抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及抗丙肝病毒药物索氣布韦中间体制备方法。
【背景技术】
[0002] 索氣布韦是吉利德法莫赛特有限责任公司开发的新一代抗病毒药物，其结构式如 下。
[0003] 化合物9和11是合成索氣布韦重要中间体，目前CN101437524B报道化合物9合 成方法巧日路线1)，从中间体9合成中间体11的方法见CN102858790A。
[0004] 该反应存在反应路线长，化合物（9)制备存在反应不彻底，反应选择性低等问题， 导致整条路线生产成本和原料成本较高。
【发明内容】
[0005] 为了解决现有问题存在的反应路线长，产业化制备化合物9和11成本高问题，本 发明发明人通过下面的技术方案实现：
[0006] 本发明的整体构思是围绕合成索氣布韦的两个重要中间体9和11，通过采用相同 的起始物料化合物I(化合物I中R为氨W及苯甲酯基，娃酸保护基）分别与丙締腊，丙烘 腊，丙烘酸醋，丙締酸醋发生加成反应并关环后得到中间体（VII，V，IV，II)，中间体IV通过 氣代开环制备得到化合物11 (路线4)，中间体II通过氣代开环后进一步氧化制备得到化 合物11 (路线5)，中间体VII通过氣代开环后制备中间体VIII，中间体VIII通过上苯甲酯 保护基团制备得到中间体IX，IX进一步氧化制备得到化合物9 (路线3所示）；中间体V通 过氣代开环后制备得到中间体VI，中间体VI进一步氧化制备得到中间体9 (路线2所示)。
[0007] 而氣代过程中，我们发现文献（J.化g.化em.Vol. 38,No. 3,1973)报道的化合物4b 的氣化方法应用到本发明的中间体（VII，V，IV，II)时都没发生反应，进一步探索氣化方法 的过程中我们发现采用加入苯并-18-冠-6-酸后反应能够进行，而进一步采用甲苯带水 后，反应可W有效避免径基替代氣的副反应。
[0008] 为了更好的理解本发明，W下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是， W下实例并非是对本发明范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可W根据本文说明，在 本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，运些修正和改变也纳入本发明的范 围。
[0009] 实例1(化合物IV的制备） 500血反应瓶中加入化合物I94g和丙烘酸甲醋42g，50%的乙醇溶剂250血，1,8-二 氮杂二环十一碳-7-締152g，升溫回流反应4小时后，降溫至室溫，浓缩溶剂至一半后缓慢 滴加异丙醇100血后析出晶体，过滤，滤饼真空干燥5小时后得1IOg白色固体，收率91. 7%， 纯度 98%。H-NMR(MeOD400MHz) : 5 1. 64 (3H，S)，3. 49-3. 54 (1H，dd)，3. 58-3. 63 (1H，dd)， 4. 05-4. 09 (1H，dd)，4. 33 (1H，d)，5. 90 (1H，S)，6. 05 (1H，d)，7. 76 (1H，d)。
[0010] 实例2 (化合物11的制备） 500血反应瓶中加入化合物IV80g，氣化钟19. 31g，DMF160血，甲苯160血，苯 并-18-冠-6-酸Ig,共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降溫至室溫，缓慢滴 加1，4-二氧六环200血，析出针状结晶，冷却至5-10 °C，过滤，滤饼用乙酸乙醋200血 打浆1小时过滤，45°C真空干燥5小时得白色针状晶体80g，收率92. 3%，纯度98. 5%。 H-Mffi(DMS〇-d6):Sll.44〇3r，s，lH，NH)，7.95(d，lH)，5.97(d，lH)，5.64(d，lH)， 3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)。
[0011] 实例3 (化合物V的制备） 500血反应瓶中加入I80g，N，N-二甲基乙酷胺240血，控制溫度15-20°C加入丙烘 腊40g，大约1. 5小时，体系变成深红栋色，加入48%氣化氨50血，水10血，20-25°C反应 2小时，加入缓慢滴加1，4-二氧六环80血，析出结晶性固体（V) 85g，收率84%，纯度97%。 H-NMR(DMSO-dg) ： 5 1. 63 (s，3H)，1. 72 (d，1H)，3. 39 (dd，2H)，3. 88 (s，1H)，4. 53 (d，1H)， 4. 95 (s，lH) ,5.47 (s，lH) ,5.71 (s，lH) ,4.95 (s，lH) ,6.55 (m，lH)。
