杂环化合物和它们的使用方法
【专利说明】杂环化合物和它们的使用方法 发明领域
[0001] 本发明通常涉及可用于拮抗血管紧张素II2型（AT2)受体的化合物。更特别的 是，本发明涉及式（I)的杂环化合物及其作为at2受体拮抗剂的用途。描述了包含化合物 的药物组合物和它们在调节AT2受体中的用途以及需要调节AT2受体的疗法。
[0002] 发明背景
[0003] 尽管自1980年代开始就已知AT2受体，但关于它的生物学功能的了解却比血管紧 张素II1型（Α?\)受体要少得多，已研究所述血管紧张素II1型受体对血管收缩、醛固酮 释放及心血管生长的功能性作用[Wexler等人，1996]。然而，更近来，六^受体已牵涉于神 经元组织的分化和再生[Steckelings等人，2005 ;Chakrabarty等人，2008]、细胞增殖和血 管生成[Clere等人，2010]以及骨量（bonemass)的维持[Izu等人，2009]中。
[0004] 六^^受体诘抗剂近来也已与对疼痛[Anand等人，2012 ;Smith,Woodfruff等人， 2013]，特别是炎性疼痛[W0 2007/106938 ;Chakrabarty等人，2013]和神经病性疼痛[TO 2006/066361，Smith等人，2013]的治疗相关联，炎性疼痛和神经病性疼痛是难以治疗或减 轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关并且已牵涉于外周神经病、腕 管综合征、尺骨神经病、吉-巴综合征（Guillian-Barr6Syndrome)、面-肩-胧型肌营养不 良和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射响应削弱和外周感觉改变，例如感觉异 常（parathesia)以及在一些情况下的疼痛，并且六^受体拮抗剂已显示会恢复神经传导速 度[TO2011/088504]。
[0005] 尽管存在有效治疗伤害感受性疼痛的疗法，但炎性疼痛和神经病性疼痛常对这些 疗法具有抗性。此外，神经病性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和难以治疗的其它类型 的疼痛的当前疗法具有严重副作用，例如认知变化、镇静、恶心以及在麻醉药物的情况下耐 受性和依赖性。对治疗或预防神经病性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和当前难以治疗 的其它疼痛病症的进一步的疗法存在需要。
[0006] 细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物学功能。然而，细胞增殖和血管生 成不受控制可导致肿瘤和其它增殖障碍。尽管存在一些可用于肿瘤的有效化学疗法，但许 多化学疗法产生不合意的副作用和/或对正常细胞具有很高毒性。需要用于以受控方式降 低或防止异常细胞增殖的进一步的疗法并且AT2受体拮抗剂已显示具有抗增殖活性[Clere 等人，2010]。
[0007] 骨质疏松是年长群体中的显著问题，特别是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当 前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的并且需要用于改善骨量的 进一步的疗法，并且六^受体拮抗剂已显示会增加骨量[Izu等人，2009]。
[0008] AT2受体在调节神经元外生长方面的作用以及AT2受体拮抗剂对降低神经元外 生长的相关作用指示AT2受体拮抗剂可为特征在于神经再生异常的疾病中的可用治疗剂 [Chakrabarty等人，2008] 〇
[0009] 本发明部分地基于发现具有AT#体拮抗剂活性的杂环四氢异喹啉化合物。
[0010] 发明概述 toon] 在本发明的第一方面，提供了式（I)化合物：
[0012]
[0013] 其中札是-C( = 0)CHR 6R7、-C( = 0)NR6R7、-C( = 0)CH2CHR6R7、-C( = 0)CH = CR6R7、-C( = S)CHR6R7、-C( = S)NR6R7、-C( = S)CH2CHR6R7、-C( = S)CH = CR6R7、-C( = NRS) CHR6R7、-C ( = NRS) NR6R7、-C ( = NRS) CH2CHR6R7和-c ( = NR s) CH = CR6R7;
[0014] 私和r3中的一个是氢或氧代（=0)并且另一个是羧酸、-CH2C0 2H、-C( = 0)-2-葡 糖醛酸、-c( = 0)C( = 0)0H、-ch2oh、-c( = 0)NH2、-ch2c( = 0)NH2、-cn、-ch2cn、羧酸生物 电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；
