紫杉醇、多西紫杉醇衍生物及组合物和其抗肿瘤应用_5

得到白色固体产品IIf 18mg，收率55%。
[0257] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 06 (d，J=7. 6Hz)，7. 68 (t，J=7. 5Hz，1H)，7. 54 (t，J=7. 7H z, 2H), 7. 39 (d, J=6. 1Hz, 4H), 7. 23 (dd, J=8. 8, 2. 8Hz, 1H), 6. 50 (s, 1H), 6. 24 (s, 1H), 6. 03 (t ,J=8. 8Hz, 1H), 5. 59 (d, J=7. 1Hz, 1H), 4. 92 (d, J=8. 1Hz, 1H), 4. 32 (t, J=7. 3Hz, 1H), 4. 26 (d, J=8. 4Hz, 1H), 4. 12 (q, J=6. 8Hz, 2H), 4. 02 (d, J=6. 5Hz, 1H), 3. 86 (d, J=9. 7Hz, 1H), 3. 69 (d, J =7. 0Hz, 1H), 3. 62 (d, J=14. 0Hz, 1H), 2. 53 (dt, J=16. 0, 8. 5Hz, 1H), 2. 23 (s, 6H), 2. 18 (s, 3H) ,I. 99 (s, 3H), I. 89 (dd, J=15. 5, 8. 9Hz)，I. 82 (s, 3H), I. 75 - I. 68 (m, 2H), I. 64 (s, 3H)，I. 26 (s, 3H), I. 21 (s, 3H).
[0258] 实施例 23 制备 13-[ (2' R, 3' S) -3' -苯基-2' -羟基-3' - (3-甲基-4, 5-苯 并-2-噻吩亚甲基)胺-丙酰基]-巴卡丁 III (IIg，R1=Ac, R2=3-甲基-4, 5-苯并噻吩-2-基， R3=Ph)
[0259]
[0260] 步骤 1
[0261] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg(0.1 mmol)，樟脑磺酸9mg(0. (Mmmol)，3-甲 基-4, 5苯并噻吩-2-甲醒42mg(0. 24mmol)和分子筛50mg，密封，交换氦气并用氦气球 保护，最后加入2mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg (0. 08_〇1)，继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢 钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得 到白色固体52mg,收率48%。
[0262] 步骤 2
[0263] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物40mg (0. 036mmol)，以I. 5mL无水甲醇溶 解，室温搅拌条件下依次加入冰醋酸〇· 15ml (2. 6mmol)，锌粉47mg(0. 72mmol)，于45°C油浴 中加热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲 烷/甲醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层 析分离(二氯甲烧：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品IIgl7mg，收率50%。
[0264] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 03(d, J = 7. 7Hz, 2H), 7. 69 - 7. 62 (m, 2H), 7. 54 (t, J=7. 7Hz, 2H), 7. 49 - 7. 35 (m, 5H), 7. 28 (d, J=6. 7Hz, 1H) ,7.25- 7. 14(m,2H),6.23(s, lH),6.01(t,J = 8.8Hz, lH),5.56(d,J = - 7. 1Hz, 1H), 4. 89 (d, J=8. 3Hz, 1H), 4. 40 - 4. 33 (m, 1H), 4. 31 (d, J=5. 6Hz, 1H), 4. 23 (d, J=8. 4 Hz, 1H), 4. 12 (d, J=8. 4Hz, 1H), 4. 02 - 3. 90 (m, 2H), 3. 82 (d, J=14. 4Hz, 1H), 3. 65 (d, J=7. IHz ,1H), 2. 48 (dd, J=9. 4, 6. 5Hz, 1H), 2. 22 (s, 3H), 2. 16 (s, 3H), 2. 15 (s, 3H), I. 87 (dd, J=15. 7, 9. 8Hz, 3H), I. 80 (s, 3H), I. 63 (s, 3H), I. 19 (s, 3H), I. 09 (s, 3H).
