位核酸。
[0038] 在某些实施方式中，反义寡核苷酸可以源自于下列抗SMAD7反义寡核苷酸 5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC-3'（SEQ ID N0:3)。
[0039] 在本文中设想了靶向SMAD7的反义寡核苷酸可以包含混合的骨架，其中CpG对中 的胞嘧啶残基被5'-甲基胞嘧啶（缩写为Me-dC)代替。也可以在反义寡核苷酸的5'和/ 或3'末端设置甲基膦酸酯连键（缩写为MeP)。所设想的抗SMAD7反义寡核苷酸的磷酸酯 骨架可以可选择地包括1、2、3、4或更多个硫代磷酸酯键（例如硫代磷酸酯键可以代替磷酸 二酯键）。在一种实施方式中，所有磷酸酯键可以是硫代磷酸酯键。
[0040] 靶向SMAD7的示例性的反义寡核苷酸疗法包括但不限于：
[0041] 5' -GTXYCCCCTTCTCCCXYCAG-3'（SEQ ID NO :4)，其中 X 是包含选自由胞嘧啶和 5-甲基胞嘧啶所组成的组中的含氮碱基的核苷酸或2'-0_甲基胞嘧啶核苷，并且其中Y是 包含选自由鸟嘌呤和5-甲基鸟嘌呤所组成的组中的含氮碱基的核苷酸或2' -0-甲基鸟嘌 呤核苷，前提是核苷酸X或Y中的至少一个包含甲基化的含氮碱基；
[0042] 5' -GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG-3'（SEQ ID NO :5)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞苷 5' -单磷酸酯；
[0043] 5' -GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC-3'（SEQ ID NO :6)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞苷 5' -单磷酸酯；
[0044] 5' -ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZ-3'（SEQ ID NO :7)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞苷 5' -单磷酸酯并且Z是2' -脱氧鸟苷甲基膦酸酯；
[0045] 5' -ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZC-3'（SEQ ID NO :8)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞苷 5' -单磷酸酯，并且Z是2' -脱氧鸟苷甲基膦酸酯。
[0046] 在特定实施方式中，所设想的SMAD7反义寡核苷酸可以具有下列之一的序列：
[0047] 5' -GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG-3'（SEQ ID NO :9)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞苷 5' -单硫代磷酸酯；
[0048] 5' -GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC-3'（SEQ ID NO :10)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞 苷5' -单硫代磷酸酯；
[0049] 5' -ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZ-3'（SEQ ID NO :11)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞苷 5' -单磷酸酯并且Z是2' -脱氧鸟苷甲基硫代膦酸酯；
[0050] 5' -ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZC-3'（SEQ ID NO :12)，其中 X 是 5-甲基 2' -脱氧胞 苷5' -单磷酸酯并且Z是2' -脱氧鸟苷甲基硫代膦酸酯。
[0051] 例如，SEQ ID NO 9-12包括1、2、3、4或更多个硫代磷酸酯键。在一种实施方式中， SEQ ID NO 9-12的所有0,0-膦酸酯键是硫代磷酸酯键。
[0052] 药物组合物和给药途径
[0053] 含有诸如本文中所公开的那些反义寡核苷酸的针对SMAD7的反义寡核苷酸的药 物组合物，可以以剂量单位形式存在，并且可以通过任何适合的方法来制备。药物组合物应 该被配制成与其预期的给药途径相容。有用的制剂可以通过制药技术领域中公知的方法来 制备。例如，参见《Remington 制药学》（Remington's Pharmaceutical Sciences)第 18 版 (Mack Publishing Company, 1990)〇
[0054] 药物制剂优选为无菌的。除菌可以通过例如经无菌过滤膜过滤来实现。在组合物 被冻干的情况下，过滤除菌可以在冻干和重构之前或之后进行。
[0055] 肠胃外给药
