一种埃索美拉唑镁的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑镁是奥美拉唑S-旋光异构体，是一种质子栗抑制剂，通过抑制胃壁细 胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸 相关疾病。为第一个上市的光学纯质子栗抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003年在欧洲上 市；镁盐则可用作口服制剂，2000年在欧洲上市。与奥美拉唑相比，它具有强烈而持久的酸 抑制作用，24 h内胃液pH大于4的时间百分比为50% (奥美拉唑为34% )，对胃黏膜也有 一定保护作用，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。目前，现有报道中埃索美拉唑镁合 成路线，但都存在生产周期长，成本高，操作困难，环境污染严重等不足，其中收率低是最严 重的问题，摩尔收率大多小于80%，有的工艺路线摩尔收率仅为50%左右。
【发明内容】
[0003] 本发明为克服上述不足，对埃索美拉唑镁合成工艺和参数条件进行了改进，以埃 索美拉唑为起始原料，采用超声微波协同化学反应合成埃索美拉唑镁，和现有技术相比，收 率与纯度显著提高，生产周期缩短，成本降低，有机溶剂使用量减少，利于环保且不需要严 格无水条件与惰性气体保护。
[0004] 技术方案： 一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括如下步骤： 第1步、将埃索美拉唑粗品用无水甲醇溶解，加入镁粉与二氯甲烷，超声微波作用下加 热搅拌使反应成盐； 第2步、将第1步得到的料液进行过滤，滤液减压浓缩得到固体残余物，向固体残余物 中加入用有机溶剂，搅拌下进行洗涤，滤出得到固体； 第3步、将第2步得到的固体用醇-水混合溶液处理，然后倒入水中搅拌、过滤、洗涤， 所得湿品减压干燥，即得埃索美拉唑镁产品。
[0005] 所述的第1步中，加入无水甲醇的重量为埃索美拉唑粗品重量的2~10倍，优选 为2倍；加入镁粉的重量为埃索美拉唑粗品重量的1~6倍，优选为1. 2倍；加入的二氯甲 烷的重量是埃索美拉唑粗品重量的〇. 05~0. 2倍。
[0006] 所述的第1步中，选择超声频率10~40KHz，优选为25KHz ;微波频率900M~ 3000MHz，优选为2450MHz ;加热的温度为30~60°C，优选为40~45°C。
[0007] 所述的第2步中，有机溶剂选自乙腈、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、石油 醚、正己烷中的一种或几种的混合，优选为丙酮、乙腈；每克原料需加入4~20毫升有机溶 剂，优选为5倍；洗涤时间为1~10小时，优选为1~2小时。
[0008] 所述的第2步中，减压浓缩的温度为30~40°C，优选为35°C ;搅拌下洗涤的温度 为10~40°C，优选为30°C。
[0009] 所述的第2步中，醇的种类为甲醇、乙醇、正丁醇中的一种或几种混合溶剂，优选 为甲醇；干燥的温度为30~60°C，优选为45°C。
[0010] 有益效果 (1)本发明对埃索美拉唑镁合成工艺和参数条件进行了改进，以埃索美拉唑为起始原 料，采用超声微波协同化学反应合成埃索美拉唑镁，和现有技术相比，收率与纯度显著提 高，生产周期缩短，成本降低，有机溶剂使用量减少，利于环保且不需要严格无水条件与惰 性气体保护。
[0011] (2)本发明制备得到的埃索美拉唑镁光学纯度大于99. 9%;各项杂质均不超过 0. 1%，且性状稳定，滤液经简单处理即可回收再用，有利于环保。
[0012]
【具体实施方式】
[0013] 发明实施方案所提到的关键设备如下：超声微波化学反应合成器：超声频率10~ 40KHz，微波频率900M~2450MHz ;(典型生产厂家：南京先欧仪器制造有限公司）以上设 备市场均有销售，并不限于典型生产厂家，只要技术指标能够达到要求，均可用来实现本发 明。
[0014] 实施例1 将 3. 6g(0. 15mol)镁粉，42. 0 g(0. 12mol)埃索美拉唑和 5ml(0. 078mol)二氯甲烷，加 入到300ml甲醇中，选择不同的超声频率，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热 到40~45 °C，搅拌lh，过滤。滤液35 °C减压蒸馏至干。加入400ml丙酮在30°C下搅拌 1小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体溶解在200ml甲醇中，加入10ml 7K，在30°C下 搅拌0. 5小时，然后将反应液倒入1000ml冰水(约0~1°C )中，搅拌1小时，抽滤，300ml水 洗涤。烘干。
