13 (s, 3H), I. 07 (s, 3H).
[0202] 实施例15制备13_[ (2' R, 3' S)_3' -苯基-2' -羟基-3' - (3-甲基-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 III (1〇, R1=H, R2=3-甲基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0203]
[0204] 步骤 1
[0205] 在干燥反应瓶中加入化合物III125mg(0. 12mmol)，樟脑磺酸12mg(0. 05mmol), 3-甲基-噻吩-2-甲醛60(0.48mmol)和分子筛lOOmg，密封，交换氩气并用氩气球保 护，最后加入2. 4mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠6mg (0. 096mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 至丨J白色固体116mg,收率83%。
[0206] 步骤 2
[0207] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物80mg (0. 07mmol)，以3. 5mL无水甲醇溶 角军，室温搅拌条件下依次加入氯化铵75mg(l. 4mmol)，锌粉98mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中 加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Io41mg，收率73%。
[0208] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 8. 06 (d，J=7. 2Hz，2H)，7. 67 (t，J=7. 4Hz，1H)，7. 54 (t，J =7. 7Hz, 2H), 7. 45 - 7. 34 (m, 4H), 7. 29 - 7. 21 (m, 1H), 7. 02 (d, J=5. 1Hz, 1H), 6. 72 (d, J=5. 0Hz, 1H), 6. 04 (t, J=8. 3Hz, 1H), 5. 61 (d, J=7. 0Hz, 1H), 5. 17 (d, J=IL 5Hz, 1H), 4. 91 (d, J= 8. 2Hz, 1H), 4. 30 (d, J=5. 7Hz, 1H), 4. 27 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 19 (dd, J=I I. 0, 6. 6Hz, 1H), 4 .15 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 02 (d, J=5. 8Hz, 1H), 3. 83 (t, J=IO. 3Hz, 2H), 3. 67 (d, J=14. 0Hz, I H), 2. 62 - 2. 48 (m, 1H), 2. 18 (s, 3H), 2. 02 (s, 3H) ,1-91 (dd, J=15. 5, 9. 0Hz, 1H), I. 86 (s, 3 H), L 81 - I. 74 (m, 2H), I. 72 (s, 3H), I. 19 (s, 3H), I. 09 (s, 3H).
[0209] 实施例16制备13-[ (2' R，3' S)-3'-苯基-2' -羟基-3' - (4-甲基-2-噻吩 甲基）胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁 III (Ip，R1=H, R2=4-甲基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0210]
[0211] 步骤 I
[0212] 在干燥反应瓶中加入化合物III125mg(0. 12mmol)，樟脑磺酸12mg(0. 05mmol), 4-甲基-噻吩-2-甲醛60(0. 48mmol)和分子筛lOOmg，密封，交换氩气并用氩气球保 护，最后加入2. 4mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠6mg (0. 096mmol)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体l〇7mg，收率77%。
[0213] 步骤 2
[0214] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物80mg (0· 07mmol)，以3. 5mL无水甲醇溶 角军，室温搅拌条件下依次加入氯化铵75mg(l. 4mmol)，锌粉98mg(l. 4mmol)，于45°C油浴中 加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/ 甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分 离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品Ip43mg，收率76. 8%。
[0215] 1H 匪R (400MHz，DMS0) δ 7. 96 (d，J=7. 3Hz，2H)，7. 74 (t，J=7. 3Hz，1H)，7. 64 (t，J= 7. 6Hz, 2H), 7. 41 (t, J=6. 3Hz, 2H), 7. 34 (d, J=6. 9Hz, 2H), 7. 23 (t, J=6. 7Hz), 6. 92 (s, 1H), 6 .68 (s, 1H), 6. 08 (s, 1H), 5. 86 (t, J=8. 6Hz, 1H), 5. 40 (d, J=7. 1Hz, 1H), 5. 08 (d, J=L 6Hz, IH ),5. 00 (d, J=7. 2Hz, 1H), 4. 94 (d, J=L 8Hz, 1H), 4. 89 (d, J=9. 6Hz, 1H), 4. 51 (s, 1H), 4. 14 - 3. 92 (m, 6H), 3. 63 (d, J=7. 1Hz, 1H), 2. 31 - 2. 19 (m, 1H), 2. 14 (s, 3H), 2. 08 (s, 3H), I. 86 - I. 76 (m, 1H), I. 73 (s, 3H), L 70 - I. 60 (m, 2H) ,1-51 (s, 3H), I. 02 (s, 3H), 0. 98 (s, 3H).
