一种制备灯盏乙素的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种制备屯、脑血管等疾病的治疗药物灯盏乙素的方法。
【背景技术】
[0002] 灯盏乙素，又称灯盏花乙素、野黄琴巧等，即4'，5, 6-S径基黄酬-7-0-0 -葡萄糖 醒酸巧，是云南民族药灯盏花及其提取物制剂中的主要药理活性成分，具有扩张血管、降低 血液黏度、减低外周阻力、减少血小板计数、抑制血小板聚集、增加屯、脏、脑部血供等药理作 用，其制剂临床主要用于冠屯、病、屯、绞痛、屯、肌缺血、脑血栓及其后遗症等屯、脑血管疾病的 治疗，显示了确切而优良的疗效。近年来研究表明其还可W用作为肺屯、病、糖尿病、肾病、肝 脏疾病W及皮肤病等的有效治疗药物(高帥荣，万屏.灯盏花素临床应用进展.云南中 医中药杂志，2009，30 (3):67-68;下润芳，李正翔.灯盏花素制剂的临床应用.天津 药学，2009，21 (2),60-63;王丽娟，王勇.灯盏花素药理作用与临床应用研究进展. E，2005，26 (11):1323-1325;李丽，刘东阳，江撰，胡舊.灯盏乙素药理学研究进 展.中草药，2006，37(8):附9-11;姜秀娥.灯盏花素的药理作用研究进展.医学理 论与实，2009，22 (8):915-917)。
[0003] 目前，临床治疗使用的灯盏乙素原料药基本上是从天然或人工栽培的灯盏花植物 中提取分离和纯化得到(王玲，肖艳华，等.灯盏花素研究进展，化学与生物工程，2007， 24(9) :9-12;杨丽梅，顾军，等.灯盏花素的研究进展，天津药学，2010,22(1) :56-60)。 由于化学合成法制备灯盏乙素可W节省耕地，保护自然生态环境，有效综合利用石化副产 品资源，并有利于降低成本和提高药物质量，因此也受到了国内外药学工作者的重视。然 而，W化学合成法大量制备灯盏乙素目前多尚处于研究阶段。最早关于灯盏乙素的合成制 备见于上世纪五十至屯十年代间国外学者G.Zemplen,LFarkas等（G.Zemplen,L Farkas,etal.Structureandsynthesisofisocarthamidine.ActaChim.Hung., 1958， 14, 471-473;G.ZempIen,L,Farkas,etal.ActaChim.Aca.Sci.Hung. , 1958,16, 445-448;L.Farkas,etal. ,Notizuberdiestrukturyonsorbiolin,Iadanetin undladanein.Chem.Ber. , 1971, 104, 2646-2647 ；L.Farkas,etal. ,SythesedesScu tellarins,Plantaginins,Scutellarein-7-0-rutinosidsunddieersteHerstellung desIsoscutellareins.Qiem.Ber. ,1974, 107, 3878-3882)的报道，他们用 2, 5-二美圣 基-4, 6-二甲氧基苯乙酬为原料进行灯盏乙素及其巧元的合成研究，经过8步反应合成得 到了灯盏乙素，但其原料2, 5-二径基-4, 6-二甲氧基苯乙酬等来源有限，价格较贵，而且 有关反应条件苛刻，所需设备特殊，反应收率很低，报道总收率仅为0. 6%。2003年，崔建梅 等(崔建梅等，天然产物研究与开发，2003,15(3):255-258;Jian-MeiQii,etal.Journal ofAsian化 1:uralProductsResearch,2005,7 (4):655-660;)报道了W2-美圣 基-4, 5, 6-S甲氧基苯乙酬为原料经过8步反应合成得到了灯盏乙素，8步反应总收率达 到12. 5%，已经具有了一定的工业生产价值。然而由于其合成起始原料2-径基-4, 5, 6-S 甲氧基苯乙酬目前市场上无大量供应，仅有少量进口且价格昂贵，同时其原报道工艺操作 过于繁琐，所用试剂试药特殊，价格昂贵等使得其并不易于实现工业化应用。另外，本人研 究小组(参见杨健，杨兆祥等，一种制备灯盏乙素的方法，CN101941999A;Duo-Zhi化en, TingWu,ZhaoZhao,Xi-QuanLin,TaoYangandJianYang*.Animprovedsynthesis ofscutellarin-7-O-glucuronide.JournalofChemicalResearch，2013, (11), 671 673)对崔建梅报道的灯盏乙素合成方法工艺进行了优化改进研究，也W3, 4, 5-= 甲氧基苯酪为起始原料，通过酷化成醋及酪醋重排、克莱生缩合、环合反应及脱甲氧基4步 反应合成灯盏乙素巧元，并在此基础上又经4步反应合成得到灯盏乙素，总收率达到近约 20%左右，已具有一定的工业生产应用潜力，并且也一定程度上解决了原料3, 4, 5-S甲氧 基苯酪的来源问题（Qi-xueQin,JianYang*,Duo-zhiQien,Bo,YangandJiZhang. An曰Itern曰tiveprep曰rationof3, 4, 5-trimethoxyphenol.Org曰nicPrep曰rationsand ProceduresInternational, 2013, 45:321-324)。
