，并且可以包括活化羧酸，例如通过形成酰氯、碳二亚胺、三唑或非亲核阴离子的脲务會.或 磷:备t盐活化羧基。适合的活化基团是本领域众所周知的，包括二环己基碳二亚胺（DCC)、 二异丙基碳二亚胺（DIC)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDCI)、1-羟基苯并 三唑（HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑（HOAt)、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基）乙酸 酯（OxymaPure)、0-苯并三唑-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脲:餐貪:六氟磷酸盐（HBTU)、0-(7-氮 杂苯并三唑-1-基）-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脲鐵六氟磷酸盐（HATU)、0-(6-氯-1H-苯并三 唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲.榻·'四氟磷酸盐（HCTU)、0-苯并三唑-1-基-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四 甲基脲.鐵1四氟硼酸盐（TBTU)、（苯并三唑-1-基氧基）三吡咯烷子基磷:鐵，六氟磷酸盐 (PyBOP);(苯并三唑-1-基氧基）-三-(二甲基氨基）磷:if六氟磷酸盐（Β0Ρ)、（1-氰 基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基）-二甲基氨基-吗啉代-碳^^丨（carbenium)六氟 磷酸盐（C0MU)和0-[(乙氧基羰基）-氰基亚甲基氨基]-N，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲.鐵·個氟硼 酸盐（T0TU)。
[0118] 四氢异喹啉的羧酸在四氢异喹啉氮原子酰胺化过程中可能需要保护。适合的保 护基是已知的并且可以在Greene&Wulz,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第 3 版，JohnWiley&Sons中找到。
[0119] 在一些情况中，用于引入札的羧酸可以以环活性酰胺的形式被活化。2, 2-二苯基 乙酸的环活性酰胺的应用减少了对异喹啉羧酸的这种临时保护的需求，因为环活性酰胺对 与异喹啉氮反应更具有选择性。可以通过将2, 2-二苯基乙酰氯与5元含氮杂环反应形成 环活性酰胺。适合的杂环的实例包括吡唑、吡咯、咪唑、1，2, 3-三唑和1，2, 4-三唑。
[0120] 私或R3的羧酸可以被修饰，提供羧酸生物电子等排体或其它基团，例如醇、酰胺或 腈。通过还原将羧酸转化成醇、通过酰胺化将其转化成酰胺和通过与卤代腈一起加热转化 成腈是本领域众所周知的方法。
[0121] 还易于通过与适合的磺酰胺或磺酰脲反应将羧酸转化成磺酰胺。实例如方案4中 所示：
[0122]
[0123] 方案 4
[0124] 其中R是四氢异喹啉，并且R'各自独立地是这样的基团，例如氢、烷基、链烯基、炔 基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
[0125] 四唑羧酸生物电子等排体可以通过用叠氮化物在碘的存在下处理腈制备，如方案 5中所示：
[0126]
[0127] 方案
[0128] 在任意的合成方法过程中，反应官能团可能需要保护以避免不希望的反应，并且 确保在特定位置上的反应。适合的保护基是本领域公知的并且可以在上文的Greene&Wute 中找到。
[0129] 本发明方法
[0130] 在本发明的一个方面，提供了治疗或预防个体的神经病性病症的症状的方法，所 述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0131] 式（I)化合物有效预防或减弱神经病性病症包括原发性和继发性的神经病性病 症的症状。根据本发明，式（I)化合物可用于治疗、预防或减弱一种或多种与神经病性病症 相关的症状，包括但不限于神经病性疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛和/或自发灼 伤疼痛。在一些实施方案中，式（I)化合物用于预防或减弱一种或多种与外周神经病性病 症相关的症状，所述症状的说明性实例包括麻木、衰弱、灼伤疼痛、射痛和反射丧失。疼痛可 以是严重的和失能性的。在一些实施方案中，作为预防和/或减弱的对象的症状是神经病 性疼痛。因此，在一相关方面，本发明提供了用于预防和/或减弱个体的神经病性疼痛的 方法，所述方法包括给所述个体施用疼痛预防或减弱有效量的适合地呈药物组合物形式的 at2受体拮抗剂。