[0265] 实施例 24 制备 13-[ (2' R, 3' S) -3' -苯基-2' -羟基-3' - (4, 5 苯并-2-噻吩 亚甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (Ilh，R1=Ac, R2=4, 5苯并噻吩-2-基，R3=Ph)
[0266]
[0267] 步骤 I
[0268] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg(0. lmmol)，樟脑磺酸9mg(0. 04mmol)，4, 5苯 并噻吩-2-甲醒39mg(0. 24mmol)和分子筛50mg，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后加入 2mL无水二氯甲烷，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg (0.0 Smmol )，继续 反应1小时,TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体65mg， 收率61%。
[0269] 步骤 2
[0270] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物50mg(0. 036mmol)，以2mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸0. 2ml (3. 2mmol)，锌粉61mg(0. 94mmol)，于45?油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品IIh24mg，收率57%。
[0271] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 01 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 7. 72 - 7. 64 (m, 1H), 7. 51 (dt, J=7. 6, 5. 8Hz, 3H), 7. 45 - 7. 34 (m, 5H), 7. 27 (d, J=9. 6Hz, 2H), 7. 20 - 7. 15 (m, 2H), 7. 02 (s, 1H), 6. 23 (s, 1H), 6. 03 (t, J=8. 7Hz, 1H), 5. 57 (d, J=7. 1Hz, 1H), 4. 89 ( d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 39 - 4. 34 (m, 1H), 4. 32 (d, J=5. 4Hz, 1H), 4. 23 (d, J=8. 4Hz, 1H), 4. 12 (d ,J=8. 4Hz, 1H), 4. 05 - 3. 98 (m, 2H), 3. 81 (d, J=14. 5Hz, 1H), 3. 66 (d, J=7. 0Hz, 1H), 2. 56 - 2. 44 (m, 1H), 2. 22 (s, 3H), 2. 15 (s, 3H), L 92 - I. 83 (m, 3H) ,1-81 (s, 3H), I. 63 (s, 3H), L 20 ( s, 3H), I. 09 (s, 3H).
[0272] 实施例 25 制备 13-[ (2'R, 3'S)-3'-苯基-2'-羟基-3'- (5-(2'-卩基吩）-2-口基 吩亚甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (Ili，R1=Ac, R2=5-(2' -噻吩）-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0273]
[0274] 步骤 1
[0275] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg(0. lmmol),樟脑磺酸9mg(0. (Mmmol)，2, 2'-双噻吩-2-甲醒47mg(0. 24mmol)和分子筛50mg，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入2mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg(0. 08mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 85mg,收率 77%。
[0276] 步骤 2
[0277] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物70mg(0. 064mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸0. 3ml (5. 2mmol)，锌粉83mg(l. 27mmol)，于45°C油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品IIi32mg，收率54%。
[0278] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 04 (d，J=7. 3Hz，2H)，7. 66 (t，J=7. 3Hz，1H)，7. 53 (t，J=7 .5Hz, 2H), 7. 46 - 7. 33 (m, 4H), 7. 26 - 7. 20 (m, 1H), 7. 15 (d, J=4. 4Hz, 1H), 7. 03 (d, J=2. 5Hz, 1H), 6. 98 - 6. 92 (m, 1H), 6. 91 (d, J=3. 4Hz, 1H), 6. 72 (d, J=3. 0Hz, 1H), 6. 25 (s, 1H), 6. 07 (t, J=8. 5Hz, 1H), 5. 59 (d, J=7. 0Hz, 1H), 4. 90 (d, J=8. 8Hz, 1H), 4. 37 (dd, J=IO. 6, 6. 8Hz, 1H), 4. 32 (d, J=5. 7Hz, 1H), 4. 24 (d, J=8. 2Hz, 1H), 4. 12 (dd, J=14. 0, 7. 2Hz, 1H), 4. 02 (d, J=5. 7Hz, I H), 3. 91 (d, J=14. 3Hz, 1H), 3. 76 - 3. 65 (m, 2H), 2. 57 - 2. 46 (m, 1H), 2. 22 (s, 3H), 2. 18 (s, 3H ),L 94 (dd, J=15. 4, 9. 0Hz, 2H), I. 83 (s, 3H), I. 74 (dd, J=15. 4, 9. 2Hz), I. 64 (s, 3H), I. 19 (s ,3H), I. 10 (s, 3H).