[0015]
[0016] 实施例2 将 72g(3.00mol)镁粉，100ml(1.56mol)二氯甲烷和 840.0g(2.4mol)埃索美拉唑， 加入到5L甲醇中，选择超声频率25KHz，选择不同的微波频率，在超声微波协同作用下 加热到45°C搅拌2h，过滤。滤液35°C减压蒸馏至干。加入5L丙酮在35°C下搅拌2小 时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体溶解在3L甲醇中，加入200ml水，在25~35°C 下搅拌1小时，然后将反应液倒入15L冰水中，搅拌2小时，抽滤，5L水洗涤。烘干。
[0017] 对照例1 与实施例1的区别在于：未采用超声微波辅助反应。
[0018]将 3. 6g(0. 15mol)镁粉，42. 0 g(0. 12mol)埃索美拉唑和 5ml(0. 078mol)二氯甲 烷，加入到300ml甲醇中，加热到40~45 °C，搅拌lh，过滤。滤液35 °C减压蒸馏至干。加 入400ml丙酮在30°C下搅拌1小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体溶解在200ml甲醇 中，加入10ml水，在30°C下搅拌0. 5小时，然后将反应液倒入1000ml冰水(约0~1°C)中， 搅拌1小时，抽滤，300ml水洗涤。烘干。最终产物产率80%，纯度98. 3%，最大单杂0. 12%。 可以看出，通过进行超声微波辅助反应，可以显著地提高反应纯度和收率。
[0019] 实施例3 将 3.5g(0. 15mol)镁粉，5ml(0.078mol)二氯甲烷和 42.0g(0. 12mol)埃索美拉唑，加 入到280ml甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到 45°C搅拌lh，过滤。滤液35 °C减压蒸馏至干。加入400ml有机溶剂在30°C下搅拌1小时。 抽滤，再采用少量相同的有机溶液进行洗涤。将得到的固体溶解在200ml甲醇中，加入10ml 水，在30°C下搅拌0. 5小时，然后将反应液倒入1000ml冰水中，搅拌1小时，抽滤，300ml水 洗涤。烘干。
[0020]
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[0021] 实施例4 将 70g(2.92mol)镁粉，100ml(1.56mol)二氯甲烷和 840.0 g(2.4mol)埃索美拉唑，加 入到6000ml甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热 到45 °C搅拌2h，过滤。滤液35 °C减压蒸馏至干。加入5000ml乙腈在35°C下搅拌1小时。 抽滤，少量乙腈洗涤。将得到的固体固体溶解在3000ml乙醇中，加入200ml水，在35°C下搅 拌0. 5小时，然后将反应液倒入15000ml冰水中，搅拌1小时，抽滤，5000ml水洗涤。烘干。 最终产物产率88%，纯度99. 7%，最大单杂0. 03%。
[0022] 实施例5 将 7. 2g(0. 30mol)镁粉，84. 0 g(0. 24mol)埃索美拉唑和 9ml(l. 40mol)二氯甲烷，加 入到500ml甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到 40-45 °C，搅拌lh，过滤。滤液35 °C减压蒸馏至干。加入700ml丙酮在30 °C下搅拌1小 时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体固体溶解在400ml甲醇中，加入20ml 7K，在30°C下 搅拌0. 5小时，然后将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌1小时，抽滤，500ml水洗涤。烘干。 最终产物产率88%，纯度99. 9%，最大单杂0. 01%。