[0015] R4是氢、R 9、-C!6烷基R 9、-C26链烯基R 9、-C26炔基R 9、-OH、-0R9、-0C!6烷基 R9、-0C26链烯基R 9、-0C26炔基R 9、-NHC ( = 0) R9、-NHC ( = 0) Q6烷基R 9、-NHC ( = 0) C2 6 链烯基R9、-NHC ( = 0) C26炔基R 9、-NHC ( = 0) NHR9、-NHC ( = 0) NHC! 6烷基R 9、-NHC ( = 0) NHC26链烯基R9、-NHC ( = 0) NHC26炔基R9、-NHC ( = 0) 0R9、-NHC ( = 0) 0Q6烷基R 9、-NHC (= 〇)〇C26链烯基R 9、_NHC( = 0)0C26炔基R 9、-NHS02R9、-NHS0A6烷基R 9、-NHS02C26链烯 基R9、-NHS02C26炔基R9、-S02NHR9、-SOWHQ6烷基R9、-S02NHC26链烯基R9、-S02NHC26炔基 R9、-C( = 0)NHR9、-C( = (^NHQ6烷基R9、-C( = 0)NHC26链烯基R9、-C( = 0)NHC26炔基 r9、-c( = o)r9、-c( = o)c16烷基r9、-c( = o)c26链烯基r9、-c( = o)c26炔基r9、-c(= 0)0R 9、-c( = 0)0C16烷基r9、-c( = 0)0C26链烯基r9、-c( = 0)0C26炔基r9、-c( = 0) NHR9、-c ( = 0) NHCi6烷基R 9、-c ( = 0) NHC26链烯基R 9或-c ( = 0) NHC 26炔基R 9;
[0016] R5是氛、-OH、_C 丨 6烷基、_0C 丨 6烷基、_C(R 10)3、-〇C(R1(j)3、芳基、6烷基芳基 或-OCi 6烷基芳基；
[0017] &和R7独立地是氢、-Ci 6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-〇12芳 基、-〇12环烷基、-CH 2环烯基、-CH 2杂环基或-CH 2杂芳基；条件是R 6和R 7不都是氢；
[0018] Rs是氢、-C丨6烷基、芳基或-C丨6烷基芳基；
[0019] 馬是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
[0020] &。各自独立地选自氢和卤素；并且其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳 基、杂环基和杂芳基各自可以任选被取代；
[0021] 或其可药用盐；
[0022] 条件是：
[0023] ⑴R4和R 5不都是氢；并且
[0024] (ii)当私是-〇120!1、〇)2!1或羧酸生物电子等排体并且R4是氢、苯基、-0苯基、-C 14 烷基苯基或-OCi 4烷基苯基，其中烷基是未取代的，联苯基、-〇联苯基、萘基或-〇萘基时，r5 不是氢、-oq6烷基、苯基、苄基、萘基、联苯基或-0芳基。
[0025] 在另一方面，本发明提供了包含式（I)化合物或其可药用盐以及可药用载体的药 物组合物。
[0026] 在本发明的进一步的方面，提供了治疗或预防个体的神经病性疼痛的方法，所述 方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0027] 在本发明的进一步的方面，提供了治疗或预防个体的特征在于神经元超敏性的病 症的方法，所述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0028] 在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的炎性疼痛的方法，所述方法包括 施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0029] 在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的神经传导速度受损的方法，所 述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0030] 在本发明的进一步的方面，提供了在个体中产生镇痛的方法，所述方法包括施用 式（I)化合物或其可药用盐。
[0031] 在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的细胞增殖障碍的方法，所述方法 包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0032] 在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的与骨再吸收和骨形成之间的不 平衡相关的障碍的方法，所述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0033] 在另一方面，本发明提供了治疗个体的与神经再生异常相关的障碍的方法，所述 方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0034] 发明描述
[0035] 定义
[0036] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域 普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在实施或试验本发明时可使用与本文所述 的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。对于本发明的 目的，下文定义以下术语。
[0037] 冠词"一"在本文中指的是冠词的一个或多于一个（即至少一个）语法对象。举 例来说，"要素"是指一个要素或多于一个要素。