[0279] 实施例26制备13_[ (2' R，3' S)_3' -苯基-2' -羟基-3' - (3-溴-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (II j，R1=Ac, R2=3-溴-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0280]
[0281] 步骤 1
[0282] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg (0.1 mmol),樟脑磺酸9mg (0. (Mmmol), 3-溴-噻吩-2-甲醒76mg(0. 4mmol)和分子筛50mg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入2mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg(0. 08mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 87mg,收率 79%。
[0283] 步骤 2
[0284] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物70mg(0. 064mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸0. 3ml (5. 2mmol)，锌粉83mg(l. 27mmol)，于45°C油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品II j37mg，收率62. 7%。
[0285] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 09 - 8. 04 (m，2H)，7. 68 (t，J=7. 4Hz，1H)，7. 55 (t，J=7. 7 Hz, 2H), 7. 43 - 7. 35 (m, 4H), 7. 24 (d, J=6. 1Hz, 1H) ,7.11 (d, J=5. 3Hz, 1H), 6. 83 (d, J=5. 3Hz, 1H), 6. 25 (s, 1H), 6. 05 (t, J=8. 9Hz, 1H), 5. 60 (d, J=7. 1Hz, 1H), 4. 92 (d, J=8. 0Hz, 1H), 4. 37 ( dd, J=IO. 8, 6. 6Hz, 1H), 4. 31 - 4. 23 (m, 2H), 4. 13 (d, J=8. 5Hz, 1H), 3. 98 (d, J=5. 8Hz, 1H), 3. 85 (d, J=14. 6Hz, 1H), 3. 76 - 3. 65 (m, 2H), 2. 52 (ddd, J=16. 0, 9. 7, 6. 7Hz), 2. 23 (s, 3H), 2. 19 (s, 3H), I. 94 - I. 88 (m, 1H), I. 82 (s, 3H), I. 72 (dd, J=15. 2, 9. 1Hz, 2H), I. 64 (s, 3H), L 22 (s ,3H), I. 11 (s, 3H).
[0286] 实施例27制备13_[ (2' R，3' S)_3' -苯基-2' -羟基-3' - (3-氯-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (Ilk, R1=Ac, R2=3-氯-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0287]
[0288] 步骤 1
[0289] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg (0.1 mmol),樟脑磺酸9mg (0. (Mmmol), 3-氯-噻吩-2-甲醒35mg(0. 4mmol)和分子筛50mg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入2mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg(0. 08mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 79mg,收率 75%。
[0290] 步骤 2
[0291] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物67mg(0. 064mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸0. 3ml (5. 2mmol)，锌粉83mg(l. 27mmol)，于45°C油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品IIk32mg，收率57%。
[0292] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 8. 06 (d，J=7. 4Hz，2H)，7. 67 (d，J=7. 3Hz，1H)，7. 55 (t ,J=7. 6Hz, 2H), 7. 40 (d, J=4. 3Hz, 4H), 7. 22 (d, J=8. 4Hz, 1H), 7. 12 (d, J=5. 3Hz, 1H), 6. 7 7 (d, J=5. 3Hz, 1H), 6. 25 (s, 1H), 6. 05 (t, J=8. 8Hz, 1H), 5. 60 (d, J=7. 1Hz, 1H), 4. 92 (d, J =8. 9Hz, 1H), 4. 38 (d, J=8. 9Hz, 1H), 4. 33 (d, J=6. 7Hz, 1H), 4. 27 (d, J=8. 4Hz, 1H), 4. 14 ( d, J=4. 3Hz, 1H), 3. 99 (d, J=6. 0Hz, 1H), 3. 90 (d, J=14. 5Hz, 1H), 3. 76 (d, J=14. 5Hz, 1H), 3. 69 (d, J=7. 0Hz, 1H), 2. 51 (dd, J=13. I, 8. 0Hz, 1H), 2. 20 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H), I. 96 - I. 88 (m, 1H), I. 83 (s, 3H), I. 76 - I. 69 (m, 2H), I. 65 (s, 3H), I. 22 (s, 3H), I. 11 (s, 3H).