[0012] 实例4 (化合物VI的制备） SOOmL反应瓶中加入化合物V80g，氣化钟19. 31，DMF240mL，甲苯160mL，苯 并-18-冠-6-酸Ig,共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降溫至室溫，缓慢滴加正庚 烧160血，析出针状结晶，冷却至5-10°C，过滤，45°C真空干燥5小时得白色固体70g，收 率81%，纯度98%。护醒3(]\1600 4001化）：11.44化'，8，1扎畑），7.95((1，1巧，5.97((1，1巧， 5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)，3. 83 (S，1H)。 阳〇1引实例5 (化合物9的制备） SOOmL反应瓶中加入化合物VI80g，化晚240mU滴加苯甲酯氯140g，20至30°C反应 5小时，停止反应，降溫至室溫，浓缩溶剂，加入二氯甲烧400g升溫40°C降溫析出固体，冷 却至5-10°C，过滤，45°C真空干燥5小时得白色固体145g，收率82. 2%，纯度98. 5%。HNMR (CDC13)): 5 1.49 (d，3HJ=22.4Hz，CH3) ,4.64 (dd，lH，J=3.44,12.9Hz，H-5') ，4. 73 (d，lH，t9. 5Hz,H-4' )，4.90 (dd,IH, 4，12. 7Hz,H-5a' )，5. 56 (dd，1HJ=8.6，20.7Hz,H-3' )，6.52 (d，IH，J=18.0Hz,H-I' ) ,7.47-7.57 (m， 7H，Ar)，7.62-7. 71 (m，3H，Ar)，7.89 (d，2H，t6.9Hz)，8.07-8. 11 (m，5H,Ar) ，8. 67 化s，IH，NH)。
[0014] 实例6 (化合物VII的制备） 500血反应瓶中加入I94g，N，N-二甲基乙酷胺188g，控制溫度15-20°C加入丙締腊 29邑，大约1. 5小时，体系变成深红栋色，加入48%氣化氨40血，水10血，20-25°C反应2小 时，加入缓慢滴加1,4-二氧六环120g，析出结晶性固体（VII)IOlg,收率84%，纯度98%。 H-NMR(DMSO-dg) ： 5 1.63(s,3H) ,1. 72(d,IH), 3. 39 (dd, 2H), 3. 55-3. 70 (m, 2H), 3. 88 (s，lH)，4. 53 (d，lH) ,4.95 (s，lH) ,5.47 (s，lH) ,5.71 (s，lH) ,4.95 (s，lH) ,6.55 (m，lH)。
[0015] 实例7 (化合物VIII的制备） 1000血反应瓶中加入化合物VII120g，氣化钟30g，N，N-二甲基甲酯胺250血，甲苯 250mU苯并-18-冠-6-酸Ig,共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降溫至室溫，缓慢 滴加正庚烧250mU析出针状结晶，冷却至5-10°C，过滤，45°C真空干燥5小时得白色固体 (￥111)95邑，收率73〇/〇，纯度98〇/〇。护醒3(]\16〇0 4001化）：5 11.44化'，8，1扎畑），7.95((1， 1H)，5. 97 (d，1田，5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 55-3. 70 (m，2H)，3. 63-3. 60 (m，1H)， 1.23(d，3H)，3. 83 (s，lH)。
[0016] 实例8 (化合物IX的制备） 1000血反应瓶中加入化合物VIII120g，化晚360血，滴加苯甲酯氯210g，20至30°C反 应5小时，停止反应，降溫至室溫，浓缩溶剂，加入二氯甲烧600血升溫40°C降溫析出固体， 冷却至5-10°C，过滤，45°C真空干燥5小时得白色固体230g，收率88%，纯度98%。HNMR (CDC13)): 5 1.49 (d，3H) ,3. 55-3. 70(m，2H)，4.64 (dd，lH)，4. 73 (d，lH)，4.90 (dd,IH)，5.56 (dd，IH)，6.52 (d，IH) ,7.47-7.57 (m，TH)，7.62-7.71 (m，3H) ，7. 89 (d，2H)，8. 07-8. 11 (m，5H)，8. 67 化s，IH)。