[0132] 神经病和神经病性疼痛存在许多可能的原因，并且应了解本发明涵盖治疗或预 防无论原因如何的任何神经病性病症的症状。在一些实施方案中，神经病性病症是神经 疾病（原发性神经病）和由例如但不限于以下的全身疾病引起的神经病（继发性神经 病）的结果：糖尿病性神经病；带状疱疹（HerpesZoster)(带状疱疹（shingles))相关 的神经病；尿毒症相关的神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉 神经病（HMSN);遗传性感觉神经病（HSNs);遗传性感觉和自主性神经病；伴有溃疡破坏 (mutilation)的遗传性神经病；咲喃妥英神经病；腊肠样神经病；由营养缺乏引起的神经 病；由肾衰竭引起的神经病和复杂区域疼痛综合征。其它原因包括重复活动（例如打字或 在装配线上工作）、已知会引起外周神经病的药物，例如多种抗反转录病毒药物（ddC(扎西 他滨）和ddl(去羟肌苷）、抗生素（用于克隆病的抗生素甲硝哒唑、用于结核的异烟肼）、 金化合物（用于类风湿性关节炎）、一些化学疗法药物（例如长春新碱等）和许多其它药 物。也已知化合物会引起外周神经病，所述化合物包括醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂。 一些外周神经病与感染过程相关（例如吉-巴综合征）。在某些实施方案中，神经病性病症 是外周神经病性病症，其适合地是继发于机械神经损伤或疼痛糖尿病性神经病（PDN)或相 关病症的疼痛。
[0133] 神经病性病症可以是急性的或慢性的，并且就此而论，本领域技术人员将了解神 经病的时程将基于它的潜伏原因而不同。就创伤而言，症状的发作可以是急性的或突然的； 然而，最严重症状可以随时间显现并且持续多年。炎性和一些代谢神经病具有延续数天至 数周的亚急性病程。历经数周至数月的慢性病程通常指示毒性或代谢神经病。历经许多年 的慢性缓慢进展神经病例如与疼痛糖尿病性神经病一起，或与大多数遗传性神经病一起， 或与称为慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病（CIDP) -起发生。具有会复发和缓解的症 状的神经病性病症包括吉-巴综合征。
[0134] 在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的特征在于神经元超敏性的病症的 方法，所述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0135] 在一些实施方案中，特征在于神经元超敏性的病症是痛觉过敏病症，例如纤维肌 痛。在其它实施方案中，病症是特征在于肠中的神经元超敏性的肠易激惹综合征。
[0136] 在本发明的另一方面，提供了治疗或预防与神经再生异常相关的障碍的方法，所 述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0137] 在一些实施方案中，与神经再生异常相关的障碍也包括神经元超敏性。与神经再 生异常相关的障碍的实例是乳房疼痛、间质性膀胱炎和外阴痛。在其它实施方案中，障碍是 癌症化学疗法诱导的神经病。
[0138] 在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的炎性疼痛的方法，所述方法包括 施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0139] 与炎症相关的疼痛可以是急性的或慢性的，并且可归因于特征在于炎症的许多病 症，包括但不限于灼伤，例如化学、摩擦或化学灼伤；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎 和骨关节炎；炎性肠病，例如克隆病和结肠炎；和其它炎性疾病，例如炎性肠病、心脏炎、皮 炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病。
[0140] 在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的神经传导速度受损的方法，所 述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0141] 神经传导速度受损是神经功能障碍或损伤的症状并且可以作为许多疾病或障碍 (特别是展现感觉异常作为症状的疾病或障碍）的症状存在。在一些实施方案中，神经传导 速度受损与如上所述的神经病性病症相关。在其它实施方案中，神经传导速度受损与腕管 综合征、尺骨神经病、吉-巴综合征、面-肩-肱型肌营养不良和椎间盘突出相关。在一些 实施方案中，神经传导速度受损是无痛性的症状。
[0142] 通过评估运动和感觉神经在体内的电传导来评估神经传导速度。运动神经传导速 度是通过刺激外周神经并且测量在与神经相关的肌肉中检测到电脉冲所花费的时间来测 量。花费的时间是以毫秒进行测量并且通过考虑行进距离来转换成速度（m/s)。在刺激外 周神经和在例如指或爪垫的感觉部位处进行记录下，以类似方式评估感觉神经传导。
[0143] 在本发明的进一步的方面，提供了在个体中产生镇痛的方法，所述方法包括施用 式（I)化合物或其可药用盐。
[0144] 在一些实施方案中，个体是患有神经病性病症、炎性病症、神经传导速度受损、特 征在于神经元超敏性的病症或与神经再生异常相关的障碍的个体。在其它实施方案中，个 体是处于发展为神经病性疼痛、炎性疼痛、与神经传导速度受损相关的疼痛、特征在于神经 元超敏性的病症或与神经再生异常相关的障碍的风险下的个体。
[0145] 在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的细胞增殖障碍的方法，所述方法 包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0146] 在一些实施方案中，细胞增殖障碍是癌症，特别是当癌症选自白血病、黑素瘤、前 列腺癌、乳癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肉样瘤（sarquoides)、纤维肉瘤、结肠癌、 肺癌和其它实体肿瘤癌症时。
