3,4-二取代-6-苯乙基吡啶酮类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备及其应用
【技术领域】
[0001] 本申请涉及3,4-二取代-6-苯乙基吡啶酮类Hiv-I逆转录酶抑制剂以及含有所 述化合物的药物组合物作为治疗艾滋病药物和抗病毒药物中的应用，式中各个基团的定义 如权利要求书所述，同时还涉及该类化合物的制备方法。 2.
【背景技术】
[0002] 艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征（AIDS)，是由于感染人类免疫缺陷病毒（HIV) 所导致的CD4+T淋巴细胞进行性减少和免疫缺失，常伴有实质器官的炎性疾病、神经障碍和 恶性肿瘤的一种死亡率极高的临床综合症，对人类的健康和生存造成严重威胁。由于HIV 是一种变异性很强的病毒，长期服药而产生的耐药及交叉耐药等问题对艾滋病药物的研发 带来了一定的困难。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV药物是摆在 我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。
[0003] 根据艾滋病毒复制周期，逆转录酶、蛋白酶及整合酶已成为发展抗艾滋病药物的 重要靶点。其中，非核苷类逆转录酶抑制剂以其结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协 同作用等特性而备受关注。非核苷类逆转录酶抑制剂是一组与核苷无关、化学结构完全不 同的特异性抑制HIV-I逆转录酶的化合物。其通过非竞争性结合可高度抑制HIV-I病毒。 由于其作用位点不在底物结合区，因此对宿主细胞的DNA聚合酶活性不会产生影响，故毒 性很小，有很高的抗病毒选择指数。吡啶酮类抗HIV-I逆转录酶抑制剂表现了较强的抗交 叉耐药性，已成为国内外药物研究的重点。
[0004] 本申请涉及以非核苷类逆转录酶抑制剂6-苯乙基-2(1H)_吡啶酮为先导化合物， 根据生物电子等排原理和氢键作用等理论，设计出了一类相关结构的新分子，使其对HIV-I 逆转录酶具有高效的抑制活性。 3.
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供新型吡啶酮类HIV-I逆转录酶抑制剂作为治疗艾滋病药物 和抗病毒药物中的应用及此类化合物的制备方法。
[0006] 根据药物设计的相关理论，以非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂6-苯乙 基-2(1H)_吡啶酮为先导物，将3位分别用异丙基，N，N_二甲基以及卤素基团取代，考察电 性效应和立体效应对抑制逆转录酶活性的影响。将4位分别用苯酚，硫酚和苯胺等基团取 代，考察了杂原子的改变对活性的影响。与此同时，将4位饱和脂环与芳香环进行了对照。
[0007] 通过3,4位取代基的改变，研究了该吡啶酮类化合物针对HIV-I逆转录酶的构效 关系。进一步涉及对化合物的逆转录酶活性评价及此类化合物作为HIV-I逆转录酶抑制剂 的应用。
[0008] 根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I类衍生物：
[0009]
[0010] 通式 I
[0011] 其中，&为 i-Pr，N，N-二甲基，Br, I ;
[0012] R2为苯基，对-甲基苯基，环己基，环戊基，2-甲基环己基；
[0013] X为氧原子,硫原子,氮原子。
[0014] 通式I化合物中具体的化合物：4_苯基硫-3-N，N-二甲基-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮，4-苯基硫-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-苯基硫-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮，4-(4'-甲基苯基硫）-3-碘-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮，4-(4'-甲基苯基 硫）_3-漠苯乙基-2 (IH)-批陡丽，4-苯基硫苯乙基异丙基-2 (IH)-批陡丽， 4-苯基氧-6-苯乙基-3-异丙基-2 (IH)-吡啶酮，4-苯基氧-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮，4-(2'-甲基环己基氮）-3-溴-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2'-甲基环己基 氮）-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-环戊基氮-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-环 戊基氮-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-苯基氮-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮， 4-苯基氮-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-环己基氮-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶 酮，4-环己基氮-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-批陡酮。
[0015] 本发明的部分化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本 发明，但并不限制本发明的内容。 「00161 路线 1
4.【具体实施方式】
[0025] 为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。如无特殊说明，下述实施 例中"旋干溶剂"一般指"水泵减压条件下用旋转蒸发仪蒸干溶剂"。
[0026] 实施例1 :丙二酸亚异丙酯的制备（化合物1)
[0027] 52g(0. 5mol)丙二酸溶于60ml (0· 6mol)乙酸酐中，在冰水冷却搅拌下加入I. 5ml 浓硫酸，IOmin后滴加40ml (0. 55mol)的丙酮，冰浴条件下继续搅拌15min后，使其升至常 温，将混合物置于冰箱中过夜，减压抽滤得白色固体，丙酮-冰水中重结晶，收率72. 2 %。 mp :95 ~96°C (文献值 94 ~95°C )。