[0216] 实施例17制备13_[(2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻吩-2-甲基）胺 基-丙酰基]-巴卡丁 in (Ila，R1=Ac, R2=噻吩-2-基，R3=Ph)
[0217]
[0218] 步骤 1
[0219] 在干燥反应瓶中加入化合物IV300mg(0. 32mmol)，樟脑磺酸30mg(0. 13mmol)，噻 吩-2-甲醒87mg(0. 78mmol)，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入4mL无水二氯甲烧， 室温搅拌条件下反应1小时。加入氰基硼氢化钠17mg (0. 26mmol)，继续反应4小时，TLC 检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体270mg。收率：82%。
[0220] 步骤 2
[0221] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物270mg (0. 27mmol)，以7. 5mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入冰醋酸〇· 75ml (13. Immol)，锌粉285mg(4. 38mmol)，于50°C油 浴中加热30分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯 甲烷提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品215mg。甲醇/水（5:1)重结晶， 得到纯品白色固体121mg，母液经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇=100:1)得到白色固体产品 IIa77mg。总收率：89%。
[0222] ?-ΝΜΙ^δΟΟΜΗζ，CDCl3) δ ppm:8. 06(d，J=7. 02H)，7. 67(t，J=7. 3Hz，1H)，7. 54(t，J= 7. 8Hz, 2H), 7. 48 (m, 2H), 7. 43 (t, J=7. 8Hz, 2H), 7. 26-7. 31 (m, 1H), 7. 21 (m, 1H), 6. 91 (m, 2H) ,6. 25 (s, 1H), 6. 04 (t, J=8. 8Hz, 1H), 5. 60 (d, J=7. 0Hz, 1H), 4. 92 (d, J=8. 0Hz, 1H), 4. 35 (m, I H),4. 26 (d, J=8. 5Hz, 1H),4. 12 (d, J=8. 5Hz, 1H),4. 11-4. 13 (m, 1H), 4. 06 (m, 1H),3. 81(m, IH ),3. 68 (d, J=7. 0Hz, 1H), 2. 50-2. 63 (m, 2H), 2. 25 (s, 3H), 2. 24 (s, 3H), I. 85 (s, 3H), I. 64 (s ,3H),1.20(s, 3H),1. 11 (s, 3H).
[0223] 实施例18制备13_[(2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻吩-3-甲基）胺 基-丙酰基]-巴卡丁 III (lib, R1=Ac, R2=噻吩-3-基，R3=Ph)
[0224]
[0225] 步骤 1
[0226] 在干燥反应瓶中加入化合物IV450mg(0. 49mmol)，樟脑磺酸45mg(0. 19mmol)，噻 吩-3-甲醒140mg(l. 2mmol)，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入8mL无水二氯甲烧， 室温搅拌条件下反应1小时。加入氰基硼氢化钠 54mg (0. 86mmol)，继续反应4小时，TLC 检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体390mg。收率：79%。
[0227] 步骤 2
[0228] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物390mg (0. 39mmol)，以14mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入冰醋酸2. 2ml (38. 4mmol)，锌粉420mg (6. 45mmol)，于50°C油 浴中加热30分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯 甲烷提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品290mg。经柱层析分离（二氯甲 烷：甲醇=100:1)得到白色固体产品IIb297mg。收率：92%。
[0229] ?-ΝΜΙ^δΟΟΜΗζ，CDCl3) δ ppm:8. 07(d，J=7. 02H)，7. 68(t，J=7. 3Hz，1H)，7. 55(t，J= 7. 8Hz, 2H), 7. 42-7. 39 (m, 4H), 7. 29-7. 23 (m, 2H), 7. 06 (d, J=8. 5Hz, 1H), 7. 01 (d, J=4. 5Hz, I H), 6. 24 (s, 1H), 6. 07 (t, J=8. 8Hz, 1H), 5. 61 (d, J=7. 0Hz, 1H), 4. 92 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 36 (m ,2H), 4. 12 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 27 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 12 (d, J=8. 5Hz, 1H), 3. 96 (m, 1H), 3. 80 (m, 1H), 3. 69 (d, J=7. 5Hz, 1H), 3. 61 (d, J=13. OHz, 1H), 2. 50-2. 54 (m, 2H), 2. 23 (s, 3H), 2. I 9 (s, 3H), I. 88 (s, 3H), I. 64 (s, 3H), I. 22 (s, 3H), I. 11 (s, 3H) ·