[0293] 实施例28制备13_[ (2' R，3' S)_3' -苯基-2' -羟基-3' - (4-溴-2-噻吩亚 甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (III，R1=Ac, R2=4-溴-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0294]
[0295] 步骤 I
[0296] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg (0. lmmol),樟脑磺酸9mg (0. 04 mmol), 4-溴-噻吩-2-甲醒76mg(0. 4mmol)和分子筛50mg，密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入2mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠5mg(0. 08mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 9 Img,收率 83%。
[0297] 步骤 2
[0298] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物70mg(0. 064mmol)，以3mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸0. 3ml (5. 2mmol)，锌粉83mg(l. 27mmol)，于45°C油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品II 147mg，收率79. 7%。
[0299] 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 8. 06 (d, J=7. 8Hz, 2H)，7. 68 (t, J=7. 4Hz, 1H)，7. 55 (t ,J=7. 7Hz, 2H), 7. 45 - 7. 33 (m, 4H), 7. 22 (d, J=9. 0Hz, 1H), 7. 07 (s, 1H), 6. 75 (s, 1H), 6. 25 (s, 1H), 6. 07 (t, J=8. 7Hz, 1H), 5. 62 (t, J=6. 2Hz, 1H), 4. 93 (d, J=8. 7Hz, 1H), 4. 41 - 4. 33 (m, 1H), 4. 31 (d, J=8. 7Hz, 1H), 4. 27 (d, J=8. 5Hz, 1H), 4. 16 (d, J=9. 3Hz, 1H), 4. 0 0 (d, J=5. 8Hz, 1H), 3. 88 (d, J=6. 0Hz, 1H), 3. 72 (d, J=6. 4Hz, 1H), 3. 69 (s, 1H), 2. 59 - 2. 48 (m, 1H), 2. 24 (s, 3H), 2. 19 (s, 3H), L 96 - I. 85 (m, 1H), I. 83 (s, 3H), I. 77 (dd, J=15. 5, 9 ? 2Hz, 2H), I. 65 (s, 3H), I. 23 (s, 3H), I. 11 (s, 3H) ·
[0300] 实施例29制备13-[ (2' R，3' S)-3'-苯基-2' -羟基-3' - (5-甲基-2-噻吩 亚甲基）胺-丙酰基]-巴卡丁 III (Ilm，R1=Ac, R2=5-甲基-噻吩-2-基，R3=Ph)
[0301]
[0302] 步骤 1
[0303] 在干燥反应瓶中加入化合物IV92mg(0. lmmol)，樟脑磺酸9mg(0. 04mmol)，5-甲 基-噻吩-2-甲醒30mg(0. 24mmol)和分子筛IOOmg,密封，交换氦气并用氦气球保护，最后 加入2mL无水二氯甲烧，室温搅拌条件下反应4小时。加入氰基硼氢化钠 5mg(0. 08mmol), 继续反应1小时，TLC检测原料点消失。反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离(石油醚：丙酮=5:1)得到白色固体 82mg,收率 79%。
[0304] 步骤 2
[0305] 在反应瓶中加入上述步骤1所得化合物51mg(0. 05mmol),以I. 5mL无水甲醇溶解， 室温搅拌条件下依次加入冰醋酸〇· 15ml (2. 6mmol)，锌粉52mg(0. 8mmol)，于45°C油浴中加 热10分钟后立即取出反应瓶降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷/甲 醇（20:1)混合溶剂提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品。经柱层析分离 (二氯甲烷：甲醇=40:1 - 30:1)得到白色固体产品IIm30mg，收率69%。
[0306] 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 06 (d，J=7. 2Hz，2H)，7. 68 (t，J=7. 3Hz，1H)，7. 55 (t，J=7 .6Hz, 2H), 7. 45 - 7. 32 (m, 4H), 7. 25 - 7. 19 (m, 1H), 6. 57 (d, J=3. 1Hz, 1H), 6. 47 (d, J=2. 2H