然后在23°C下搅拌反应混合物持续表1所示的时 间。当加热至120°C时，水被蒸馏出且反应混合物变成棕色。在120°C持续指定时间之后， 将反应混合物冷却至23°C。然后加入lmL2NHC1并将混合物转移至分液漏斗中并充分摇 晃。分离甲苯相并用若干份10mL的水洗涤直至获得中性水相。通过硫酸钠干燥有机层，过 滤并在40°C、lOmbar下浓缩。
[0188] 通过基于Si02的柱色谱法分离形成的产物，其被鉴定为6-羟基-2, 5, 7,8-四甲 基-2- ((3E，7E) -4,8,12-三甲基十三碳-3, 7,11-三烯-1-基）苯并二氢吡喃-4-酮：
[0189]
[0190] 4MMR(CDC13,300MHz)δ1. 30(s，3H) ;1· 51(s，6H) ;1· 52(s，3H) ;1· 54-1. 58(m， 1H) ; 1.61 (d，J= 0. 9Hz，3H) ; 1.67-1. 78 (m，lH) ; 1.67-2. 10 (m，10H) ;2· 08 (s，3H) ;2· 16 (s， 3H) ;2.48(s，3H) ;2.51(d，J= 15.8Hz，lH) ;2.68(d，J= 15.8Hz，lH)，4.45(sbr，lH); 4. 99-5. 05 (m，3H)ppm。
[0191]13C匪R(CDC13,75. 5MHz)δ12. 1 ;12.8;13. 3 ;15. 9 ;16. 0 ;17. 7 ;22. 2 ;23. 7 ; 25. 1 ；26. 6 ；26. 8 ；39. 4 ；39. 7 (2C) ；49. 5 ；79. 4 ；116. 7 ；120. 4 ；123. 5 ；124. 0 ；124. 1 ； 124. 4 ；131. 3 ；132. 0 ；135. 1 ；135. 7 ；145. 8 ；152. 8 ；195. 2ppm〇
[0192]对映体比率的测定：HPLC，Chiralcel? 〇D-H，250X4. 6mm，lOmLEt0H，990mL正己 烷，1.OmL/分；在220nm下检测。
[0193]
[0194] 表1:不同的添加剂
[0195] 1相对于2-乙酰基-3, 5,6-三甲基氢醌的产率
[0196] 2因为没有发生反应（产率:0%),所以不可能讲行测量将苯并二氢吡喃酮转化为 苯并二氢吡喃
[0197] 如Baldenius等人，EP0 989 126A1所详述，通过用锌粉和盐酸水溶液处理来将 6-羟基-2, 5, 7,8-四甲基-2- ((3E，7E) -4,8,12-三甲基十三碳-3, 7,11-三烯-1-基）苯 并二氢吡喃-4-酮转化为α-生育三烯酚：
[0198] 在氩气气氛下，将6-羟基-2, 5, 7,8-四甲基-2-((3Ε，7Ε) -4,8,12-三甲基十三 碳-3,7，11-三烯-1-基）苯并二氢吡喃-4-酮（5.0mmol)(实施例2)溶解在25mL甲苯 中，并加入25%的HC1水溶液（41.7mL，340mm〇l)。在4小时内，向这种机械搅拌的双相 混合物中加入少部分（约〇. 5g)锌粉（65mmol)。在40°C下持续搅拌16小时并在65°C下 持续搅拌1小时。反应完成之后（TLC控制），将混合物冷却至室温并通过Dicalite板过 滤。用lOOmL正庚烷洗涤滤渣，并用50mL水洗涤合并的滤液。通过硫酸钠干燥有机层，过 滤并在40°C、lOmbar下浓缩，然后在23°C、0. 003mbar下干燥2小时。通过柱色谱法（100g Si02硅胶60,正己烷/EtOAc= 9 : 1)纯化2. 22g黄棕色油。蒸发（40°C/20mbar)和干 燥（0.02111*&以23°(：)后，获得了黄棕色油形式的€ [-生育三烯酚（1.2918，纯度为93.9重 量％，产率为57% )。
[0199] 获得的化合物显示出与天然（R，Ε，Ε)-α_生育三烯酚的真实样品相同的保留时 间，且通过测量虫NMR(⑶Cl3, 300MHz)得到的值与关于α-生育三烯酚的值相同，如例如 Ρ.Schudel等人，Helv.Chim.Acta1963,46, 2517-2526 所报告。
[0200] 对映体比率的测定：HPLC，Chiralcd?0D-H，250X4. 6mm，0· 5 %在正己烷中的 EtOH，1.OmL/ 分；在 220nn下检测。
【主权项】
1.制造式（I)的化合物的方法所述方法包括以下步骤：在至少一种式（II-C)的手性化合物和 至少一种式（X-A)的脲化合物或至少一种式（X-B)的硫脲化合物的存在下，使式（Π-A)的化合物与式（II-B)的化合物反应， 其中，R1、R3和R 4彼此独立地为氢或甲基； R2和R2'代表氢或酚保护基团； R5代表直链或支链的完全饱和的C 6 25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳 双键的C6 25-烷基基团； Y1代表CH 2Y2或者其中，R6代表直链或支链的C i 12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团和/或 C = O和/或NH和/或NH2基团； Y2代表OH或OR 7或NHR 7或NHCOOR 7或其中，R7代表要么 直链或支链的C1 12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团 和/或C = 0和/或NH和/或順2基团 要么 芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基 且虚线代表键，相应的取代基通过该键连接到式（II-C)的剩余部分； 且其中*代表式（I)的手性异构体的手性中心； 且其中 Z1代表H或CH2Z4基团或芳基； Z2代表H或CH 2Z4基团或芳基； Z3代表H或CH 2Z4基团或芳基； 其中Z4代表H或C fC6烷基； 附带条件是：如果Z1不同于H，则Z 2代表H。