[0017] 实例9 (化合物9的制备） 500血反应瓶中加入化合物IX120g，Mn〇2 260g，甲苯600血，室溫反应2小时，过滤，浓 缩至约200血，浓缩溶剂，加入二氯甲烧500升溫40°C降溫析出固体，冷却至5-10°C，过滤， 45°C真空干燥5小时得白色固体lOOg，收率84%，纯度98. 7%。HNMR(CDCls)) : S1.49 (d，3H)，4.64 (dd，lH)，4.73 (d，lH)，4.90 (dd, 1H)，5.56 (dd，1H)，6.52 (d，IH) ,7.47-7. 57 (m，TH)，7.62-7. 71 (m，3H) ,7.89 (d，2H) ,8.07-8. 11 (m，5H)， 8. 67 化s，IH)。 阳〇1引实例10 (化合物II的制备） 1000血反应瓶中加入化合物I188g，丙締酸甲醋90g，N，N-二甲基甲酯胺600ml加 热至75°C反应2小时，降溫至50°C，缓慢滴加纯化水200血，缓慢滴加异丙醇100血后析 出晶体，过滤，滤饼真空干燥5小时后得200g白色固体，收率83%，纯度98. 6%，H-NMR(MeOD 400MHz) : 5 1. 64 (3H，S)，3. 49-3. 54 (1H，dd)，3. 58-3. 63 (1H，dd)，3. 75-3. 90 (2H，dd)， 4. 05-4. 09 (1H，dd)，4. 33 (1H，d)，5. 90 (1H，S)，6. 05 (1H，d)，7. 76 (1H，d)。
[0019] 实例11 (化合物III的制备） 1000血反应瓶中加入化合物II121g，氣化钟30g，N，N-二甲基甲酯胺240血，甲苯 100血，苯并-18-冠-6-酸Ig,共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降溫至室溫，缓慢 滴加甲叔酸200mU析出针状结晶，冷却至5-10°C，过滤，45°C真空干燥5小时得白色固体 11〇邑，收率84〇/〇，纯度98〇/〇。护醒尺〇^5〇-(16):5 11.44化'，3)，7.95((1，1巧，5.97((1，1巧， 5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 75-3. 90 (2H，dd)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)。
[0020] 实例12 (化合物11的制备） 500血反应瓶中加入化合物III 100g，Mn〇2 300g，甲苯，室溫反应2小时，过滤，浓缩至 约SOmU滴加乙酸乙醋，揽拌30分钟，过滤，滤饼45°C真空干燥5小时得白色针状晶体90邑， 收率91%，纯度99%。护醒3〇^5〇-(16):5 11.44化'，8，1扎畑），7.95((1，1巧，5.97((1，1巧， 5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)。
【主权项】
1. 索氟布韦中间体9,11的制备方法包括以下步骤：以化合物I为起始物料，与亲电试 剂丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯进行加成反应后关环制备得到相应的中间体（VII， V，IV，II);中间体（VII，V，IV，II)与氟代试剂开环制备得到相应的中间体（VIII，VI，11， III)，中间体VIII与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体IX，中间体IX进一步在氧 化剂存在下脱氢制备得中间体9 ;中间体VI与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体 9 ;中间体III进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体11。2. 权利要求1中所述的氟代试剂为：氟化钾与苯并-18-冠-6-醚的组合物。
【专利摘要】本发明涉及一种索氟布韦中间体9，11的制备方法，包括以下步骤：以化合物I为起始物料，与亲电试剂丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯进行加成反应后关环制备得到相应的中间体（VII，V，IV，II）；中间体（VII，V，IV，II）与氟代试剂开环制备得到相应的中间体（VIII，VI，11，III），中间体VIII与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体IX，中间体IX进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体9；中间体VI与苯甲酰氯在碱性条件下反应制备得到中间体9；中间体III进一步在氧化剂存在下脱氢制备得中间体11。
【IPC分类】C07H19/073, C07H1/00
【公开号】CN105218607
【申请号】CN201510586820
【发明人】牟祥, 刘念
【申请人】重庆康施恩化工有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年9月16日