[0056] 本发明的药物组合物可以被配制成用于肠胃外给药，例如配制成用于通过静脉 内、肌肉内、皮下、病灶内或腹膜内途径注射。根据本公开，水性组合物、例如含有SMAD7抑 制剂的水性药物组合物的制备，对于本领域技术人员来说将是已知的。通常，这样的组合物 可以被制备成作为液体溶液或混悬液的注射剂；也可以制备适用于在注射之前添加液体制 备溶液或混悬液的固体形式；并且也可以将剂型乳化。
[0057] 适合于注射使用的药物形式包括无菌水性溶液或分散系，包含芝麻油、花生油或 水性丙二醇的制剂，以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散系的无菌粉剂。在所有情况 下，剂型必须是无菌的，并且在存在容易的注射性能的程度上，必须是流体。它必须在制造 和储存条件下稳定，并且必须针对诸如细菌和真菌的微生物的污染作用而保存。
[0058] 作为游离碱或药理上可接受的盐的活性化合物的溶液，可以在与诸如羟丙基纤维 素的表面活性剂适合地混合的水中制备。分散系也可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物 中以及在油中制备。此外，可以使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可 以使用任何无味的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在注射剂的制备中可 以使用诸如油酸的脂肪酸。无菌注射剂型也可以是无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂 中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如作为1，3- 丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的 介质和溶剂包括水、U.S.P.的林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。在一种实施方式中，可以将 SMAD7抑制剂悬浮在包含1% (w/v)羧甲基纤维素钠和0. 1% (V/v)TWEEN? 80的载体流体 中。在常规储存和使用条件下，这些剂型含有防腐剂以防止微生物生长。
[0059] 可注射剂型例如无菌可注射水性或油性混悬液，可以按照已知技术，使用适合的 分散或润湿剂和悬浮剂来配制。一般来说，通过将各种无菌活性成分并入到含有基本分散 介质和上面列举的所需其他成分的无菌介质中，来制备分散系。本发明的无菌注射溶液可 以通过将适合溶剂中的所需量的SMAD7抑制剂并入到所需的上面列举的各种其他成分中， 然后过滤除菌来制备。在制备用于无菌注射溶液的无菌粉剂的情形中，优选的制备方法是 真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前除菌过滤过的溶液得到活性成分加上任何其他所需成 分的粉末。可注射制剂可以例如通过阻菌过滤器过滤来除菌。
[0060] 还设想了用于肌肉内注射的更浓或高度浓缩的溶液的制备。就此而言，使用DMSO 作为溶剂是优选的，因为这将导致极为快速的穿透，将高浓度的SMAD7抑制剂递送到小的 区域。
[0061] 适合在这样的溶液中使用的防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、硫柳汞等。 适合的缓冲剂包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾10、乙酸 钠、磷酸二氢钠等，其量足以将pH维持在约pH 6至pH 8之间，优选地在约pH 7至pH 7. 5 之间。适合的等渗剂是葡聚糖（dextran)40、葡聚糖70、右旋糖（dextrose)、甘油、氯化钾、 丙二醇、氯化钠等，使得眼用溶液的氯化钠当量在〇.9±0. 2%的范围内。适合的抗氧化剂 和稳定剂包括亚硫酸氢钠、偏二亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、硫脲等。适合的润湿剂和澄清剂 包括聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆282和泰洛沙泊。适合的增粘剂包括葡聚 糖40、葡聚糖70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、矿酯 (petrolatum)、聚乙二醇、聚乙稀醇、聚乙稀吡略烧酮、羧甲基纤维素等。
[0062] 在示例性实施方式中，用于针对SMAD7的反义寡核苷酸的皮下给药的药物组合物 包含诸如由SEQ ID NO :6表示的反义寡核苷酸或其可药用盐（例如钠盐）和可药用载体。
[0063] 口服给药
[0064] 在某些实施方式中，本文中设想了适用于反义寡核苷酸的口服递送的组合物，例 如包含如抗胃包衣的肠溶包衣的片剂，使得组合物可以将反义化合物递送到例如患者的结 肠。例如，这样的给药可以引起局部效应，直接将反义化合物基本上局部地施加与患者结肠 的受影响部分。在某些实施方式中，这样的给药可以显著避免反义化合物的不必要的系统 吸收。
