (t，J=7. 4Hz，1H)，7. 56 (t，J =7. 6Hz, 2H), 7. 41 (s, 4H), 7. 26 (s, 1H), 7. 14 (s, 1H), 6. 83 (s, 1H), 6. 01 (t, J=8. 5Hz, 1H), 5. 58 (d, J=7. 0Hz, 1H), 5. 19 (s, 1H), 4. 94 (d, J=9. 2Hz, 1H), 4. 36 (d, J=7. 3Hz, 1H), 4. 26 (d ,J=8. 4Hz, 1H), 4. 16 (dd, J=IL 7, 7. 5Hz, 2H), 4. 08 (d, J=7. 4Hz, 1H), 3. 95 (s, 1H), 3. 90 - 3. 52 (m, 2H), 2. 47 (d, J=15. 3Hz, 1H), 2. 20 (s, 3H), I. 85 (s, 3H) ,1-81 (d, J=9. 1Hz, 1H) ,1-70( s, 3H), L 68 - I. 54 (m, 2H), I. 16 (s, 3H), I. 09 (s, 3H).
[0188] 实施例13制备13_[ (2' R, 3' S)_3' -苯基-2' -羟基-3' - (5-甲基-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 III (Im, R1=H, R2=5-甲基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0189]
[0190] 步骤 1
[0191] 在干燥反应瓶中加入化合物III106mg(0.1 mmol)，樟脑磺酸9mg(0. 04mmol) ,5-甲 基-噻吩-2-甲醒43mg(0. 4mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加 入3mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg(0. 08mmol)，继 续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体95mg， 收率81%。
[0192] 步骤 2
[0193] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物85mg (0. 07mmol)，以3. 5mL无水甲醇溶 角军，室温搅拌条件下依次加入氯化铵75mg(l. 4mmol)，锌粉98mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中 加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Im46mg，收率77%。
[0194] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 04 (d，J=7. 7Hz，2H)，7. 69 (t，J=7. 2Hz，1H)，7. 57 (t，J=7 .5Hz, 2H), 7. 43 (d, J=3. 8Hz, 4H), 7. 35 (s, 1H), 6. 73 (s, 1H), 6. 58 (s, 1H), 5. 96 (t, J=8. 6Hz, I H), 5. 56 (d, J=7. 1Hz, 1H), 5. 18 (s, 1H), 4. 93 (d, J=9. 1Hz, 1H), 4. 46 (d, J=7. 0Hz, 1H), 4. 25 ( d, J=8. 4Hz, 1H), 4. 14 (dd, J=16. 2, 8. 8Hz, 3H), 4. 01 (d, J=13. 0Hz, 1H), 3. 82 (d, J=14. 0Hz, IH ),3. 75 (d, J=7. 0Hz, -H), 2. 49 (dd, J=13. 6, 7. 6Hz, 1H), 2. 42 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H), I. 84 (s, 4 H), L 80 - I. 73 (m, 2H), I. 69 (s, 3H), I. 14 (s, 3H), I. 07 (s, 3H).
[0195] 实施例14制备13-[ (2' R, 3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' - (5-乙基-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 m (In, R1=H, R2=5-乙基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0196]
[0197] 步骤 1
[0198] 在干燥反应瓶中加入化合物III125mg(0. 12mmol)，樟脑磺酸12mg(0. 05mmol), 5-乙基-噻吩-2-甲醛67(0. 48mmol)和分子筛lOOmg，密封，交换氩气并用氩气球保 护，最后加入2. 4mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠6mg (0. 096mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体IOlmg,收率72%。
[0199] 步骤 2
[0200] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物85mg (0. 07mmol)，以3. 5mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入氯化铵75mg(l. 4mmol)，锌粉91mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中 加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品In36mg，收率60%。
[0201] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 03 (d，J=7. 3Hz，2H)，7. 69 (t，J=7. 1Hz，1H)，7. 57 (t，J=7 .2Hz, 2H), 7. 44 (s, 4H), 7. 33 (s, 1H), 6. 78 (s, 1H), 6. 63 (s, 1H), 5. 95 (t, J=8. 3Hz, 1H), 5. 56 ( d, J=6. 8Hz, 1H), 5. 17 (s, 1H), 4. 92 (d, J=9. 1Hz, 1H), 4. 52 (d, J=7. 2Hz, 1H), 4. 25 (d, J=8. IHz ,1H), 4. 12 (dd, J=25. 5, 10. 3Hz, 4H), 3. 88 (d, J=13. 2Hz, 1H), 3. 74 (d, J=6. 4Hz, 1H), 2. 79 (dd ,J=13. 8, 6. 6Hz, 2H), 2. 48 (dd, J=19. 0, 11. 2Hz, 1H),2. 21(s, 3H), 1.84(s, 4H), 1.75(d, J=IO .3Hz, 2H), I. 68 (s, 3H), I. 26 (s, 3H), I.