[0038] 如本文所用，术语"约"是指数量、水平、数值、尺寸、大小或量相对于参照数量、水 平、数值、尺寸、大小或量变化多达30%、25%、20%、15%或10%。
[0039] 如本文所用，术语"六^受体"是指可结合血管紧张素II和/或一种或多种其它配 体的血管紧张素II2型（AT2)受体多肽。术语"AT2受体"包括AT2受体家族成员的脊椎动 物同源物，包括但不限于哺乳动物、爬行动物和禽类同源物。AT2受体家族成员的代表性哺 乳动物同源物包括但不限于鼠科动物和人同源物。
[0040] 如本文所用的术语"拮抗剂"是指降低或抑制at2受体的生物学活性和/或功能， 包括结合AT2受体和阻断到达血管紧张素II的通路，抑制表达AT2受体的基因，或抑制该基 因的表达产物的化合物。就术语"选择性"来说，其是指化合物结合和/或抑制at2受体活 性的程度大于结合和抑制Α?\受体。在一些情况下，选择性是指结合和/或抑制AT2受体， 而在々1\受体处几乎不结合或不结合。
[0041] 如本文所用的术语"异常性疼痛"是指由非有害刺激物引起的疼痛，即归因于通常 不引起疼痛的刺激物的疼痛。异常性疼痛的实例包括但不限于冷异常性疼痛、触觉异常性 疼痛（归因于轻微压力或触摸的疼痛）等。
[0042] 术语"镇痛"在本文中用于描述疼痛感知减轻状态，包括不存在疼痛感觉以及对 有害刺激物的敏感性降低或不存在状态。所述疼痛感知减轻或不存在状态是由施用一 种或多种疼痛控制剂诱导并且在不丧失意识下发生，如本领域中通常所了解。术语镇痛 包括在本领域中用作动物模型中的镇痛或疼痛敏感性降低的定量量度的术语"抗痛作用 (antinociception) '，。
[0043] 术语"抗异常性疼痛"在本文中用于描述疼痛感知减轻状态，包括不存在疼痛感觉 以及对非有害刺激物的敏感性降低或不存在状态。所述疼痛感知减轻或不存在状态是由施 用一种或多种疼痛控制剂诱导并且在不丧失意识下发生，如本领域中通常所了解。
[0044] 如本文所用的术语"灼痛"是指在创伤性神经损伤之后的灼伤疼痛、异常性疼痛和 痛觉过度，常连同有血管舒缩和催汗功能障碍以及随后营养变化。
[0045] 就"复杂区域疼痛综合征"来说，其是指包括但不限于反射交感神经性营养不良、 灼痛、交感神经维持性疼痛等的疼痛。
[0046] 就"特征在于神经元超敏性的病症"来说，其是指具有与神经元超敏性和/或异常 性疼痛相关的疼痛症状的病症。该类型的病症的实例包括纤维肌痛和肠易激综合征。
[0047] 就"与神经再生异常相关的障碍"来说，其是指神经元中存在异常轴突外生长的障 碍。这种异常外生长可与疼痛病症，包括乳房疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛和癌症化学疗法 诱发的神经病相关。
[0048] 在整篇本说明书中，除非上下文另外需要，否则用词"包含"将被理解为指的是包 括一个所述步骤或要素或一组步骤或要素，但不排除任何其它步骤或要素或任何其它组步 骤或要素。
[0049] 就"痛觉过敏"来说，其是指对通常引起疼痛的刺激物的响应增加。痛觉过敏病症 是与由通常不引起疼痛的刺激物引起的疼痛相关的病症。
[0050] 就"神经病性疼痛"来说，其是指由外周或中枢神经系统中的原发性损伤或功能障 碍引发或引起的任何疼痛综合征。神经病性疼痛的实例包括但不限于热或机械痛觉过敏、 热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性损害疼痛等。
[0051] 术语"伤害感受性疼痛"是指在不存在致敏作用下由位于非损伤皮肤、内脏和其它 器官中的伤害感受器的活化所引起的正常急性疼痛感觉。
[0052] 如本文所用，"炎性疼痛"是指由炎症诱导的疼痛。所述类型的疼痛可为急性或慢 性的，并且可归因于特征在于炎症的许多病症，不加限制地包括灼伤，包括化学、摩擦或热 灼伤；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎和炎性肠病（包括克隆病和结肠炎）； 以及其它炎性疾病，包括心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病。
[0053] 如本文所用的术语"疼痛"是以它的最广义给出并且包括与实际或潜在组织损 伤相关或以所述损伤描述的不合意感觉和情绪感受，并且包括由刺激专门化神经末梢引 起的或多或少的局部不适、难受或痛苦感觉。存在许多类型的疼痛，包括但不限于闪电样 疼痛、幻觉疼痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、复杂区域疼痛、神经痛、神经病 等（Dorland,sIllustratedMedicalDictionary,第 28 版，W.B.SaundersCompany, Philadelphia，Pa.)。疼痛治疗的目标在于降低由治疗个体感知的疼痛的严重程度。