[0028] 实施例2 :3_氧代-4-苯基戊酸乙酯的制备（化合物2)
[0029] 100mL圆底烧瓶中加入5. 45g(37. 81mmol)丙二酸亚异丙酯，70ml二氯甲烧，6. 2ml 吡啶，冰水冷却15min后滴加7ml (52. 93mmol)苯丙酰氯，继续冷却Ih后，室温搅拌过夜。反 应液10 % HCl水溶液（50ml X 2)洗涤，水洗（50ml)，无水Na2SO4干燥。过滤，减压下蒸干得 红黑色固体，固体加入100mL无水乙醇，加热回流4h，旋干溶剂，石油醚：乙酸乙酯=50 : 1 纯化得化合物2,淡黄色油状液体，收率56. 75%。
[0030] 4匪1?(4001泡，0)(：13):3??1117.17-7.29(111，5!1，&巧1)，4.16(9,2!1，001 2(：!13)， 3. 41 (s，2H，COCH2CO)，2. 85-2. 92 (m，4H，CH2CH2Ph)，L 25 (t，3H，OCH2CH3) ·
[0031] 实施例3 :4-羟基-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备（化合物3)
[0032] 3-氧代-4-苯基戊酸乙酯5g(24. 27mmol)中加入2M氨甲醇溶液 61ml (60. 68mmol)，回流管上端加上气球密闭，加热回流6h，旋干溶剂备用。
[0033] 40ml无水乙醇中，加入I. 2g金属钠，反应完全后冷却，滴加7. 4ml (48. 8mmol)丙二 酸二乙酯，溶液变浑浊，加热回流2h，冷却后，滴加3-氧代-4-苯基戊酸乙酯氨解后乙醇溶 液，加热回流3d，出现大量白色沉淀，溶液冷却后，倾入IN HCl中出现大量固体，布氏漏斗 过滤，乙酸乙酯洗涤得目标产物，为白色固体，回收原料。收率33%。
[0034] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δρρπι12· 58(s，lH，0H)，ll. 51(s，lH，NH)，7. 18-7. 31(m， 5H，aryl)，5· 81 (s，1H，C-5-H)，4· 26 (q，2H，OCH2CH3)，2· 86-2. 90 (m，2H，CH2CH2-Ph)， 2. 69-2. 73 (m，2H，CH2CH2-Ph)，I. 26 (t，3H，OCH2CH3);
[0035] 13C NMR (10 IMHz , DMS〇-d6) ： δ ppm I 7 2. 8 2 (COOEt) ,170.57 (C-4), 161. 14(C-2). 154. 97(C-6)，140. 68,128. 78,126. 61 (aryl)，98. 53(C-3)，97. 52(C-5)， 61. 09 (OCH2CH3)，34. 54 (CH2CH2-Ph)，34. 09 (CH2CH2-Ph)，14. 58 (OCH2CH3).
[0036] 实施例4 :4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制备（化合物4)
[0037] 100mL圆底烧瓶中加入4. 7g (16. 3mmol) 4-羟基-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶 酮-3-羧酸乙酯（化合物3)，50ml无水乙腈中，14. 9g(65. 2mmol)苄基三乙基氯化铵， 6. 7ml (71. 9mmol)三氯氧磷，常温搅拌24h，溶液减压旋干，加入IOml冰水，析出大量白 色固体，布氏漏斗过滤，乙醇重结晶，干燥得到目标产物，为白色固体，收率80%，熔点 147-149°C。
[0038] MS(ESI)m/z ：306. 35[M+H]+ ；
[0039] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ ppml3· 64 (s，1H，NH)，7· 21-7. 35 (m，5H，aryl)，6· 19 (s， 1H，C-5-H)，4. 37-4. 43 (q，2H，OCH2CH3)，2. 98-3. 03 (m，2H，CH2CH2-Ph)，2. 85-2. 90 (m，2H， CH2CH2-Ph), I. 31-1. 35 (t, 3H, OCH2CH3)；
[0040] 13C 匪R(101MHz，CDCl3) : δ 卯m163. 98(⑶OEt)，162. 43(C-2)，150. 79(C-4)， 146. 37, 128. 59, 128. 50, 126. 53(aryl)，139. 70(C-6)，121. 66(C-3)，107. 64(C-5)， 61. 90 (OCH2CH3)，35. 48 (CH2CH2-Ph)，34. 99 (CH2CH2-Ph)，14. 11 (OCH2CH3) ·
[0041] 实施例5 :4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮的制备（化合物5)
[0042] 50ml圆底烧瓶中加入5g (16. 4mmol) 4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-批陡酮-3-羧酸乙 酯（化合物4)，20ml2N HC1，加热回流2天，反应完成后，冷却，加入适量的碳酸钠，析出大 量白色固体，布氏漏斗过滤，乙醇重结晶，干燥得到目标产物，为白色固体，收率72%，熔点 147-149°C。
[0043] MS(ESI)m/z ：234. 27[M+H]+ ；
[0044] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 卯ml3. 34(s，1H，NH)，7· 23-7. 34 (m，5H，aryl)， 6. 48-6. 50 (d，1H，C-3-H)，6. 08-6. 10 (d，1H，C-5-H)，3. 00-3. 05 (m，2H，CH2CH2-Ph)， 2. 87-2. 92(m，2H，CH2CH2-Ph) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) : δ ppml65· 28(C-2)，149. 66(C-4)， 148. 96, 128. 57, 128. 49, 126. 48 (aryl)，139. 78 (C-6)，116. 06(C-3)，107. 43(C-5)， 35. 01 (CH2CH2-Ph), 34. 80 (CH2CH2-Ph).