[0147] 在其它实施方案中，细胞增殖障碍是非癌性增殖障碍。所述非癌性增殖障碍的实 例包括皮肤学障碍，例如疣、疤痕疙瘩、银肩病、疤障碍以及疤痕组织减少和美容化妆重塑。
[0148] 在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的与骨再吸收和骨形成之间的不 平衡相关的障碍的方法，所述方法包括施用式（I)化合物或其可药用盐。
[0149] 在一些实施方案中，与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的病症是骨质疏松。
[0150] 待治疗的个体（subjects)、个体（individuals)或患者是哺乳动物个体，包括但 不限于人、灵长类动物、家畜动物例如绵羊、牛、猪、马、驴和山羊；实验室试验动物例如小 鼠、大鼠、兔和豚鼠；伴侣动物（例如猫和狗）或捕获野生动物（例如在动物园中饲养的那 些动物）。在特别的实施方案中，个体是人。
[0151] "有效量"是指至少部分获得所需响应或延迟发作或抑制进程或完全停止所治疗 的具体病症的发作或进程所需的量。所述量取决于待治疗的个体的健康和身体状况、待治 疗的个体的分类组、所需保护程度、组合物的配制、医学情况的评估和其它相关因素而不 同。预期所述量将属于可以通过常规试验确定的相对宽泛范围。关于人患者的有效量例如 可处于每剂每千克体重约〇.lng至lg的范围。剂量优选在每剂每千克体重1μg至lg的 范围，例如在每剂每千克体重lmg至lg的范围。在一个实施方案中，剂量在每剂每千克体 重lmg至500mg的范围。在另一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重lmg至250mg的范 围。在另一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重lmg至100mg的范围，例如每剂每千克体 重至多50mg。在另一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重1μg至lmg的范围。可以调整 剂量方案以提供最优治疗响应。例如，可以每日、每周、每月或根据其它适合时间间隔施用 多个分剂量，或可以如由情况的紧急性所指示，按比例降低剂量。
[0152] 在本文中提及"治疗"和"预防"，应在它的最广泛情形下考虑。术语"治疗"不是 必须指治疗个体直至完全恢复。"治疗"也可以减轻现存病症的严重性。术语"预防"不是 必须指个体将不最终染上疾病病症。术语"预防"可以考虑为包括延迟具体病症的发作。因 此，治疗和预防包括改善具体病症的症状或预防或另外降低发展为具体病症的风险。
[0153] 在一些实施方案中，式（I)化合物或它们的可药用盐可以连同其它疗法一起施 用。施用可以以单一组合物进行或以分开的组合物同时或依次进行以使两种化合物或疗法 同时在体内发挥作用。
[0154] 在一些实施方案中，式（I)化合物或它们的可药用盐是连同用以治疗神经病性或 炎性疼痛或引起神经病性或炎性疼痛的潜在病症的其它疗法或用以治疗特征在于神经元 超敏性的病症、与神经再生异常相关的障碍、增殖障碍或与骨再吸收和骨形成之间的不平 衡相关的障碍的其它疗法一起施用。在一些实施方案中，当连同式（I)化合物或其可药用 盐一起施用时，可以降低第二药物的量。
[0155]适用以治疗疼痛的其它药物包括鸦片剂，例如吗啡（morphine)、可待 因（codeine)、双氢可待因（dihydrocodeine)、氢可酮（hydrocodone)、醋氢可待 因（acetyldihydrocodeine)、轻可酮（oxycodone)、轻吗啡酮（oxymorphone)和丁丙 诺啡（buprenorphine);以及非留体抗炎药（NSAIDs)，例如阿司匹林（aspirin)、布 洛芬（ibuprofen)、萘普生（naproxen)、对乙酰氨基酷（acetaminophen)、二氟尼柳 (diflunisal)、双水杨酯（salsalate)、非那西汀（phenacetin)、非诺洛芬（fenoprofen)、 酮洛芬（ketoprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、奥沙普秦（oxaprozin)、洛索洛芬 (loxoprofen)、吲噪美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、依托度酸（etodolac)、 酮略酸（ketorolac)、双氯芬酸（diclofenac)、萘丁美酮（nabumetone)、甲芬那酸 (mefenamicacid)、甲氣芬男|3 酉爱（meclofenamicacid)、氣芬男|3 酉爱（flufenamicacid)、 托芬那酸（tolfenamicacid)、塞来考昔（celecoxib)、帕瑞考昔（parecoxib)、鲁玛考昔 (lumaricoxib)、艾托考昔（etoricoxib)、非罗考昔（firocoxib)、里梅舒得（rimesulide) 和利克飞龙（licofelone)。