[0065] 例如，提供了一种用于口服给药的片剂，其包含包括所公开的诸如GED-0301的反 义化合物和可药用赋形剂的颗粒（例如至少部分从颗粒形成）。这样的片剂可以用肠溶包 衣包衣。所设想的片剂可以包含可药用赋形剂，例如填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂， 以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、诸如冬青、橙子、木糖醇、山梨糖醇、果糖和麦芽糖糊 精的增味剂、以及增香剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
[0066] 在某些实施方式中，所设想的药物制剂包括颗粒内相，其包含所设想的反义化合 物例如GED-0301或可药用盐例如GED-0301和可药用填充剂。例如，可以将GED-0301和填 充剂及可选择地与其他赋形剂一起掺混，并形成为颗粒。在某些实施方式中，颗粒内相可以 使用湿法制粒来形成，例如向掺混的反义化合物和填充剂添加液体（例如水），然后将组合 物干燥、研磨和/或过筛以产生颗粒。本领域技术人员应该理解，可以使用其他过程来获得 颗粒内相。
[0067] 在某些实施方式中，所设想的制剂包括颗粒外相，其可以包括一种以上可药用赋 形剂，并且可以将它与颗粒内相掺混以形成本公开的制剂。
[0068] 本公开的制剂可以包括包含填充剂的颗粒内相。示例性的填充剂包括但不限于纤 维素、明胶、磷酸钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶体纤维素、果胶、聚丙烯 酸酯、右旋糖、纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、部分预胶化淀粉、碳酸钙等，并且包括其 组合。
[0069] 在某些实施方式中，本公开的制剂可以包括包含粘合剂的颗粒内相和/或颗粒外 相，所述粘合剂一般可以起到将药物制剂的成分保持在一起的作用。本发明的示例性粘合 剂可以包括但不限于下列粘合剂：淀粉，糖类，纤维素或诸如羟丙基纤维素的改性纤维素， 乳糖，预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，低取代羟丙基 纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，糖醇类等，并且包括其组合。
[0070] 所设想的制剂，例如包括颗粒内相和/或颗粒外相的制剂，可以包括崩解剂，例如 但不限于淀粉、纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、 玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿拉伯胶等，并 且包括其组合。例如，颗粒内相和/或颗粒外相可以包含崩解剂。
[0071] 在某些实施方式中，所设想的制剂包括包含本公开的反义化合物和赋形剂的颗粒 内相，该赋形剂选自甘露糖醇、微晶体纤维素羟丙基甲基纤维素和羟基乙酸淀粉钠或其组 合，以及颗粒外相，该颗粒外相包含一种以上的微晶体纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁 或其混合物。
[0072] 在某些实施方式中，所设想的制剂可以包括润滑剂，例如颗粒外相可以含有润滑 剂。润滑剂包括但不限于滑石、二氧化硅、脂肪、硬脂精、硬脂酸镁、磷酸钙、硅氧烷二氧化 物、硅酸钙、磷酸钙、胶体二氧化硅、金属硬脂酸盐、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、聚乙 二醇、乙酸钠、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠、氯化钠、月桂基硫酸镁、滑石和硬脂酸。
[0073] 在某些实施方式中，药物制剂包含肠溶包衣。一般来说，肠溶包衣为口服药物产生 屏蔽层，其控制药物沿着消化道被吸收的位置。肠溶包衣可以包括根据PH以不同速率崩解 的聚合物。肠溶包衣可以包括例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共 聚物、纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯 酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯 二甲酸酯和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。
[0074] 示例性的肠溶包衣包括Opadryk AMB、Acryl-EZE' Eudragifi等级。在某些实 施方式中，肠溶包衣可以包含所设想的片剂以重量计的约5%至约10%、约5%至约20%、 8至约15%、约8%至约18%、约10%至约12%或约12至约16%。例如，肠溶包衣可以包 含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物。
[0075] 例如，提供了一种片剂，其包含以重量计约0. 5%至约70%例如约0. 5%至约10% 或约1 %至约20%的反义寡核苷酸或其可药用盐（例如GED-0301)，或基本上由其构成。 这样的片剂可以包括例如以重量计约〇. 5 %至约60 %的甘露糖醇，如以重量计约30 %至约 50 %的甘露糖醇，如约40重量％的甘露糖醇；和/或以重量计约