[0230] 实施例19制备13_[(2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻唑-4-甲基）胺 基-丙酰基]-巴卡丁 III (IIhR1=Ac, R2=噻唑-4-基，R3=Ph)
[0231]
[0232] 步骤 1
[0233] 在干燥反应瓶中加入化合物IV180mg(0. 19mmol)，樟脑磺酸18mg(0. 08mmol)，噻 唑-4-甲醒53mg(0. 47mmol)，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入2mL无水二氯甲烧， 室温搅拌条件下反应1小时。加入氰基硼氢化钠 IOmg (0. 16mmol)，继续反应6小时，TLC 检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=2:1)得到白色固体140mg。收率：70%。
[0234] 步骤 2
[0235] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物140mg (0. 14mmol)，以5mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入冰醋酸〇· 8ml (13. 96mmol)，锌粉150mg(2. 31mmol)，于50°C油 浴中加热30分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠调pH至8,蒸出 甲醇，用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品 108mg。经柱层析分离(二氯甲烧：甲醇=100:1)得到白色固体产品IIc88mg。收率：76%。
[0236] ^-NMRbOOMHz，CDCl3) δ ppm:8. 78(s，1H)，8. 05(d，J=7. 52H)，7. 68(t，1H，J=7. 3Hz ),7. 55 (t, J=7. 8Hz, 2H), 7. 37-7. 43 (m, 4H), 7. 29-7. 21 (m, 1H), 7. 05 (d, J=6. 0Hz, 1H), 6. 23 ( s, 1H), 6. 03 (t, J=8. 5Hz, 1H), 5. 60 (d, J=7. 0Hz, 1H), 4. 92 (d, J=8. 0Hz, 1H), 4. 38-4. 36 (m, 2H ),4. 11 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 26 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 00-3. 95 (m, 1H), 3. 97 (m, 1H), 3. 82 (m, 1H) ,3. 68 (d, J=7. 0Hz, 1H), 2. 53-2. 49 (m, 2H), 2. 20 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), L 85 (s, 3H), I. 64 (s, 3H),1.21(s, 3H),1. 11 (s, 3H).
[0237] 实施例20制备13_[(2' R，3' S)-3' -苯基-2' -羟基-3' -(噻唑-5-甲基）胺 基-丙酰基]-巴卡丁 III (IIc^R1=Ac, R2=噻唑-5-基，R3=Ph)
[0238]
[0239] 步骤 1
[0240] 在干燥反应瓶中加入化合物IV400mg(0. 43mmol)，樟脑磺酸40mg(0. 17mmol)，噻 唑-5-甲醒120mg(l. 06mmol)，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入5mL无水二氯甲 烷，室温搅拌条件下反应1小时。加入氰基硼氢化钠22mg (0. 35mmol)，继续反应6小时， TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=2:1)得到白色固体360mg。收率：81%。
[0241] 步骤 2
[0242] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物360mg(0. 35mmol)，以IOmL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸Iml (17. 45mmol)，锌粉380mg(5. 9mmol)，于50°C油浴中加 热30分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠调pH至8,蒸出甲醇，用 二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品275mg。经 柱层析分离(二氯甲烷：甲醇=100:1)得到白色固体产品IId238mg。收率：80%。
[0243] Α-ΝΜΙ^δΟΟΜΗζ，CDCl3) δ ppm:8. 66(s，1H)，8. 06(d，J=7. 52H)，7. 68(t，1H，J=7. 3H z), 7. 62 (s, 1H), 7. 55 (t, J=7. 8Hz, 2H), 7. 41-7. 47 (m, 4H), 7. 29-7. 23 (m, 1H), 6. 25 (s, 1H), 6. 07 (t, J=9. 0Hz, 1H), 5. 61 (d, J=7. 5Hz, 1H), 4. 92 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 37 (m, 1H), 4. 12 (d, J =8. 5Hz, 1H), 4. 27 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 00 (m, 1H), 4. 37 (m, 1H), 4. 00 (m, 1H), 3. 82 (m, 1H), 3. 6 8 (d, J=7. 0Hz, 1H), 2. 54-2. 50 (m, 2H), 2. 23 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H), I. 85 (s, 3H), I. 65 (s, 3H), I. 22 (s, 3H), I. 12 (s, 3H).