[0156]用以治疗神经病的药物的实例包括度洛西汀（duloxetine)、普瑞巴林 (pregabalin)、加巴喷丁（gabapentin)、苯妥英（phenytoin)、卡马西平（carbamazebine)、 左卡尼汀（levocarnitine)、三环抗抑郁剂（例如阿米替林（amitryptiline))和钠通道阻 断剂（例如利多卡因（lidocaine))。
[0157] 用于增殖障碍的化学疗法药物的实例包括顺铂（cisplatin)、卡 钼（carboplatin)、喜树喊（camptothecin)、卡莫司汀（carmustine)、环磷酰 胺（cyclophosphamide)、更生霉素（dactinomycin)、柔红霉素（daunorubicin)、 地塞米松（dexamethasone)、多西他赛（docetaxel)、多柔比星（doxorubicin)、依 托泊苷（etoposide)、表柔比星（epirubicin)、依维莫司（everolimus)、吉西他滨 (gemcitibine)、戈舍瑞林（goserelin)、曲妥珠单抗（trastuzumab) (Hei*ceptin?)、伊 达比星（idarubicin)、干扰素-α、伊立替康（irinotecan)、甲氨蝶呤（methotrexate)、 丝裂霉素（mitomycin)、奥沙利钼（oxaliplatin)、紫杉醇（paclitaxel)、雷洛昔芬 (raloxifene)、链脲菌素（streptozocin)、他莫昔芬（tamoxifen)、拓扑替康（topotecan)、 长春碱（vinblastine)、长春新碱（vincristine)、阿比特龙（abiraterone)、氟尿喃啶 (fluorouracil)、地诺单抗（denosumab)、伊马替尼（imatinib)、吉非替尼（geftinib)、 拉帕替尼（lapatinib)、帕挫帕尼（pazopanib)、利妥昔单抗（rituximab)、舒尼替尼 (sunitinib)、埃罗替尼（erlotinib)和沃瑞塞特（vorinistat)。
[0158]用以治疗与骨形成和骨再吸收之间的不平衡相关的障碍的药物的实例包括双膦 酸盐（例如阿屈麟酸钠（sodiumalendronate)、利塞麟酸钠（sodiumrisedronate)和伊班 麟酸钠（sodiumibandronate))、雷洛昔芬（raloxifene)、降 |丐素（calcitonin)、特立帕肽 (teriparatide)、雷尼酸锁（strontiumranelate)或|丐补充剂。
[0159] 用于治疗特征在于神经元超敏性的病症（例如肠易激惹综合征）的药物的实例包 括5HT 3受体拮抗剂，例如阿洛司琼（alosetron) (l4)tr〇liex?)"
[0160] 本发明的六^受体拮抗剂还可与放射疗法组合用于癌症患者中。
[0161] 本发明的组合物
[0162] 尽管有可能的是对于在疗法中使用，本发明化合物可以作为纯化学品施用，但优 选的是作为药物组合物呈现活性成分。
[0163] 因此，在本发明的进一步的方面，提供了包含式（I)化合物或其可药用盐和至少 一种可药用载体的药物组合物。
[0164] 载体在可与组合物的其它成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是"可接 受的"。
[0165] 药物制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部（包括颊和舌下）、阴道或非肠道（包括肌 内、皮下和静脉内）施用或呈适于通过吸入或吹入施用的形式的那些制剂。因此，可以将本 发明化合物连同常规佐剂、载体、赋形剂或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量的形 式中，并且在所述形式的情况下，可以作为以下形式应用：都供口服应用的固体例如片剂或 填充胶囊剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用所述液体填充的胶囊剂；用于直肠 施用的栓剂形式；或用于非肠道（包括皮下）应用的无菌可注射溶液剂。所述药物组合物 及其单位剂型可以以常规比例包含常规成分，有或无其它活性化合物或成分，并且所述单 位剂型可以含有与待应用的预定每日剂量范围相称的任何适合有效量的活性成分。每片含 有十（10)毫克活性成分或更广泛地〇. 1至两百（200)毫克的制剂是相应适合的代表性单 位剂型。本发明化合物可以以广泛多种口服和非肠道剂型施用。将为本领域技术人员显而 易见的是以下剂型可以包含本发明化合物或本发明化合物的可药用盐或衍生物作为活性 组分。
[0166] 对于从本发明化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式 制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或 多种也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊 材料的物质。
[0167] 在散剂的情况下，载体是处于与微细活性组分的混合物中的微细固体。
[0168] 在片剂的情况下，以适合比例使活性组分与具有需要的粘合能力的载体混合并且 以所需形状和尺寸加以压制。
[0169] 散剂和片剂优选含有5%或10%至约70%的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、 硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