一种治疗肺癌药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)肺癌的4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基）喹唑啉的新的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼，英文名为Gefitinib，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧 基-6-(3-吗啉基丙氧基）喹唑啉。是由Astra Zeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物， 它是一种口服选择性表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2002年首次于日本上 市，用于治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年经美国FDA批准，成为经铂类抗癌 药和多西紫三醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。2005年2月25 日经国家食品药品监督管理局（SFDA)批准正式在中国上市，商品名为Iressa(易瑞沙），用 于治疗不适合化疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线用药。
[0003] 其具体的结构式为：
[0005] 根据已发表的文献，得到以下几条吉非替尼的合成路线：
[0006] Wang J. Q.等人（Bioorg. Med. Chem. Lett.，2006,16 (15) :4102-4106)发表了制备 一条吉非替尼的合成路线，该路线以异香兰素为起始原料，通过氰化，成醚，硝化，还原，水 解，环合，氯代以及胺化，最后得到目的产物。该路线的缺点是反应步骤较长，氰基的水解比 较难控制，不可避免有酸的副产物产生。
[0007]
[0008] Boschelli D.H.等人（J. Med. Chem.，2001，44(23) :3965-3977)发表了 一篇以 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料制备吉非替尼的合成路线，文献中先引入4-位的 烷基侧链，接着硝化，还原氨化，关环，卤代，胺化，最后引入吗啡啉环共六个步骤，合成吉非 替尼。该合成路线的缺点是起始原料较为昂贵，增加工业生产的成本，而且吗啡啉侧链分两 步引入，增加了反应步骤，降低了反应总产率。
[0010] Gibson K. H. (Biorg. Med. Chem. Lett.，1997, 7 (21) :2723-2728)等人报道了以 6， 7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线，该合成路线先选择性地脱去6-位甲氧基上的 甲基，然后对羟基进行保护，接着卤代，胺取代，水解，最后引入烷基侧链，得到最终产物。该 路线具有反应原料不容易得到，选择性的脱掉6-位甲氧基以及羟基进行保护和脱保护处 理较为繁杂，并且使得反应路线过长，收率降低等缺点。
[0011]
[0012] 吉民等人在专利CN101148439中报道了一种以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为 起始原料制备吉非替尼的路线。该路线首先进行醚化，再硝化，硝基还原，成环，氯化，最后 胺化的步骤，制得目标产物。该反应具有原料易得，操作简单的优点，但是硝化反应结束后 会产生大量废酸，严重污染环境。
[0014] 因此，本领域尚需要合成路线短，实验操作简单，并且环境友好，原子经济性高，收 率效果好的吉非替尼制备新方法，使之更适用于工业化生产。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是提供一种合成路线短，实验操作简单，并且环境友好，原子经济性 高，收率效果好的吉非替尼制备方法。
[0016] 本发明的第一方面，提供了一种如下式（III)所示的化合物：
[0017]
[0018] 在另一优选例中，所述方法包括步骤：
[0020] (1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物与氧化剂反应，得到式（III)化合物。
[0021] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢 呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烧、正己烧、乙腈、丙腈，优选二氯甲烷。
[0022] 在另一优选例中，所述的氧化剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过 氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠，优选地， 所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
[0023] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的反应温度为-20~50°C，优选-10~ 40 Γ 〇
[0024] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的式（II)化合物和氧化剂的摩尔比为 1:1 ~3〇
[0025] 本发明的第二方面，提供了一种式（IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0027] (2)在惰性溶剂中，用式（III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式（IV)化合物。
[0028] 在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醇、异丙醇、1-甲氧 基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选1-甲氧基-2-丙醇，乙醇，或其组合。
[0029] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，反应温度为40~130°C，优选60~130°C。
[0030] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，所述的式（III)化合物和醋酸甲脒试剂的摩 尔比为1:1~5。
[0031] 本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式（III)化合物的用 途，用于制备式（I)化合物（吉非替尼）。
[0032] 本发明的第四方面，提供了一种式（I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0033]
[0034] (2)在惰性溶剂中，用式（III)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到式（IV)化合物； 和
[0035] 用式（IV)化合物制备式⑴化合物。
[0036] 在另一优选例中，所述的式（III)化合物是通过以下方法制备的：
[0038] (1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物与氧化剂反应，得到式（III)化合物。
[0039] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0041] (3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式（IV)化合物和氯化试剂反应，得到式 (V)化合物。
[0042] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢 呋喃，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亚砜，或其组合。
[0043] 在另一优选例中，所述的二氯亚砜同时作为溶剂和反应物使用。
[0044] 在另一优选例中，所述的步骤（3)中，反应温度为50~120°C，优选60~100°C。
[0045] 在另一优选例中，所述的步骤（3)中，所述的式（III)化合物和氯化试剂的摩尔比 为1:1~10〇
[0046] 在另一优选例中，所述的步骤（3)中，所述的式（III)化合物和催化剂的摩尔比为 1:1 ~3〇
[0047] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯 亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，优选二氯亚砜。
[0048] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙 基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2, 6-二甲基吡啶，2, 2, 6, 6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优 选 DMF0
[0049] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的反应温度为50~120°C，优选60~ IOOtCo
[0050] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0052] (4)在惰性溶剂中，用式（V)化合物和式（VI)化合物反应，得到式（I)化合物。
[0053] 在另一优选例中，在所述步骤（4)中，所述的惰性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、 异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选乙醇、异丙醇，或其组合。
[0054] 在另一优选例中，所述的步骤（4)中，所述的式（V)化合物和式（VI)化合物的摩 尔比为1:1~3。
[0055] 在另一优选例中，在所述步骤（4)中，所述的反应温度为20~120°C，优选40~ IOOcC0
[0056] 在另一优选例中，在所述步骤（3)结束后，产物不进行纯化，直接用于所述步骤 ⑷。
[0057] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相