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R5具有式（III)其中，m和p彼此独立地代表0到5的值，条件是m和p之和为1到5， 且其中，式（III)中si和s2所代表的子结构可以是任何顺序； 且虚线代表键，式（III)的取代基通过该键连接到式（II-B)或式（I)的剩余部分； 且其中，#代表手性中心，显然排除了所述中心与两个甲基相连的情况。3. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于： R1= R3= R4= CH3 或者 R1= R4= CH3, R3= H 或者 R1= H，R3= R4= CH3 或者 R1= R3= H, R4= CH304. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述式（II-C)选自由如下组 成的组：5. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述式（X-A)的脲化合物选 自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1，3-二苯基脲 和1，3-双（3, 5-双（三氟甲基）苯基）脲组成的组。6. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：所述式（X-B)的硫脲化合物 选自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、I，1，3-三甲基硫脲、I，1，3-三乙基硫脲、 1，3-二苯基硫脲和1，3-双（3, 5-双（三氟甲基）苯基、）硫脲组成的组。7. 制造式（V)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤 i) 根据权利要求1-6中任一项所述的制造式（I)的方法； ii) 还原式（I)的化合物8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：式⑴或（V)中在用*标记 的手性中心具有R-构型的异构体相对于在所述手性中心具有S-构型的相应异构体优先形 成。9. 组合物，其包含 a) 至少一种式（II-A)的化合物，和 b) 至少一种式（II-B)的酮，和 c) 至少一种式（II-C)的手性化合物，和 d) 至少一种式（X-A)的脲化合物或至少一种式（X-B)的硫脲化合物其中，R1、R3和R 4彼此独立地为氢或甲基； R2'代表氢或酚保护基团； R5代表直链或支链的完全饱和的C 6 25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳 双键的C6 25-烷基基团； Y1代表CH 2Y2或者其中，R6代表直链或支链的C i 12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团和/或 C = O和/或NH和/或NH2基团； Y2代表OH或OR 7或NHR 7或NHCOOR 7或其中，R7代表要么 直链或支链的C1 12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族 基团和/或C = 0和/或NH和/或順2基团 要么 芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基 且虚线代表键，相应的取代基通过该键连接到式（II-C)的剩余部分； 且其中 Z1代表H或CH2Z4基团或芳基； Z2代表H或CH 2Z4基团或芳基； Z3代表H或CH 2Z4基团或芳基； 其中Z4代表H或C fC6烷基； 附带条件是：如果Z1不同于H，则Z 2代表H。10. 根据权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述R5具有式（III)其中，m和p彼此独立地代表0到5的值，条件是m和p之和为1到5， 且其中，式（III)中si和s2所代表的子结构可以是任何顺序； 且所述虚线代表键，式（III)的取代基通过该键连接到式（II-B)的剩余部分； 且其中，#代表手性中心，显然排除了所述中心与两个甲基相连的情况。11. 根据权利要求9或10中任一项所述的组合物，其特征在于： R1= R3= R4= CH3 或者 R1= R4= CH3, R3= H 或者 R1= H，R3= R4= CH3 或者 R1= R3= H, R4= CH3012. 根据在前权利要求9-11中任一项所述的组合物，其特征在于：所述式（II-C)选自 由如下组成的组：13. 根据在前权利要求9-12中任一项所述的组合物，其特征在于：所述式（X-A)的脲 化合物选自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1， 3-二苯基脲和1，3-双（3, 5-双（三氟甲基）苯基）脲组成的组。14.根据在前权利要求9-12中任一项所述的组合物，其特征在于：所述式（X-B)的硫 脲化合物选自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、I，1，3-三甲基硫脲、I，1，3-三乙 基硫脲、1，3-二苯基硫脲和1，3-双（3, 5-双（三氟甲基）苯基）硫脲组成的组。
【专利摘要】本发明涉及苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃的合成，其在苯并二氢吡喃酮环或苯并二氢吡喃环的2-位是立体定向的。已发现：在特定类型的式的手性化合物和至少一种脲或硫脲的存在下，这种合成尤其有可能。
【IPC分类】C07D311/22
【公开号】CN105358540
【申请号】CN201480037995
【发明人】尤拉·莱提诺伊斯, 托马斯·内切尔, 斯蒂芬·阿克曼
【申请人】帝斯曼知识产权资产管理有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2014年7月3日
【公告号】EP3016941A1, US20160145228, WO2015001030A1