[0023] 实施例6 将 7. 2g(0. 30mol)镁粉，10ml (1. 56mol)二氯甲烷和 84. 0 g(0. 24mol)埃索美拉唑，加 入到400ml乙醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到 45°C搅拌3h，过滤。滤液35°C减压蒸馏至干。加入600ml丙酮在35°C下搅拌3小时。抽 滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体固体溶解在300ml甲醇中，加入20ml水，在25-35°C下搅 拌1小时，然后将反应液倒入1500ml冰水中，搅拌2小时，抽滤，500ml水洗涤。烘干。最终 产物产率89. 0%，纯度99. 7%，最大单杂0. 02%。
[0024]实施例7 将35. lg(l. 5mol)镁粉，50ml二氯甲烷和420. lg埃索美拉唑，加入到3L甲醇中，选择 超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到45°C搅拌4h，过滤。滤 液35°C减压蒸馏至干。加入4L乙酸乙酯在30°C下搅拌3小时。抽滤，少量乙酸乙酯洗涤。 将得到的固体固体溶解在2L甲醇中，加入100ml水，在30°C下搅拌2小时，然后将反应液倒 入10L冰水中，搅拌2小时，抽滤，3L水洗涤。烘干。最终产物产率88%，纯度99. 5%，最大单 杂 0? 05%。
【主权项】
1. 一种埃索美拉唑镁制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 第1步、将埃索美拉唑粗品用无水甲醇溶解，加入镁粉与二氯甲烷，超声微波作用下加 热搅拌使反应成盐； 第2步、将第1步得到的料液进行过滤，滤液减压浓缩得到固体残余物，向固体残余物 中加入用有机溶剂，搅拌下进行洗涤，滤出得到固体； 第3步、将第2步得到的固体用醇-水混合溶液处理，然后倒入水中搅拌、过滤、洗涤， 所得湿品减压干燥，即得埃索美拉唑镁产品。2. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁制备方法，其特征在于：所述的第1步中，加入 无水甲醇的重量为埃索美拉唑粗品重量的2~10倍；加入镁粉的重量为埃索美拉唑粗品重 量的1~6倍；加入的二氯甲烷的重量是埃索美拉唑粗品重量的0.05~0.2倍。3. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁制备方法，其特征在于：所述的第1步中，选择 超声频率10~40KHz ;微波频率900M~3000MHz ;加热的温度为30~60°C。4. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁制备方法，其特征在于：所述的第2步中，有 机溶剂选自乙腈、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种或几种的混 合；有机溶剂的体积为投料重量的4~20倍；洗涤时间为1~10小时。5. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁制备方法，其特征在于：所述的第2步中，减压 浓缩的温度为30~40°C ;搅拌下洗涤的温度为10~40°C。6. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁制备方法，其特征在于：所述的第2步中，醇的 种类为甲醇、乙醇、正丁醇中的一种或几种混合溶剂；干燥的温度为30~60°C。
【专利摘要】本发明提供了一种埃索美拉唑镁盐的制备方法。该方法通过埃索美拉唑与镁粉在超声微波协同作用下在无水甲醇中反应，得到的成盐反应液经过滤、减压浓缩，最后加入有机溶剂进行洗涤，再用水洗涤、干燥，得埃索美拉唑镁盐产品。应用本法制备埃索美拉唑镁，在成盐反应操作中无需严格无水，生产周期大为缩短，操作简单、成盐完全，收率可达87％～？95％；更为重要的是反应过程中甲醇和有机溶剂可循环套用，降低了生产成本，并具有较高的环保价值。此外，应用本发明方法所得的埃索美拉唑镁产品纯度更高，质量更易控制。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105153117
【申请号】CN201510596986
【发明人】孙捷, 姚庆强, 汪海洋
【申请人】山东省医学科学院药物研究所
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月18日