5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用_4

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(d,J= 8. 3Hz, 1H,FU-CH2-3,4-CI21"h-6-H),7.25- 7. 20 (m, 2H,Bim-5, 6-H),7. 12 (d,J= 10.OHz,IH,Bim-CH2-3, 4-Cl2Wi-6-H),5. 61 (s, 2H, 3, 4 -ClzWi-CHz-Bim),5. 28 (s, 2H,Bim-CHz-即),4. 96 (s, 2H, 3,4-CI2W1-CH2-FU)。
[0140] 实施例28、化合物III-13的制备
[0141]
[014引W化合物I-I(0. 500g,I.gsimmol)、碳酸钟(I. 062邑,7.esemmol)和漠乙烧 (0. 523g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-13化470g),产 率 77.4%。
[014引 化合物111-13:白色固体;烙点174 - 176°(:。电醒尺化001化,0180) 5 8.36化1 = 6.3Hz,lH,W-H),7.64(t,J= 7.6Hz,2H,Bim-4,7-H),7.27(dt,J=15.3,7.4Hz,2H,Bim-5,6-H),5. 31 (S, 2H,FU-CH^Bim),4. 40 (q,J= 7. 2Hz, 2H,Bim-CHz畑3),3. 92(q,J=7.0Hz,2H,W-CH2CH3),1.40(t,J=7.2Hz,3H,Bim-CH2CH3),1.15(t,J= 7.OHz, 3H,即-CH2CH3)。
[0144] 实施例29、化合物II1-14的制备
[0145]
[0146] W化合物I-I(0. 500g,1. 921mmol)、碳酸钟(1. 〇62g,7.686mmol)和漠丙烷 (0. 591g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-14化484g),产 率 73. 2%。
[0147] 化合物111-14:白色固体;烙点141-143°(:。电醒尺化001化,0150) 5 8.32((1,1 =6. 3Hz, 1H,FU-H),7. 59 (d,J=8. 3Hz, 2H,Bim-4, 7-田,7. 24 - 7. 16 (m, 2H,Bim-5,6-H ),5. 25(s,2H,FU-CH2-Bim),4. 26(t,J= 7. 3化,2&61111-邸2邸2邸3),3. 79(t,J= 7. 3Hz ,2H,即-CH2CH2CH3),I. 78 (m, 2H,Bim-CHzCHzCHs),I. 54 (m, 2H,FU-CH2CH2CH3),0. 92 (t,J= 7. 4Hz, 3H,Bim-CHzCHzCHs),0. 84 扣J= 7.甜z, 3H,即-CH2CH2CH3)。
[014引实施例30、化合物III-15的制备
[0149]
[0150] W化合物I-I(0. 500g,1. 921mmol)、碳酸钟(1. 062g,7.686mmol)和漠戊烧 (0. 726g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-15化557g),产 率 72. 5%。
[0151] 化合物m-15 :白色固体;烙点 81-83°c。电NMR化00MHz,DMS0)S8. 31(d,J =6. 3Hz,IH,FU-H),7. 59 (t,J= 7.IHz, 2H,Bim-4, 7-H),7. 26 - 7. 16 (m, 2H,Bim-5, 6-H),5. 25 (s, 2H,W-CH2-Bim),4.28(t,J=7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2CH2CH3),3.83-3. 79 (m, 2H,即-畑2畑2畑2畑2畑3),I. 77 -I. 72 (m, 2H,Bim-CHz畑2畑2畑2畑3),1.55" 1. 49(m, 2H,FU-CH2CH2CH2CH2CH3), 1. 31 (t,J=8.IHz, 4H,CH2CH2CH3),I-25 (dd,J= 19. 0, 7.IHz, 4H,CH2CH2CH3),0. 87 - 0. 82 (m,6H,CH2CH2CH3)。
[0152] 实施例31、化合物m-16的制备
[0153]
[0154] W化合物I-I(0. 500g,1. 921mmol)、碳酸钟(1. 〇62g,7.686mmol)和漠己烧 (0. 793g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-16化582g),产 率 70.8%。
[015引 化合物111-16:白色固体;烙点65 - 67°(:。古醒尺化001化,0150)5 8.31化1 = 6. 3Hz, 1H,FU-H) ,7.60 - 7. 56 (m, 2H,Bim-4, 7-H) , 7. 26 - 7. 16 (m, 2H,Bim-5,6-H),5.25(s,2H,FU-CH2-Bim),4.28(t,J=7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.83-3. 76 (m, 2H,即-畑2邸2畑2),I. 77 -I. 70 (m, 2H,Bim-CHzCHzCHz畑2),I. 54 -I. 47 (m, 2H, 即-CH2CH2CH2),I. 28 (dd,J= 26. 4, 22. 9Hz, 12H,CH2CH2CH2CH3),0. 84 (dd,J= 15. 1,5.OHz,6 H, CH2CH2CH3)O
[0156] 实施例32、化合物m-17的制备
[0157]
[015引 W化合物I-I(0. 500g,1. 921mmol)、碳酸钟(1. 062g,7.686mmol)和漠庚烧 (0. 861g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-17化598g),产 率68.2% ;
[0159] 化合物III-17 :白色固体;烙点 65 -66°C。咱NMR化00MHz,DMS0)S8. 31(d,J =6. 3Hz,IH,即-H),7. 58 (m, 2H,Bim-4, 7-H),7. 21 (m, 2H,Bim-5,6-田,5. 25 (s, 2H,即-CH 2-Bim),4. 28 (t,J= 7. 3Hz, 2H,Bim-CHzCHzCHz),3. 83 - 3. 79 (m, 2H,即-邸2邸2邸2),I. 76 - I. 71 (m, 2H,Bim-CHzCHzCHz),I. 51 扣J=6. 9Hz, 2H,即-CH2CH2CH2),I. 31 -I. 19 (m, 16H,CH2C H2CH2CH2CH3),0.86- 0. 81 (m,6H,CH2CH2CH3)。