[0004] 当前，本人研究小组在对灯盏乙素类化合物的化学合成制备方法及工艺进行的较 长时间广泛研究的基础上，又W全新的制备方法与工艺路线，实现了对其更高效的化学合 成。该新的合成方法工艺原料、试剂来源方便，反应易操作，简便高效，制备灯盏乙素的总收 率约为25%左右(均W起始原料苯酪计)。鉴于灯盏乙素的极高药用价值，该新合成方法与 工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种制备屯、脑血管疾病治疗药物灯盏乙素的新制备方法，该方法W 苯酪为起始原料，经过漠代、甲氧基取代、付克酷化、亦或醇醒缩合反应制得查尔酬中间体 (化合物6)，其经氧化环合即制得关键黄酬中间体4'，6-二径基-5, 7-二甲氧基黄酬(化合 物7);该关键中间体经苯甲酯化、选择性脱甲基、糖巧化、W及水解反应制得高纯度的灯盏 乙素。
[0006] 上述方法的工艺制备路线如下：
[0007] 本发明方法按如下步骤进行： (1)原料苯酪在反应溶剂中于室溫下经漠代反应制得化合物3，
(2) 化合物3在甲醇钢甲醇溶液中经亚铜盐催化进行甲氧基取代反应制得化合物4，
(3) 化合物4与对径基肉桂酸经付克酷化缩合反应制得化合物6，
(4) 化合物6在DMSO中和舰催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物 7，
(5) 化合物7在酸或碱醋化下经苯甲酯化成醋反应制备得到化合物8，
，其中R为H或化； (6) 化合物8在反应溶剂中经路易斯酸脱甲基化反应制备得到化合物9，
，其中R为H或化； (7) 化合物9与a-漠代葡醒酸甲醋在相转移催化剂和碱作用下缩合制备得到化合物
，其中R为H或化； 10， (8)化合物10在碱性水溶液中水解即制备得到化合物1，即灯盏乙素；
，其中R为H或化。
[0008] 所述步骤（1)中漠代反应所用反应溶剂为石油酸、乙酸乙醋、二氯甲烧、氯仿，或甲 醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液；漠化剂是单质漠、无机漠盐(漠化钢、漠化钟或漠化锭） 在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氨漠酸混合产生，反应时间2~8小时。
[0009] 所述步骤（2)中的亚铜离子为面化亚铜或面化铜经岐化还原产生，反应溫度为 80~120°C，反应时间3~6小时。
[0010] 所述步骤（3)中使用的路易斯酸催化剂是=氣化棚、无水=氯化侣、无水四氯化 铁、=氯氧憐、多聚憐酸中的一种，反应溶剂是石油酸、二氯乙烧或氯仿，反应溫度为60~ 120°C，反应时间6~36小时。
[0011] 所述步骤（4)的反应溫度100~180°C，反应时间6~24小时。
[0012] 所述步骤（5)反应在碱性条件下进行时，在碱性催化剂化晚、=乙胺或碳酸钢存 在下W苯甲酯氯或苯甲酸酢进行酷化，反应溶剂是丙酬、二氯甲烧、二氯乙烧、DMF或水，反 应溫度为0~30°C，反应时间1~3小时；在酸性条件下进行时，在酸性路易斯酸催化剂硫 酸、五氧化二憐或=氣化棚存在下W苯甲酸酢或苯甲酸进行酷化，反应溶剂是二氯甲烧、二 氯乙烧、甲苯，反应溫度为0~120°C，反应时间3~12小时。
[0013] 所述步骤（6)中路易斯酸为无水=氯化侣、=氯化棚或=漠化棚，反应溶剂为二氯 甲烧、二氯乙烧或乙腊，反应溫度0~60°C，反应时间1~6小时。
[0014] 所述步骤（7)中相转移催化剂是正四下基漠化胺或苄基=甲基漠化胺，碱为碳酸 钟、碳酸钢、氨氧化钢或氨氧化钟，反应溶剂为丙酬、四氨巧喃、二甲基甲酯胺、二氯甲烧或 氯仿，反应溫度30~60°C，反应时间在3~8小时。
[0015] 所述步骤（8 )碱性水溶液为氨氧化钢或氨氧化钟的水溶液，反应溶剂为水混溶性 有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酬、四氨巧喃或乙二醇二甲酸，反应溫度在-10~50°c之 间，反应时间3~8小时，反应在隔氧条件下进行。
[0016] 本发明方法还可W将化合物4与醋酸或醋酢经付克酷化反应制得化合物5,然后 化合物5与对径基苯甲醒在酸性或碱性条件下脱水缩合制得化合物6 ;
[0017] 其中所述化合物4经付克乙酷化反应制备化合物5中路易斯酸催化剂是=氣化 棚、无水四氯化铁、=氯氧憐、多聚憐酸中的一种，反应溶剂是石油酸、二氯乙烧或氯仿，反 应溫度为60~90°C，反应时间6~36小时。。
[0018] 所述化合物5在酸性条件下制备化合物6时，反应溶剂为醋酸或醋酢，缩合剂是= 氣化棚、无水四氯化铁、=氯氧憐、多聚憐酸中的一种，反应溫度30~120°C，反应时间6~ 24小时。
[001引本发明中化合物5在碱性条件下制备化合物6时，反应溶剂为甲醇、乙醇或水，催 化剂为氨氧化钢或氨氧化钟，反应溫度为室溫，反应时间12~36小时。
[0020] 该步反应操作也可W是将上述步骤C与步骤d两步反应合并，即化合物4经付克 (化iede^hafts)乙酷化反应制得化合物5后不需要分离就直接在其反应条件下加入对 径基苯甲醒加热缩合制备得到化合物6。
[0021] 本发明的优点和技术效果：本发明W全新的制备方法与工艺路线，实现了对灯盏 乙素更高效的化学合成制备。该新方法工艺使用的原料、试剂试药均价廉易得，合成步骤 少，操作安全、简单方便，易于生产控制，各步产物收率均较高，纯度好，制备灯盏乙素的总 收率约为25%左右(