[0054] 就短语"NCV受损"或"神经传导速度受损"等来说，其是指可证明在相对 于正常神经信号传导评估的任一参数方面存在异常的任何神经传导。通常由相关 经过训练的临床医师对NCV的多种参数是否正常进行评估。为本领域人员所知的 用于评估NCV的一般背景、术语和程序描述于以下中："Properperformanceand interpretationofelectrodiagnosticstudies'，MuscleNerve. (2006) 33 (3)： 436-439 和"Electrodiagnosticmedicinelistingofsensory,motor,andmixed nerves."AppendixJofCurrentProceduralTerminology(CPT)2007,由美国神经肌肉 和电诊断医学协会（TheAmericanAssociationofNeuromuscular&Electrodiagnostic Medicine)编写，并且由美国医学协会（AmericanMedicalAssociation)出版。神经传导 速度受损或异常是神经功能障碍或损伤的症状，并且可以是许多疾病或障碍、特别是显示 反射响应削弱以及外周感觉改变，包括感觉异常的疾病或障碍的病因或症状。如本文所用， "感觉异常"是指个体的皮肤的麻刺感、刺痛、衰弱或麻木感觉。其也称为"发麻（pinand needle)"或肢"入睡（fallingasleep)"。感觉异常可以是短暂、急性或慢性的，并且可以 单独发生或伴随有其它症状例如疼痛。
[0055] 如本文所用，术语"细胞增殖障碍"是指不希望的或损伤的细胞不由正常细胞过程 除去的疾病或病症，或细胞经受异常、不希望的或不当增殖的疾病或病症。特征在于不当细 胞增殖的障碍包括例如炎性病症，例如由急性组织损伤包括例如急性肺损伤引起的炎症； 癌症，包括特征在于肿瘤的癌症；自身免疫障碍；组织肥大等。
[0056] 术语"与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍"包括在重塑（remodelling) 期间存在骨量产生不足、骨再吸收过度及骨形成不足的障碍。与骨再吸收和骨形成之间的 不平衡相关的示例性障碍是骨质疏松。
[0057] 如本文所用，术语"烷基"是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基团。 适当时，烷基可以具有指定数目的碳原子，例如C16烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链 或支链排列的碳原子的烷基。适合的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊 基、3_甲基戊基、4_甲基戊基、5_甲基戊基、2_乙基丁基、3_乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸 基。
[0058] 如本文所用，术语"链烯基"是指在碳原子之间具有一个或多个双键并且具有2至 10个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，链烯基可以具有指定数目的碳原子。例如，如 "C2_C6链烯基"中的(：2_(：6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链排列的碳原子的基团。适 合的链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊 二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
[0059] 如本文所用，术语"炔基"是指具有一个或多个三键并且具有2至10个碳原子的 直链或支链烃基团。适当时，炔基可以具有指定数目的碳原子。例如，如"C2_C6炔基"中的 (：2_(：6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链排列的碳原子的基团。适合的炔基的实例包 括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0060] 如本文所用，术语"环烷基"是指饱和环烃。环烷基环可以包含指定数目的碳原子。 例如，3至8元环烷基包含3、4、5、6、7或8个碳原子。适合的环烷基的实例包括但不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0061] 如本文所用，术语"环烯基"是指不饱和环烃。环烯基环可以包含指定数目的碳原 子。例如，5至8元环烯基包含5、6、7或8个碳原子。环烯基具有一个或多个双键并且当存 在多于一个双键时，所述双键可以是非共辄的或共辄的，然而，环烯基不是芳族的。适合的 环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚 三烯基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基环。
[0062] 如本文所用，术语"芳基"旨在表示在各环中具有至多7个原子的任何稳定单环、 双环或三环碳环系，其中至少一个环是芳族的。所述芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、 四氣奈基、印?两基、勿基、非基、联苯基和联奈基。
[0063] 术语"苄基"在本文中使用时是指苯基亚甲基C6H5CH 2_。
[0064] 如本文所用，术语"卤素"或"卤代"是指氟（氟代）、氯（氯代）、溴（溴代）和碘 (碘代）。
[0065] 如本文所用的术语"杂环"或"杂环基"是指1至4个碳原子已被独立地选自N、 N(R)、S、S(0)、S(0)jP0的杂原子代替的环烃。杂环可以是饱和的或不饱和的，但不是 芳族的。杂环基也可以是含有1、2或3个