[0045] 实施例6 :4-苯巯基-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮的制备（化合物6a)
[0046] 50ml圆底烧瓶中加入2. 8g(12. Ommol) 4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮（化合 物5)，I. 3ml (13. Ommol)苯硫酸，20ml乙醇，搅拌均匀后，逐滴加入1ml三乙胺，加热回 流2天后，冷却，减压旋干溶剂，柱层析分离得到目标产物，为白色固体，收率65%，熔点 180-182。。。
[0047] MS(ESI)m/z ：308. 54[M+H]+ ；
[0048] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ ppml2· 97 (s，1H，ΝΗ)，7· 17-7. 54 (m，10H，aryl)， 5. 91 (s，1H，C-3-H)，5. 84 (s，1H，C-5-H)，2. 94-2. 98 (t，2H，CH2CH2-Ph)，2. 79-2. 83 (t，2H， CH2CH2-Ph)；
[0049] 13C NMR(101MHz，CDCl3) : δ ppml64· 77(C-2)，156. 66(C-4)，147. 82, 135. 53， 129. 89, 128. 53, 128. 46, 126. 30,116. 05,110. 60(aryl) , 140. 04 (C-6) , 107. 31 (C-3), 104. 38 (C-5), 34. 84 (CH2CH2-Ph), 34. 64 (CH2CH2-Ph).
[0050] 4-对甲基苯巯基-6-苯乙基-2 (IH)-批陡酮的制备（化合物6b)
[0051] 使用如上例6方法，以对甲基苯硫酚为反应物得化合物6b，为白色固体，收率 62 %，熔点 104-106 °C。
[0052] MS(ESI)m/z ：322. 42 [M+H]+, 344. 43[M+Na]+ ；
[0053] 1H NMR(400MHz，CDC13) : δ ppml2· 96(s, ΙΗ,ΝΗ) ,7. 17-7,42(m, 10H，aryl) ,5. 87(s， 1H，C-3-H)，5. 83 (s，1H，C-5-H)，2. 93-2. 97 (t，2H，CH2CH2-Ph)，2. 78-2. 82 (t，2H，CH2CH2-Ph)， 2. 43(s,3H, CH3-Ph)；
[0054] 13C NMR(101MHz, CDCl3) ： δ ppml64. 82(C-2) , 157. 20 (C-4) , 147. 70, 140. 10, 135. 60,130. 67,128. 54,128. 43,126. 26,125. 00(aryl),140.25 (C-6),110.31 (C-3), 104. 18 (C-5)，34. 76 (CH2CH2-Ph)，34. 62 (CH2CH2-Ph)，21. 35 (CH3-Ph).
[0055] 实施例7 :4-苯基硫-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮的制备（化合物7a)
[0056] 0· 61g(2mmol)4_苯巯基-6-苯乙基-2(1H)_批陡酮（化合物6a)溶于IOml无水 四氢呋喃后，加入〇. 47g (2. lmmol) NIS，避光常温搅拌12h后，旋干溶剂，柱层析分离得到目 标化合物7a，为白色固体，收率91 %，熔点225-227°C。
[0057] HRMS (ESI)m/z ：434. 0071 [M+H]+ ；
[0058] 4匪1?(4001泡，0150-(16):3??11111.85(8，1!1，顺），7.01-7.57(111，10!1，3巧1)， 5· 06 (s，1H，C-5-H)，2· 66-2. 68 (t，2H，CH2CH2-Ph)，2· 52-2. 57 (t，2H，CH2CH2-Ph);
[0059] 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) : δ ppml59· 90(C-4)，158. 29(C-2)，153. 39,140. 33， 135. 66, 130. 73, 130. 62, 130. 33, 128. 73, 126. 57 (aryl) , 148. 02 (C-6) , 107. 17 (C-5), 102. 16 (C-3), 34. 12 (CH2CH2-Ph), 34. 07 (CH2CH2-Ph).
[0060] 4-(4'-甲基