[0160] 实施例33、化合物m-18的制备
[0161]
[016引W化合物I-I(0. 500g,I.gsimmol)、碳酸钟(I. 062邑,7.esemmol)和漠辛烧 (0. 928g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-18化681g),产 率 73. 2%。
[016引 化合物III-18 :白色固体;烙点 73 - 75 °C。电NMR化 00MHz,DMS0) 58. 30 化J=6.3Hz, 1H,FU-H) ,7.58 (t,J=8.6Hz, 2H,Bim-4,7-H), 7.21 (化,J= 38. 5,7. 5Hz,2H ,Bim-5,6-田,5. 24 (s, 2H,W-CH2-Bim),4.27(t,J=7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.83-3. 78 (m, 2H,FU-CH2CH2CH2),I. 76 -I. 70 (m, 2H,Bim-CHzCHzCHz),I. 51 (t,J= 6.6Hz, 2H,即-CH2CH2CH2),I. 25 (t,J= 29. 4Hz, 20H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0. 83 (dd,J= 15. 4, 7.OHz,6H,CH2CH2CH3)。
[0164] 实施例34、化合物m-19的制备
[0165]
[0166]W化合物 1-1 (0. 500g,I. 921mmol)、碳酸钟(I. 062g,7.686mmol)和漠癸烧 (I. 063g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物m-19化658g),产 率 63. 2%。
[0167] 化合物III-19 :白色固体;烙点66-68°C。咱NMR化 00MHz,DMS0) 58. 30 化J = 6.3Hz,lH,FU-H),7.58(t,J= 7.9Hz,2H,Bim-4,7-H),7.25-7.18(m,2H,Bim-5,6-H),5. 24(S,2H,FU-CHz-Bim),4. 27 (t,J=7. 3Hz, 2H,Bim-CHz畑2畑2),3.83" 3. 79 (m, 2H,FU-CH2CH2CH2),1. 75 - 1. 71 (m, 2H,Bim-CHzCHzCHz),1. 51 (d,J= 2. 3Hz, 2H,FU-CH2CH2CH2),1. 21(d,J=14. 2Hz, 28H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0. 85-0. 83 (m,6H,CH2CH2CH3)。
[016引实施例35、化合物III-20的制备[0169]
[0170]W化合物 1-1(0. 500g,1.921mmol)、碳酸钟(1.062g,7.686mmol)和漠代十二烧 (I. 197g,4. 804mmol)为起始原料,按照实施例10所述方法制得化合物III-2(K〇. 708g),产 率 61.8%。
[0171] 化合物111-20:白色固体;烙点 74 - 76°(:。电醒尺化001化,0150) 5 8.28((1,1 =6 .IHz, 1H,FU-H) ,7.59 - 7. 55 (m, 2H,Bim-4, 7-H) , 7. 23 (d,J= 7. 5Hz, 2H,Bim-5,6-H),5.24(s,2H,FU-CH2-Bim),4.29 - 4.25(m,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.85-3. 77 (m, 2H,即-CH2CH2CH2),I. 73 -I. 71 (m, 2H,Bim-CHzCHzCHz),I. 50 (d,J= 2. 3Hz, 2H,即-CH 2CH2CH2),I. 22 (s, 36H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.SB_0.S3 (m,6H,CH2CH2CH3)。
[0172] 注:即为5-氣尿喀晚,Bim为苯并咪挫
[0173] 参照上述代表性实施例3~35并结合本领域的常规技术手段,本领域技术人与可 W制得通式I-HI所示的其它结构的5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物及其药用盐,在运里就 不一一阐述了。
[0174] 实施例36、5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的抗微生物活性
[01巧]采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommittee化r ClinicalL油oratoryStandards,NC(X巧的96孔微量稀释法,检测实施例3~29制得的 5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌、藤黄球菌、芽抱杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌)和真菌(白色 念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌、黄曲霉菌)的最低抑制浓度(MIC),将待测化合物用少量 二甲亚讽溶解,再加水稀释制成浓度为1. 28mg/mL的溶液,再用培养液稀释至128yg/mL, 35°C培养24~72小时,将培养板至振荡器上充分摇匀后,在波长490皿处测定MIC。结果 见表1.
[0176]表1 5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物I-III的体外抗微生物活性数据(MIC,yg/mL)

[0179] 注:-表示未检测
[0180] 从表1可W看出,本发明实施例3-35制得的化合物I-I~1-3,II-I~II-IOW 及III-I~111-20,对所测试的细菌和真菌表现出一定的抑制作用,更重要的是,部分化合 物的抗细菌活性可与参考药物氯霉素、诺氣沙星、氣康挫相媳美,甚至更强;部分化合物的 抗真菌活性可与参考药物氣康挫相媳美,甚至更强
[0181] 实施例37、5-氣尿喀晚苯并咪挫类化合物的制药用途
[0182] 根据上述抗微生物活性检测结果,本发明的苯并咪挫胺类化合物及其可药用盐具 有较好
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