一种多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶的制备及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶的制备及其在化妆品、载药等方面的应用。
【背景技术】
[0002]水凝胶是一种主链或支链含有大量亲水性基团并吸附有大量水分的具有三维网状结构的交联聚合物。根据对外界刺激响应的特性，可将水凝胶分为普通水凝胶和智能水凝胶。近年来，随着智能水凝胶的发展，可注射水凝胶作为一种新型水凝胶成为水凝胶研究中的热点之一。所谓可注射水凝胶是指注射前为流动的液体，通过注射器注入皮下组织或者肌肉组织以后，在注射部位原位凝胶化，形成具有一定空间结构和强度的水凝胶。由于其形成机制是利用高分子材料对外界刺激(比如PH值、温度、离子浓度等)的响应，使聚合物在生理环境下发生状态或构象的变化，完成溶液向凝胶的转化过程。因此，这类水凝胶在生理条件下较强的实用性受到了研究者的广泛关注。在化妆品行业，由于水凝胶中含有大量的水分，且具有良好的保湿性能，所以水凝胶可用于面膜、粉底霜等。在组织工程领域，可注射水凝胶类材料也适应了做微创伤技术发展的要求，具有微创伤修复组织缺损或畸形、组织损伤小，不破坏修复区血供、操作简便易行等优点，具有良好的应用前景。尤其需要说明的是，可注射水凝胶在负载药物方面的应用，可注射水凝胶由于可以避免外科手术风险而被广泛研究，可注射水凝胶负载药物可以缓慢释放药物，从而达到减少给药次数，降低毒副作用并减轻病痛的目的，通过调节水凝胶的结构，还可以调控药物释放的速率，达到最佳的治疗效果。因此水凝胶药物载体十分适用于局部注射治疗肿瘤等疾病
[0003]—种理想的可注射水凝胶，常需具备以下几个条件:(I)注射前能保持低粘度溶胶状，易于注射；(2)注射后凝胶化立即发生，并在短时间内完成；(3)凝胶可生物降解或可逐渐溶解，降解产物是可生物吸收的；(4)凝胶自身及其降解产物都具有良好的生物相容性；(5)对于药物缓释体系需满足所载药物呈现一定的缓释规律等。
[0004]羟丙基纤维素是一种天然的高分子材料，呈白色或稍带黄色或灰色的颗粒或纤维性粉末状，具有低毒性、良好的生物相容性和生物降解性等特点。此外，羟丙基纤维素还可用作药物的赋型剂。与传统的淀粉赋型剂相比，其成型性好，抗霉变性能提高。由于可使药片崩解率提高，易为人体吸收，因此提高了药物的疗效。热塑性、成膜性均好，在化妆品中可用它作乳化剂、被膜剂、悬浊剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、成膜剂等，如应用到香波、浴液及乳液和固发胶等制品。牛血清蛋白，又称第五组分，是牛血清中的一种球蛋白，包含583个氨基酸残基，分子量为66.430kDa，等电点为4.7。牛血清白蛋白在生化实验中有广泛的应用:(1)用于生化研究、遗传工程和医药研究；(2)用作医药保健食品、调味品；(3)维持渗透压、PH缓冲、载体作用；(4)在PCR体系中有助于Taq酶的稳定性及活性，可以提高PCR的效率等。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题是提供一种多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶、制备及其应用。该水凝胶具有PH敏感特性，能在人体生理条件下完成溶液-凝胶的转变过程。凝胶制备和载药的工艺简单并且环保，所制备的凝胶具有良好的保湿性能、生物相容性和生物降解性，能在较长时间内缓释药物。
[0006]本发明提供的多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶，其组分为:牛血清蛋白、松香基羟丙基纤维素和水。
[0007]本发明中，水凝胶中牛血清蛋白的质量分数为1% -20%，其中优选为2% -19%,最优选为3% -18% ;松香酸基羟丙基纤维素的质量分数为0.1% -15%，其中优选为0.2% -14%，最优选为0.3% -13% ;牛血清蛋白和松香基羟丙基质量比为1-10，其中优选为2-9，最优选为3-7。
[0008]本发明中，载药水凝胶中所载药物的浓度为:盐酸阿霉素浓度为20-3200 μ g/ml，优选为 200-3000 μ g/ml，最优选为 250-2800 μ g/ml。
[0009]本发明所述的多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶的制备方法，具体步骤如下:
[0010]松香基羟丙基纤维素的合成:
[0011](I)将约5.0g(0.015mol)羟丙基纤维素溶解在125ml 二甲基乙酰胺中，边加热边搅拌，至获得完全溶解的透明的羟丙基纤维素溶液。
[0012](2)将2.84g(0.015mol)对甲基苯磺酰氯、4.50g(0.015mol)松香酸加入羟丙基纤维素溶液中，该反应在氮气保护下反应24h，温度是70°C。为了使反应充分、完全，要边加热边搅拌。
[0013](3)将反应所得的产物在500ml乙醚中沉淀，并用250ml乙醚清洗3次。
[0014](4)将所得的沉淀在真空干燥箱中干燥，设置温度是60°C。
[0015]可注射水凝胶的形成:
[0016](I)将牛血清蛋白溶解在去离子水中，制得质量分数是10%的透明的牛血清蛋白溶液。
[0017](2)将制得的松香基羟丙基纤维素溶解在去离子水中，制得质量分数是10%的松香基羟丙基纤维素溶液。
[0018](3)将牛血清蛋白溶液和松香基羟丙基纤维素溶液在40°C下以不同的比例混合，并用盐酸调节体系的PH，可得多孔渗水的三维网状结构的水凝胶。
[0019]载药水凝胶的形成:
[0020](I)将盐酸阿霉素溶于水，配成浓度是100-8000 μ g/ml的盐酸阿霉素溶液。
[0021](2)将步骤(I)和步骤(2)所得的溶液混合，并加入盐酸阿霉素溶液。混合液于40°C恒温，10-60min形成载药水凝胶。载药水凝胶中盐酸阿霉素浓度为20-3200 μ g/ml，优选为 200-3000 μ g/ml，最优选为 250-2800 μ g/ml。
[0022]本发明具有以下优点:
[0023](I)本发明所述水凝胶的原料为来源广泛地羟丙基纤维素和牛血清蛋白，成本低廉，所获得的水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性。
[0024](2)本发明所述制备水凝胶的方法只需通过一定温度加热，工艺简便，制备过程方便快捷，绿色环保，生物安全性得以保持，有望用于大规模生产。
[0025](3)本发明所述的水凝胶的制备，可通过调节牛血清蛋白溶液和松香基羟丙基纤维素溶液的比例、PH值等来控制形成凝胶的快慢。
[0026](4)本发明所述的水凝胶，含水量高，且保湿性能良好，可用于化妆品行业。
[0027](5)本发明制备的水凝胶具有触变性，可用于局部注射(包括但不局限于瘤内注射)治疗恶性肿瘤等疾病。
[0028](6)本发明所述载药水凝胶的制备，载药方法简单，载药量高。
[0029](7)本发明所制备的载药水凝胶，能够通过调控固含量和缓冲液的pH值来控制药物的释放速率。
【附图说明】
[0030]图1为多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶的SEM图。
[0031]图2为多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶的保湿性能图。
[0032]图3为载药水凝胶的体外药物释放图。
【具体实施方式】
[0033]下面结合附图及实施例对本发明作进一步说明:
[0034]实施例1
[0035](I)将牛血清蛋白溶解在去离子水中，制得质量分数是10%的透明的牛血清蛋白溶液。
[0036](2)将制得的松香基羟