[0244] 实施例21制备13-[(2'1?，3'5)-3'-苯基-2'-羟基-3'-(5-对甲氧苯基-2-噻 吩亚甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 m (lie, R1=Ac, R2=5-对甲氧苯基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0245]
[0246] 步骤 1
[0247] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg (0· Immol),樟脑磺酸9mg (0· (Mmmol), 5-(4-甲氧基苯基）-噻吩-2-甲醒52mg(0. 24mmol)和分子筛50mg,密封，交换氦气并用氦 气球保护，最后加入2mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg (0. 08_〇1)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体54mg,收率48%。
[0248] 步骤 2
[0249] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物42mg (0. 037mmol),以I. 5mL无水甲醇溶 角军，室温搅拌条件下依次加入冰醋酸〇· 15ml (2. 6mmol)，锌粉44mg(0. 67mmol)，于45?油浴 中加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲 烷/甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层 析分离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品IIe21mg，收率59%。
[0250] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 03 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 66 (t, J=7. 2Hz, 1H), 7. 53 (t, J=7. 6Hz, 2H), 7. 48 - 7. 39 (m, 4H) , 7. 23 (d, J=8. 0Hz, 3H), 6. 94 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 6. 84 (d, J=8. 4Hz, 2H), 6. 77 (s, 1H), 6. 24 (s, 1H), 6. 06 (t, J=8. 4Hz, IH ),5. 83 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 4. 90 (d, J = 9. 2Hz, 1H) , 4. 39 - 4. 29 (m, 1H) , 4. 24 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 4. 12 (q, J = 7. 2Hz, 2H) , 4. 06 (d, J = 5. 6Hz, 1H) , 3. 95 (d, J=14. 0 Hz, 1H) , 3. 81 (s, 3H) , 3. 74 (d, J=14. 4Hz, 1H) , 3. 68 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 2. 55 - 2. 48 (m, 1H), 2. 22 (s, 3H) , 2. 02 (s, 3H), 1. 99 - 1. 88 (m, 1H) , I. 83 (s, 3H), I. 77 - I. 71 (m, 2H), I. 64 (s, 3H), I. 26 (s, 3H), I. 18 (s, 3H).
[0251] 实施例 22 制备 13-[ (2'R, 3'S)-3'-苯基-2'-羟基-3'- (4, 5- 二甲基-2-? 吩亚甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (Ilf, R1=Ac, R2=4, 5-二甲基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0252]
[0253] 步骤 1
[0254] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg(0.1 mmol)，樟脑磺酸9mg(0. (Mmmol)，4, 5-二 甲基-噻吩-2-甲醒34mg(0. 24mmol)和分子筛50mg，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入2mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg(0. 08mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 73mg,收率 69%。
[0255] 步骤 2
[0256] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物39mg (0. 037mmol)，以I. 5mL无水甲醇溶 角军，室温搅拌条件下依次加入冰醋酸〇· 15ml (2. 6mmol)，锌粉44mg(0. 67mmol)，于45?油浴 中加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲 烷/甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层 析分离(二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)